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国产好还是进口好?全球首个抗癌药物「同台PK」临床结果出炉,国产药物上大分!

国产好还是进口好?全球首个抗癌药物「同台PK」临床结果出炉,国产药物上大分!

提起国产药物,你脑海里第一时间想到的关键词会是什么?   「低效、廉价、效果不如进口药」 这是绝大多数患者,甚至是临床医生都对国产药物抱有的刻板印象。尤其在抗肿瘤治疗领域更是如此。   我们就曾遇到过不少抗癌医生对患者直言:这个药物(指抗癌药物)有国产和进口的区别,我个人建议最好用进口的,虽然贵一点,但疗效和副作用的差距很大。   在这个时候患者往往面临两难:所谓的“贵一点”,其背后是进口抗癌药与国产同类抗癌药的价格差异少说数倍,多则十余倍的巨大鸿沟;而无论是患者还是家属,都想用上所谓“疗效更好,副作用更小”的药物。相信有过这样经历的朋友不在少数。   作为一个医药行业的自媒体和从业者,这真的让我们感到非常憋屈。从2014年到2024年,这十年间我们见证了中国医药的腾飞时刻,见证了国产抗癌药的出海,见证了高品质的国产抗癌药反向「收割」国外的资本。我们非常有信心:现在的国产抗癌药,一点都不比进口抗癌药的品质差!   但出于科研精神,真的拿出临床文献想找一些论点和证据时,我们却发现了一个尴尬的问题:没有哪个药企会傻到做这样一个「出力不讨好」的临床试验,投资动辄千万起步,容易得罪同行不说,还很有可能“piapia打脸”。   直到最近,还得是我们大名鼎鼎的“医侠”,国内肺癌治疗当之无愧的泰斗吴一龙教授果断出手,为我们的国产抗癌药正名,打破了进口药“疗效更好,副作用更小”的传言!所有医药人都舒了一口气,为吴教授点赞!   这个结论来源于吴一龙教授团队近期在国际顶级期刊《Science Bulletin》在线发表的一篇研究论文。   这是全球首个直接对比两种PD-1抑制剂【国产药物信迪利单抗vs进口药物帕博利珠单抗(K药)】之间疗效和安全性的临床研究,换句话说,这是国产PD-1抑制剂与进口PD-1抑制剂首次同台PK,一决高下的临床试验,关注者甚众。 到底这个临床研究的结果如何?我们就从临床试验的设置说起。 首先,这场临床研究的名称叫做:CTONG1901。它是一项开放标签、随机对照的Ⅱ期试验,选定的目标人群是:EGFR/ALK基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者,这与癌症免疫治疗一直以来的招募标准一致。 为了展现临床的公平性,研究者们根据参与临床患者的PD-L1表达水平,首先进行了患者的区分:PD-L1表达水平对免疫治疗的有效率有着决定性的影响,因此,患者们被分为PD-L1表达≥50%与PD-L1表达<50%的两个大组。 ● PD-L1表达≥50%的患者,按照1:1的平均分布比例,随机接受信迪利单抗(A组)以及帕博利珠单抗(B组)的单药、一线治疗; ● PD-L1表达<50%的患者按,按照1:1的平均分布比例,随机接受信迪利单抗与化疗的联合治疗(C组)或帕博利珠单抗与化疗的联合治疗(D组)一线治疗。 该研究的主要终点为ORR(客观缓解率);次要终点为DoR(持续缓解时间)、DCR(疾病控制率)、PFS(无进展生存期)、OS(总生存期)等,除了这些疗效数据以外,研究者们还重点关注临床研究的安全性和耐受性。 重点来了!临床研究的跟踪时间截止到2022年10月31日,共进行了16.5个月的中位随访时间。研究达到了其主要终点,信迪利单抗(即A、C组)和帕博利珠单抗(即B、D组)的客观缓解率分别为51.4%和44.4%。单从数据来看,国产的信迪利单抗并不逊色。 分不同组别来看: 对于PD-1抑制剂单药治疗而言,A组和B组的客观缓解率分别为46.2%和42.9%,国产的信迪利单抗并不逊色; 对于PD-1抑制剂联合化疗而言,C组和D组的客观缓解率分别为54.5%和45.4%,国产的信迪利单抗同样并不逊色。   在疾病控制率上,国产的信迪利单抗与进口的帕博利珠单抗各有千秋,互有胜负:信迪利单抗(A、C组)与帕博利珠单抗(B、D组)的疾病控制率分别为85.7%和91.7%。其中,A组为84.6%,B组为100%,C组为86.4%,D组为86.4%。   为了方便对比,我们准备了一个简单的对比图:   而在PFS(无进展生存期)、OS(总生存期)方面,国产的信迪利单抗与进口的帕博利珠单抗同样是没有统计学差异,即临床结果不分高下,打了个平手。   说完了疗效情况,另一个重点是两者之间药物副作用的差异对比。   临床结果显示:安全性方面信迪利单抗与帕博利珠单抗的治疗耐受性都较为良好。两类药物无论是任何级别的副作用,还是≥3级的相对严重副作用的发生概率都大体相似。   A、B、C、D四组分别有92.3%、92.9%、100%和90.9%的患者出现了不良反应,其中42.9%、46.2%、77.3%和59.1%的患者出现了≥3级相对严重的不良反应。   A、B、C、D四组由于不良反应导致停药的发生概率分别达到了38.5%、28.6%、59.1%和45.5%,所有患者类型中,只有帕博利珠单抗单药治疗组一例患者出现了免疫性间质性肺炎合并肺部感染,经过激素治疗仍未见好转死亡。   两款PD-1抑制剂单药治疗最常见的副作用包括疲劳、贫血、瘙痒和蛋白尿等症状,唯一值得注意的是,国产的信迪利单抗出现皮疹的概率要较进口的帕博利珠单抗显著更高(53.8% vs 7.1%)。   此外,在PD-1抑制剂与化疗的联合治疗中,最常见的副作用包括转氨酶升高、血小板减少、皮疹、食欲减退、脱发、蛋白尿和结合胆红素升高,这些副作用的出现,大多数都与铂类药物化疗相关。   看完这样的结果,作为医药人可谓扬眉吐气!弯弓辞汉月,插羽破天骄!中国制药企业起步晚,但我们看得到它的进步,近些年来的成果和成就,充分体现了中国学者的智慧,也标志着民族医药企业已经从仿制走向了创新,为我们的患者带来了全球最顶尖的治疗药物。   中国的药物研发水平如今已经迎头赶上世界领先水平,可以骄傲的说,我们的原研药物也已经属于世界的顶尖水平。无论在哪一个领域,如今我们终于可以充满底气的说上一句:如果胜利有颜色,那它一定是中国红!  

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帕博利珠单抗联合化疗对转移性肝外胆管癌产生持久反应

帕博利珠单抗联合化疗对转移性肝外胆管癌产生持久反应

胆管癌 (CCA) 是一种高度侵袭性的恶性肿瘤,总生存期较差。尽管一线标准化疗(吉西他滨加顺铂)联合免疫治疗已取得积极疗效,可延长生存期,但疗效仍不尽如人意需要探索新的治疗方式。近期一篇来自华西医院的研究报告了一名转移性肝外CCA患者的病例,该患者在吉西他滨加卡培他滨化疗进展后,对帕博利珠单抗和nab-紫杉醇的联合治疗取得了持久的反应和良好的耐受性。 “据我们所知,这是第一份关于帕博利珠单抗加nab-紫杉醇成功治疗晚期CCA患者的报道。这种联合疗法可能是胆管癌患者的潜在治疗选择,需要进一步的临床试验来探索结果。”研究者称。 就诊经过 2019年4月15日,一名66岁的男子因下背部疼痛,皮肤和巩膜出现黄疸住院。患者没有其他医学、家庭或心理社会病史。 CT显示胆总管扩张,下管壁增厚,轻度强化。2019年4月22日进行了根治性胰十二指肠切除术。术后病理学显示中度低分化腺癌,侵犯了胆总管壁、十二指肠壁和胰腺实质。还观察到神经侵犯和血管内栓塞。无局部淋巴结转移。免疫组织化学(IHC)分析显示CK7(+)、CK19(+),MUC-1(+)和MUC-2(-),DPC-4(+/-),CK(局灶性+)和CDX-2(-)。患者被诊断为IIIB-T4N0M0期。 术后两个月进行了胸部和腹部CT检查,未发现肿瘤复发或转移迹象。从2019年6月22日至2019年12月18日,共进行了8个周期的吉西他滨加卡培他滨(GEMCAP)辅助化疗。2020年3月27日,腹部CT显示多发性肝转移,第6节(S6)有一个22 mm×27 mm的肿块形成病变,第8节有一个9 mm×13.5 mm的肿块形病变。同时,实验室检查显示,患者的癌胚抗原(CEA)为7.69 ng/ml(正常水平<3.4 ng/ml),碳水化合物抗原19–9(CA 19–9)为33.10 U/ml(正常水平<22 U/ml)。 随后,患者对手术切除的标本进行了下一代测序(NGS),结果显示KRAS和TP53突变,TMB为1突变/megabase,MSS。使用多重免疫荧光检测TME,表明PD-L1表达为阴性(TPS<1%,CPS<1),CD8-TIL表达在肿瘤实质的0.21%和间质的1.15%处定量。根据Gainor等人(2016)的结果,患者被判定为CD8+TIL表达“阴性”+ 辅助化疗四个月后,患者出现转移,GEMCAP方案被认为是一线治疗。由于标准二线化疗(FOLFOX)的益处有限,专家组建议改用nab-紫杉醇和顺铂(AP)加帕博利珠单抗的二线全身治疗。治疗前,获得ECOG评分为0的患者的书面知情同意。2020年4月,开始使用帕博利珠单抗加AP治疗。2020年6月的第一次放射成像显示两个周期后病情稳定。由于3级呕吐和2级恶心(CTCAE5.0),顺铂在三个周期后停用。2020年7月至10月进行了五个周期的帕博利珠单抗联合nab-紫杉醇治疗。尽管2020年8月的PET-CT显示肝脏病变中没有高代谢活性,也没有明显的全身肿瘤复发或转移迹象,但2020年10月的CT扫描显示部分反应(PR),患者的CEA和CA19-9水平也恢复到正常范围。最常见的不良事件是化学免疫治疗期间的血液毒性(2级白细胞减少症、2级中性粒细胞减少症和1级贫血)。 随后进行了10个周期的帕博利珠单抗单药治疗(维持治疗),并于2021年5月停止,当时观察到2级检查点抑制剂肺炎(CIP)。给药泼尼松龙(初始剂量为1mg/kg/天–2mg/kg/天),每周减少5mg。最后的治疗是糖皮质激素治疗,于2021 5月开始,持续6周,自那时起,患者没有接受任何抗肿瘤治疗。患者在化学免疫治疗后存活了超过27个月,在2022年7月的最后一次随访中仍处于持续缓解状态。 病例讨论 细胞毒性药物通过增强抗肿瘤免疫力与免疫疗法协同作用。细胞毒性药物主要通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡和抑制肿瘤细胞用于免疫逃避的机制来调节TME。TOPAZ-1 III期试验显示,与单独化疗相比,化疗联合免疫疗法(度伐利尤单抗加CisGem)具有优势。在这种情况下,患者接受了基于nab-紫杉醇的化学免疫疗法作为二线治疗,并获得了长期的疗效。因此,从二线患者耐受性的角度来看,单药化疗联合免疫疗法可能是一种很好的策略。 nab -紫杉醇加免疫疗法的抗肿瘤活性已得到验证,在其他肿瘤的后台治疗中具有可接受的毒性,而nab-紫杉醇联合免疫疗法作为BTC患者二线治疗的疗效尚未被研究。值得注意的是,nab-紫杉醇由于其特殊的纳米颗粒载体,在与ICIs结合时具有协同效应。其潜在机制与增强抗原呈递细胞(APCs)抗原呈递能力、影响肿瘤免疫微环境以及促进T淋巴细胞激活以杀死肿瘤细胞有关。 选择能从免疫治疗中受益的患者仍然是最大的问题之一。目前,MSI-H/dMMR、高TMB、PD-L1阳性表达和高免疫细胞浸润被认为是免疫治疗或其联合化疗反应的预测性生物标志物。值得一提的是,这些生物标志物的准确性是有争议的。抗肿瘤免疫反应的生物学过程是复杂的,涉及到癌细胞和TME中的细胞。不同的生物标记物在整个过程中只占很少的方面,因此不能用于有效的预测。例如,在该病例中,研究者综合分析了基因组改变和免疫微环境,发现该例MSS、低TMB、CD8 TIL和PD-L1表达阴性的患者,即使在二线治疗中,仍然可以从化疗免疫治疗中获益。需要进一步探索BTC免疫治疗反应的预测生物标志物。 ICI维持治疗的最佳持续时间仍有争议。目前,大多数研究为晚期肿瘤设计的免疫治疗持续时间为两年,或在肿瘤进展或出现无法忍受的毒性时停止。然而,一些研究表明,对免疫治疗敏感但因免疫相关不良事件而停止免疫治疗的患者与完成既定治疗的患者的生存结局相似,这表明早期停止免疫治疗对生存没有影响。在本次的病例中,改用帕博利珠单抗单药治疗后,未观察到肿瘤大小的显著变化,但发生了免疫相关的不良反应。有趣的是,即使在停止维持治疗14个月后,也没有观察到明显的肿瘤变化。研究者称,虽然该患者发生了可控的CIP,但由于患者已停药一年以上,如果在后续随访中肿瘤进展,将考虑重新引入nab-紫杉醇+帕博利珠单抗。 参考文献: Tan S, Yu J, Huang Q, Zhou N, Xiong X and Gou H (2022) Durable response to the combination of pembrolizumab and nab-paclitaxel in a […]

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帕博利珠单抗再出5年生存数据,定义OS“天花板”的同时剑指全人群获益

帕博利珠单抗再出5年生存数据,定义OS“天花板”的同时剑指全人群获益

全球首个PD-1+化疗一线治疗晚期NSCLC的5年OS数据出炉 9月13日闭幕的2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会公布了多项PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗(国内俗称“K药”)一线治疗转移性非鳞和鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的全球多中心III期临床研究KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年OS随访数据[1,2],结果显示,K药联合含铂化疗方案较之含铂化疗可以带来更优的长期生存率,一线治疗晚期鳞状NSCLC或非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%, 而化疗分别为9.7%和11.3%。 KEYNOTE-189 5年OS1 KEYNOTE-407 5年OS2 2018年首次公布研究结果的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407是首个达到主要研究终点的免疫检查点抑制剂联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC的全球多中心,随机双盲对照的III期临床研究。在这四年间,该研究结果在全球范围内改写了包括中国和美国在内的晚期鳞和非鳞NSCLC的治疗指南,替代含铂化疗,成为这类患者的标准一线治疗。 定义OS的“天花板” 当前已有多个国内原研的PD-1单抗获批联合化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC。这些PD-1单抗的III期临床研究,无论是针对鳞状或非鳞NSCLC,其主要研究终点PFS, 而非OS, 并纳入了不同比例的IIIB和IIIC期患者[3-8]。这些研究的PFS HR值和OS HR值与K药的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究的结果相仿,尚未能超越[9,10]。 国内获批治疗NSCLC的PD-1联合化疗一线治疗方案的III期研究数据汇总 但是,KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的五年生存率数据显然为晚期转移性NSCLC的免疫治疗设立了一个新的“天花板”,为其它PD-1比拼疗效定义了一个全新的“起跑线”。 对此,医学界特邀吉林省肿瘤医院程颖教授对此进行精彩分享: 在这个背景下,五年OS随访数据仅是“锦上添花”,还是一个所有免疫治疗研究的 “必选题”? 在免疫治疗为肺癌患者带来长期获益的背景下,五年OS随访数据无疑是免疫治疗研究的“必选题”。由于免疫治疗存在“拖尾效应”,跟踪时间越长,生存优势越发凸显。而中位OS只能反映两条生存曲线在50%生存率这个点的差异,然而在数据成熟达到一定程度后,随着随访时间的延长,中位OS通常也不会发生改变,因此单纯比较两组中位OS对评估免疫治疗带来的长期生存获益的差异有限。在这种情况下,评估3年、5年的OS率可以直观体现免疫治疗长期生存的患者信息。从KEYNOTE189/407两项研究的5年随访数据来看,一线治疗晚期鳞状和非鳞NSCLC的五年OS率分别为18.4% 和19.4%,化疗组分别为9.7%和11.3%,我们看到化疗组的5年OS率也要高于历史数据,可能的原因是KEYNOTE-189研究化疗组有41.3%的患者后续使用免疫治疗(包括32.5%交叉到pembro组),KEYNOTE-407研究化疗组有49.1%的患者后续使用免疫治疗(包括40.1%交叉到pembro组),导致化疗组也产生了较高的5年OS率。在此背景条件下,我们仍然看到了免疫治疗组较化疗组5年OS率分别提高了8.7%和8.1%,这些长期获益的患者信息是中位OS不能体现的。未来,随着越来越多的研究报道长期随访数据,5年OS率将成为评估免疫治疗疗效的重要研究指标。 对于国内PD-(L)1联合化疗一线治疗晚期NSCLC的临床实践,5年OS随访数据结果对于方案选择是否具有指导意义?与患者沟通一个治疗方案的长期OS率有无意义? 基于5年OS率在肺癌免疫治疗中的重要作用,同时也将对临床治疗方案的选择带来影响。帕博利珠单抗联合化疗最早改变了晚期NSCLC免疫联合治疗的临床实践,多年来一直是指南推荐的优选方案。近两年多个国产的PD-1/L1抑制剂陆续获得成功并获批上市,为临床增添了更多可选择的治疗方案,但这些研究的主要终点均为PFS,目前尚无长期随访的OS数据报道。KEYNOTE189/407的5年OS数据是目前随访时间最长的免疫联合化疗的临床研究数据,研究结果进一步巩固和支持帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的优选方案。 对于晚期肺癌患者,如何能够活得更长是医患共同关注的问题。从患者的角度来看,5年OS随访数据决定了患者长期生存的概率。临床通常采用5年OS率来评估恶性肿瘤的预后情况,5年后患者发生复发或转移的可能性很低,5年OS率是反映了疾病的“治愈”程度的指标。帕博利珠单抗联合化疗5年OS数据的公布,为临床医生提供了更有底气和靠谱的答案,当面对一个晚期肺鳞癌或非鳞NSCLC患者询问,无论其PD-L1表达状态如何,免疫联合化疗方案均能带来长期生存,接近20%的患者可以获得临床“治愈”,这是非常令人鼓舞的数据,5年OS随访数据不仅可以为临床实践带来参考,同时也为患者增强了长期生存的信心和希望。 长生存不再仅是特定人群的获益 在2021年9月的世界肺癌大会(WCLC)上,您作为KEYNOTE-407的中国PI报告了KEYNOTE-407中国扩展研究中位随访28.1个月的最终OS分析结果。2021年ESMO IO大会上您也报告了帕博利珠单抗联合化疗治疗亚洲PD-L1阴性晚期NSCLC的数据汇总(KEYNOTE-021G,189和407研究汇总分析结果,3年OS率为33%,中位OS超过了20个月)。   PD-(L)1 免疫治疗对全人群、特别是阴性人群亦会带来生存获益,这对于临床实践有何指导意义?是否应该有更多PD-(L)1治疗中国人群的长期随访数据? 免疫治疗从作用机制上看,PD-L1阳性人群更能从免疫治疗中获益。KEYNOTE-001 这项I 期研究最早发现帕博利珠单抗在 PD-L1 阳性人群中具有良好的疗效,尤其在 PD-L1高表达人群中获益更为显著。KEYNOTE-024和KEYNOTE -042两项III期研究证实在PD-L1≥50%和PD-L1≥1%人群中5年OS率分别为31.9%和16.6%,帕博利珠单抗为PD-L1阳性人群带来了长期生存获益。   对于PD-L1阴性人群,免疫治疗能否带来长期生存仍不明确,由于免疫微环境的复杂性,多种因素影响免疫治疗的疗效,除了 PD-L1 表达以外,TMB、MSI、肠道微环境等也是影响免疫治疗的重要因素。因此,即使 PD-L1 表达阴性人群,也可能从免疫治疗中获益。在2021年ESMO IO会议我们也报道了KEYNOTE-021G/189/407三项研究东亚人群PD-L1阴性患者3年OS率达33%,为PD-L1阴性人群免疫治疗临床实践提供了可靠的证据支持。今年KEYNOTE-189/407研究公布了5年OS数据,在无论PD-L1表达状态的所有人群中均显示了长期生存获益。在PD-L1阴性亚组,非鳞癌和鳞癌患者的5年OS率分别为9.6%和10.7%,研究结果进一步支持PD-L1阴性人群可以使用免疫联合化疗的策略。 KEYNOTE189/407研究全球队列中国人群样本量有限,KEYNOTE-189研究免疫治疗组东亚人群仅4例(1%),KEYNOTE-407研究东亚人群54例(19.4%),我们期望看到更多中国人群的长期随访数据。在KEYNOTE-407研究中国队列中我们看到中国人群有更好的OS获益趋势,目前,多个国产PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的III期研究已经相继获得成功并获批上市,但中国人群的长期随访数据尚不充分,随访时间的延长将为我们提供更多中国人群5年OS数据。随着免疫治疗在临床的广泛应用,未来也将会呈现更多真实世界的数据,使中国患者接受免疫治疗的长期随访数据更加完整,提供更加夯实的证据基础,为中国患者的长期生存提供更多的治疗策略的选择及决策依据。 挑战“天花板”助力2030达标 K药是目前唯一一个证明其联合含铂化疗一线治疗晚期NSCLC可带来五年长生存的PD-(L)1,该数据也势必被2022 v5 版的NCCN NSCLC指南“收录囊中”,与KEYNOTE-001, KEYNOTE-024以及KEYNOTE-010的五年OS数据一起,继续把K药锁定在“优先推荐”。 因为KEYNOTE-189和KEYNOTE-407,让中国晚期肺癌患者看到更长的生存时间,更大的治愈希望,助力中国实现恶性肿瘤五年生存率提升的2030目标。 专家简介   […]

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肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

肺癌丨帕博利珠单抗(K药)系列研究汇总

帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了帕博丽珠单抗在非小细胞肺癌(Non Small Cell Lung Cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)中的系列研究,有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。 系列研究概要 非小细胞肺癌  拉开研究序幕 1. KEYNOTE-001:初步确立了K药的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。  单药探索 2. KEYNOTE-010:PD-L1≧1%,K药对比多西他赛,二线,生存获益。 3. KEYNOTE-024:PD-L1≧50%,K药对比化疗,一线,生存获益。 4. KEYNOTE-042:PD-L1≧1%,K药对比化疗,一线,生存获益。  联合化疗探索 5. KEYNOTE-021:I-II期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。 6. KEYNOTE-189(非鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。 7. KEYNOTE-407(鳞):III期,K药+化疗 VS 化疗,一线,生存获益。  联合免疫探索 8. KEYNOTE-598:K药+Y药 vs K药,一线,双免没有任何获益。  术后辅助治疗 9. PEARLS/KEYNOTE-091研究:III期,帕博利珠单抗 vs 安慰剂,DFS为53.6 vs 42.0 个月,PDL1高表达无统计差异  III期不可切除 10. KEYNOTE-799:K药+同步放化疗,ORR约70%。 小细胞肺癌(已退市)  一线 11. KEYNOTE-604:OS失利,错失一线 三线 12. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028:小样本,证据有限 不限瘤种 13. 基于生物标记物(MSI-H/dMMR、TMB-H)的第一个“广谱抗癌药” 非小细胞肺癌 拉开序幕 KEYNOTE-001 KEYNOTE-001研究为多队列1期扩大临床研究[1-3],旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性,剂量包括2mg/kg、10mg/kg,多瘤种,各线,以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-001为帕博利珠单抗研究奠定了基础,初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量,奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值,同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。 在首次报道时[3],共495例患者接受帕博利珠单抗治疗(剂量水平为2mg/kg或10mg/kg,q3w;或10mg/kg,q2w)。中位随访时间位10.9个月,115例(23.2%)患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集(182例)和验证集(313例)。结果显示,在总体人群中,帕博利珠单抗的ORR为 19.4%;其中394例经治患者和101例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析,总体人群的中位DOR为12.5个月;其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月,其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。 生物标志物分析中,将182例分配至训练集将用于确定PD-L1 的cut-off值;最终确立将PD-L1 TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的313例患者,经治和初治患者分别为223例和90例。在TPS≥50%的患者,帕博利珠单抗的ORR为45.2%,其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示,TPS≥50%的患者,中位PFS为6.3个月;其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月;中位OS尚未达到。 […]

半夏
中位总生存率增加近90%!总生存期延长近1年!多项免疫联合疗法结果公布| 2022 ESMO

中位总生存率增加近90%!总生存期延长近1年!多项免疫联合疗法结果公布| 2022 ESMO

2022年9月9日~9月13日,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上多项肿瘤领域治疗的研究结果公布。   免疫治疗是继手术、放化疗以及靶向药之后的新一代癌症治疗方式,有多项免疫治疗研究结果在2022 ESMO上进行报告,免疫联合疗法更是取得了不俗的治疗进展。 01 中位总生存率增加近90%!免疫联合疗法5年总生存期结果出炉 随着免疫疗法的进展,目前多种免疫疗法已经开始不断向一线迈进。因免疫疗法上市时间的延长,我们可以在更长的一个时间段内观察免疫疗法的长期治疗效果。 ESMO大会上公布了免疫联合疗法(帕博利珠单抗联合化疗)一线治疗鳞状非小细胞肺癌的5年总生存数据。 截至2022年2月23日,研究的中位随访时间达到了56.9个月。 研究结果显示: 和对照组相比,免疫联合治疗组患者的中位总生存期达到了17.2个月,安慰剂+化疗组的中位总生存期为11.6个月,5年的总生存率分别为18.4%和9.7%。 和对照组相比,免疫联合治疗组的5年总生存率增加了89.6%,显著增加了既往未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌的患者总生存率。 另外,患者接受治疗后的不良反应未增加。 02 又一5年研究结果更新!免疫联合疗法延长总生存期近1年 2022年,很多研究的时间也来到了5年,除了上面提到的在鳞状非小细胞肺癌的研究,同样是帕博利珠单抗联合化疗的免疫联合疗法,一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的5年临床数据也于ESMO大会上公布。 该研究对象为没有EGFR/AKL基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者,在中位随访时间来到64.6个月时。 研究结果显示: 和安慰剂+化疗组的10.6个月的中位生存期相比,免疫联合治疗组的中位总生存期达到了22个月,中位总生存期延长了11.4个月,接近1年!这是一个相当大的进步。 同时,免疫联合治疗组的5年总生存率达到了19.4%,相比较于安慰剂组的11.3%有大幅度的提升。 本次研究未对患者的PD-L1表达进行检测,这意味着不论PD-L1的表达高低,免疫联合治疗组都可以提升患者的总生存率。 免疫检查点抑制剂尽管上市的时间并不长,但已经改变了很多临床治疗格局。随着更多长期临床治疗数据的出炉,相信免疫治疗会给我们带来更多的惊喜。   03 免疫联合疗法牵手!患者12个月总生存率高达96% 目前在临床上使用的免疫检查点药物除了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂之外,另一款免疫检查点药物LAG-3抑制剂也有着不俗的治疗效果。而在本次ESMO大会上公布了PD-1免疫检查点抑制剂和LAG-3抑制剂联手治疗非小细胞肺癌的治疗效果。 II期NEOpredict-Lung临床试验,就LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者早期治疗效果进行了研究。 接受治疗的患者随机分配到纳武尤利单抗和免疫联合治疗组(纳武尤利单抗+Relatlimab),主要评估这一治疗方案的可行性,并评估接受治疗后患者的生存期情况以及安全性。 研究结果显示: 两组接受治疗的患者12个月的总生存率达到了96%,无病生存率达到了91%,而且接受治疗的患者安全性良好。 这项研究结果证实,在术前使用免疫联合治疗对于可切除的非小细胞肺癌患者来说是安全可行的,在后续研究中将进一步对患者进行分组从而进一步提升患者的治疗效果。 ESMO大会上,免疫治疗药物也在肺癌、肝癌、转移性结直肠癌、复发难治性卵巢透明细胞癌以及高级别晚期神经内分泌肿瘤中均取得了一定的进展。免疫治疗药物和化疗、靶向药以及免疫治疗药物彼此间联合使用,都进一步提升了治疗的效果,延长了患者的生存期。 不论是客观缓解率高达100%的CAR-T细胞疗法,还是大幅度提升患者总生存期的免疫联合疗法,都再一次证实了免疫疗法的治疗效果。期待随着更长时间的免疫治疗临床试验结果的公布,免疫疗法将逐渐走向癌症治疗的中心,惠及更多癌症患者。

半夏
收藏!非小细胞肺癌免疫治疗适应症汇总

收藏!非小细胞肺癌免疫治疗适应症汇总

据国家癌症中心最新统计,肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,每年新发病例约82.8万,占新发癌症总数的24.6%,每年死亡病例约65.7万,占所有癌症死亡人数的29.71%[1]。其中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌患者的80%以上[2]。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日,共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注:NMPA:中国国家药品监督管理局;FDA:美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗(可瑞达) NMPA:联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。   NMPA:单药一线治疗肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%)且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC(包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者)。   FDA:联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA:单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1(TPS≥1%)的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗(欧狄沃)   NMPA:用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。   FDA:Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法(O+Y组合),用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1(≥1%)的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)成人患者。   FDA:Opdivo 与Yervoy的组合疗法,联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用,作为新辅助疗法,治疗可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者,不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗(泰圣奇)   NMPA:联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。   FDA:用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。 FDA:联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA:含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab(Libtayo) FDA:用于单药一线治疗PD-L1表达>50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗(艾瑞卡) NMPA:联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA:联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗(达伯舒) NMPA:联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

半夏
“王炸”组合折戟肝癌,国产PD-1联合疗法迎来新机遇

“王炸”组合折戟肝癌,国产PD-1联合疗法迎来新机遇

作为乙肝大国,我国每年的肝癌,尤其是肝细胞癌的发率病也一直高于世界其他国家和地区。而由于肝细胞癌的治疗方面一直没有较好的化疗药物可以选择,目前无法手术切除的肝细胞癌的治疗主要方式依赖于靶向治疗和免疫治疗。其中多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼(Lenvima)和抗PD-1的帕博利珠单抗(Keytruda)则分别是肝细胞癌靶向治疗与免疫治疗中的两个典型代表,有临床试验证明这两个药的单药治疗都对肝细胞癌患者有效。 那么,仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的效果怎么样呢? 最近,一项帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的Ⅲ期临床试验LEAP-002的数据让人颇感意外,虽然接受联合治疗患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)都长于仑伐替尼单药治疗的患者,但改善的程度没能达到显著性差异。 来源:默沙东官网 “王炸”联合疗法失效,原因何在? LEAP-002是一项多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验,实验目的为评估仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗肝细胞癌患者的疗效是否优于仑伐替尼单药治疗。此项试验共纳入了750名患者,患者均为无法手术切除的HCC患者,并按1:1比例随机分组接受两种不同的治疗。不过值得一提的是,这次临床试验中仑伐替尼单药治疗患者的总生存期长于以往临床试验中仑伐替尼单药治疗的数据,提示这次临床试验的入组患者情况与以往临床试验略有不同,更详细的临床数据将在近期举行的医学会议上展示。 默沙东研究实验室全球临床开发副总裁Gregory Lubiniecki博士表示:“Keytruda 联合Lenvima疗法致力于为那些最具治疗难度的癌症类型(如肝细胞癌)提供一种治疗方法,以满足这些患者的需求”, “根据我们迄今为止看到的大量证据,我们仍然对这种组合的潜力充满信心,并将继续研究两药联合治疗在其他类型癌症中的治疗作用”。 事实上,仑伐替尼(Lenvima)和帕博利珠单抗(Keytruda)联合疗法已多个不同癌种中证明了其它强大的治疗效果,包括在肾癌、子宫内膜癌、非小细胞癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌等多个癌种都有显著的疗效(见下图)正因为如此,两者的联合治疗被称为“王炸组合”和“可乐组合”。 来源:参考资料1 不过,王炸组合也不是万能的,除了这次LEAP-002临床试验的失利,2021年在Ⅲ期非小细胞领域的LEAP-007临床试验,2022针对晚期尿路上皮癌患者的LEAP-011研究都没有得到预期临床获益。 不过此次的LEAP-002临床实验中,仑伐替尼(Lenvima)和帕博利珠单抗(Keytruda)同一种治疗方案在不同癌种中表现出的不同的有效性,其实是一个很值得深入思考的问题。一方面,仑伐替尼联合帕博利珠单抗联合治疗在多个不同癌种中都有效,说明不同的肿瘤之间是存在一些共性的,比如不同癌种的发生、发展过程都有免疫逃逸的参与,这也是免疫治疗在多个癌种中都有效的机制基础。另一方面,两种药的联合治疗在不同癌种中疗效的差异,说明针对不同癌种,仍需要根据其本身的特性,制定更为个体化的治疗方案。 就肝细胞癌来看,有文章推测,病因学是影响肝癌治疗效果的重要因素。HBV病因学可从“免疫+TKI”治疗中获益,而HCV病因学肝癌从“免疫+TKI”中获益有限。 而乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是我国肝癌的常见危险因素,特别是慢性HBV感染,我国约90%的肝细胞癌症患者中有HBV感染病史。LEAP-002虽然折戟肝癌,但免疫联合疗法在肝癌一线治疗中仍然具有很大潜力,尤其是以中国患者为主开展的临床研究成功几率较大。 例如,“双艾组合”(艾瑞卡和艾坦)是全球首个宣布“PD-1+TKI”策略成功的组合。 PD-1+TKI国产组合迎来出海机遇 实际上,PD-1+TKI联用方案已是CSCO指南中转移性肝癌的主要治疗方案。 在2022版肝癌诊疗指南中,“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为首选治疗方案之一。虽然双艾组合的一线治疗还未正式上市获批,但已经获得了一线治疗的一级推荐,可见疗效突出且能够得到权威专家认可的在研疗法,也能够被提前写入指南,并重点推荐。 今年5月,恒瑞公布“双艾”方案国际多中心Ⅲ期(SHR-1210-Ⅲ-310)达到主要终点,具体数据目前还未公布。不过,从II期-RESCUE研究可以看到,双艾组合mOS为20.1个月,12个月OS率68.3%,mPFS为5.7个月,ORR为34.3%,CR为1.4%,DCR为77.1%(RESCUE),≥3级TRAE发生率为77.4%,在肝癌治疗的一线中显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。 目前该方案肝癌一线适应症已获中国国家药监局受理,同时恒瑞计划向FDA提交上市申请,有望成为恒瑞创新出海的重要里程碑。 表1 2020年和2022年CSCO晚期HCC 一线治疗策略选择对比 来源:根据华安证券资料整理 此外,国内还有多项PD-1+仑伐替尼治疗肝细胞癌的临床研究正在进行。其中君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04523493(2023年数据读出)、基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌NCT04194775,都在开展国际多中心3期临床研究,如果成功,将具有全球影响力。 结  语 联合治疗是目前抗肿瘤治疗的大趋势,但药物联合治疗并是简单的1+1=2或者1+1>2的问题,其。联合治疗的最终的治疗效果,是不同药物作用机制、肿瘤微环境、肿瘤发病原因等多个因素之间相互作用的结果,只有通过严格设计的临床试验,才能确定某种联合治疗是否能真的对患者有益。 虽然仑伐替尼+帕博利珠单抗折戟肝癌,但从以往的众多临床实验数据上看,以PD-(L)1为基础的联合疗法仍然值得期待。

半夏
大失所望!大热“CP”何以折戟肝癌一线?免疫联合真是万能方案吗?

大失所望!大热“CP”何以折戟肝癌一线?免疫联合真是万能方案吗?

昨日,默克和卫材共同宣布抗PD-1疗法帕博利珠单抗联合口服多受体酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼与仑伐替尼单药对比的III期LEAP-002试验失利,作为不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的一线治疗,尽管患者的OS和PFS有改善的趋势,然而,这些结果并不符合预先指定的统计计划的统计显著性,未达到总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)的双重主要终点。消息一出,全场哗然,大热“CP”怎会折戟肝癌一线? 在这之前,让我们先来了解一下这对“CP”的进击之路。在首次获批用于子宫内膜癌后,其在肿瘤领域的探索逐渐扩展至包括肝癌在内的10大癌种,一时间可谓是“风头无两”。为何这次折戟肝癌一线会让大众如此震惊呢?主要还是前期他俩在肝癌领域“撒糖”太过啦! 基于前期Ib研究的积极数据,“可乐”组合登上JCO杂志,而且在2022 CSCO原发性肝瘤诊疗指南中,也将“可乐”组合作为晚期肝癌一线治疗的III级专家推荐(2B类证据)。根据mRECIST.1.1标准评估显示,所有患者的客观缓解率(ORR)高达46%,其中完全缓解(CR)占11%。中位总生存期(OS)甚至直接逼近2年(22个月),6个月生存率为81%,1年生存率为67.5%。这一结果也使得大家对这一组合抱有巨大期待! LEAP-002研究中仑伐替尼单药治疗组的中位OS比先前报道的评估uHCC中仑伐替尼单药治疗的临床试验中观察到的要长,仑伐替尼单药一线用于晚期肝癌的疗效得到确证。但联合治疗双终点(OS、PFS)均未达到,是否提示着免疫联合在肝癌领域并非无往不利?目前,该研究暂未公布完整数据,预计在后续的医学会议上展示这些数据。 关于本研究中联合治疗的疗效,该联合治疗中所选用的帕博利珠单抗,此前已获批晚期肝癌二线治疗,但其在III期Keynote-240确证性研究中未能达到主要研究终点。但在今年公布的Keynote-394研究结果中,显示亚洲地区患者能从帕博利珠单抗治疗中显著获益。暂未知是否对该研究的人群亚组进行分析,或许可以期待该联合方案在亚洲患者中的临床数据。 其实,这也不是免疫联合在肝癌一线领域首个失利的III期研究,此前还有COSMIC-312研究,“阿替利珠单抗+卡博替尼”联合方案达到了其中一项主要终点,即无进展生存期(PFS)的显著改善,然而遗憾的是,在另一主要终点总生存期(OS)上,联合治疗组尽管显示出了改善趋势,但未达到统计学意义的改善。 研究共筛选1283例患者,432例被纳入卡博替尼+阿替利珠单抗组;217例纳入索拉非尼单药组;188例被纳入卡博替尼单药组。双药联合组(n=432)的mOS为15.4个月(96%CI:13.7~17.7),索拉非尼单药组的mOS为15.5个月(96%CI:12.1~未评估)。HR 0.90;96%CI:0.69~1.18;P=0.438)。 值得注意的是,在这项研究中,对患者进行了亚组分析,亚洲地区患者和HBV感染者能从联合治疗中获益,尤其是在HBV亚组(n=191),卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼单药组的mOS分别为18.2个月和14.9个月(HR 0.53;95%CI:0.33~0.87)。这对亚太地区尤为重要,这部分的肝癌比世界其他地区更为常见,而且与HCV和非病毒原因相比,也主要由HBV引起。 当然成功的研究也有,比如IMbrave150研究,奠定了免疫联合治疗晚期肝癌的基础。而且,在这项研究中同样发现,针对中国亚组患者,OS获益比全球人群获益更多!综合这些研究的数据,在肝癌免疫治疗盛行的当下,不难想到,想要做到精准治疗肝癌,相关研究的病因学基线及亚组分析数据非常值得深入研究,不同亚组得到的数据明显不同,或可为特定人群带来新的治疗选择。 参考资料: Merck and Eisai provide update on phase 3 LEAP-002 trial evaluating Keytruda (pembrolizumab) plus Lenvima (lenvatinib) versus Lenvima monotherapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. News release. Merck. August 3, 2022. Accessed August 3, 2022. https://bit.ly/3OWOtOu

半夏
LEAP-002折戟肝癌,真相只有一个?

LEAP-002折戟肝癌,真相只有一个?

失败和挫折总能让人更清醒 2022.08.03 MSD宣布可乐组合用于晚期肝癌一线III期Leap-002研究失败, 相比仑伐替尼,“帕博利珠单抗+仑伐替尼”(可乐)未能达到OS和PFS终点,虽没能达到预设统计学终点,但有获益趋势。   联想到Keynote-240和Keynote-394,分别为帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线的全球和亚太地区III期研究。 相似的研究,不同的结果,但未影响到适应症,美国适应症最初是基于Keynote-224单臂研究有条件获批的,后续III期Keynote-240虽失败,但专家一致认为是有临床获益的,因此没有撤销适应症,再后来相似的研究Keynote-394成功,统计学显著性也正名了,基于此,中国对应适应症预计年内获批。 既往文章详细为Keynote-224和240做过幻灯,本处不做赘述,只想提一点,也许224当初的失败不能全归功于统计学设计。 肿瘤免疫治疗时代下,Leap-002不是第一个在肝癌一线里吃了鳖的III期,也不是第一个在肝癌一线里失败的“免疫+TKI“III期。 在这之前,肝癌一线失败III期有Checkmate-459(纳武利单抗单挑索拉非尼);还有COSMIC-312,“阿替利珠单抗+卡博替尼“对挑索拉非尼,二打一,赢了PFS,败给OS。 成功的研究有,IMBRAVE-150,奠定“免疫+抗血管“用于肝癌一线基石地位;HIMALIYA,证实雷管双免优于索拉非尼,度伐利尤单抗单药非劣于索拉非尼;双艾是全球首个宣布”免疫+TKI“策略成功的组合。 这就很有意思了,结合公众号内既往多篇肝癌文章强调“病因学”于肝癌的重要性免疫治疗时代下,如何精准狙击肝癌,HBV、HCV、非病毒学因素肝癌,不难想到去扒一扒这些研究的病因学基线及亚组分析数据,非预设亚组,分层因素,结果需谨慎解读。 IMBRAVE-150(成功) 病因学:HBV占比49%;HCV占比21%;非病毒占比30% 亚组分析: OS获益(vs 索拉非尼HR),HBV vs HCV vs 非病毒= 0.51 vs 0.43 vs 0.91; PFS获益(vs 索拉非尼HR),HBV vs HCV vs 非病毒= 0.47 vs 0.69 vs 0.71; 今年ASCO poster 4069是一项回顾性队列分析,纳入来自4个国家、36家中心的东西方、不适合接受局部治疗的中晚期HCC,一线治疗使用“阿替利珠单抗+贝伐珠单抗”(AB)、索拉非尼(S)、仑伐替尼(L),主要终点为OS(AB vs L),次要终点为OS(AB vs S)。 L组、AB组和S组分别纳入569例、190例和210例受试者。全人群中,L组和AB组中位OS分别为17.8个月和12.1个月,相比AB,L降低29%死亡风险,调整受试者基线后,L可带来更多OS获益,降低35%死亡风险。 NASH/NAFLD病因学HCC中,L组和AB组分别有254例和82例受试者,中位OS分别为21.2个月和12.2个月,相比AB,L降低54%死亡风险,调整受试者基线后,L获益不变,依旧降低54%死亡风险。 非病毒学/NASH/NAFLD病因学HCC中,AB和L具有相似的中位OS值。所有结果经PSM分析确认,PSM,倾向性匹配评分,一种消除已知偏倚的方法。 提示非病毒病因学肝癌从“A+T”治疗中获益有限,相反可能更适合仑伐替尼单药治疗;仑伐替尼虽然非劣于索拉非尼获批上市(REFLECT),同为TKI,但是针对不同病因学肝癌,疗效似乎也不同。 COSMIC-312(失败) 病因学:HBV占比30%,HCV占比28%,非病毒占比42% 亚组分析: OS获益(vs 索拉非尼HR),HBV vs HCV […]

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JCO:可乐组合又有新收获——免疫治疗后进展的晚期黑色素瘤可获益!

JCO:可乐组合又有新收获——免疫治疗后进展的晚期黑色素瘤可获益!

提要: 1.J Clin Oncol:频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 2.J Clin Oncol:仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案 1 J Clin Oncol:频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关 ▎临床问题: 频繁使用阿司匹林与降低的卵巢癌发生风险有关,但没有研究全面评估其的效果改变。 来自J Clin Oncol杂志的一项研究利用了来自17项研究的个体水平数据,在总体上及具有其他卵巢癌风险因素的女性亚组中评估频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险之间的关联,结果表明:频繁使用阿司匹林与较低的卵巢癌风险有关。 ▎研究方案: 研究纳入卵巢癌队列联盟的9项队列研究(n=2600例)和卵巢癌协会联盟的8项病例对照研究(n=5726例),使用Cox回归和逻辑回归来分析频繁使用阿司匹林(≥6天/周)与卵巢癌风险之间的研究特异性关联,并使用随机效应meta分析结合研究特异性评估。研究对个体卵巢癌风险因素(子宫内膜异位症,肥胖,乳腺癌/卵巢癌家族史,未产妇,口服避孕药和输卵管结扎)和风险因素数量(0,1和≥2)定义的亚组进行分析。   ▎主要发现: 1)频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险降低13%(95%CI,6%-20%)有关,在研究设计(P=0.48)或组织类型(P=0.60)上没有显着的异质性。 2)虽然在子宫内膜异位症妇女中没有观察到关联,但在卵巢癌风险因素定义的所有其他亚组中观察到一致的风险降低(相对风险范围为0.79-0.93,所有P异质性>0.05),包括具有≥2个风险因素的妇女(相对风险,0.81;95%CI,0.73-0.90)。   ▎展望: 这项研究是迄今为止关于阿司匹林使用和卵巢癌的最大规模的研究,它提供的证据表明,无论是否存在大多数其他卵巢癌的风险因素,频繁使用阿司匹林都与较低的卵巢癌风险有关。在具有多种风险因素的妇女中也观察到风险降低,这为频繁使用阿司匹林的化学预防计划可以针对高风险亚群提供了原则性证明。 参考文献: [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.01900 2 J Clin Oncol:仑伐替尼联合帕博利珠单抗可作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗后证实疾病进展的晚期黑色素瘤患者的潜在治疗方案   ▎临床问题: 仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗对经PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合用药治疗后证实疾病进展的黑色素瘤患者的疗效和安全性如何? 程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或其配体(PD-L1)抑制剂治疗后疾病进展的黑色素瘤患者需要有效的治疗。然而,目前尚不清楚仑伐替尼和PD-1抑制剂帕博利珠单抗在该人群中联合效果。 一项来自J Clin Oncol的研究表明仑伐替尼和帕博利珠单抗可作为该人群的潜在治疗方案。   ▎研究方案: 共有103名患者被纳入并接受治疗。研究随访的中位数为15.3个月。纳入条件为:在最后一剂PD-1/L1抑制剂单独使用或与其他疗法[包括细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂]一起使用后12周内确诊为进展性疾病(PD)的不可切除的III-IV期黑色素瘤患者。患者接受仑伐替尼20mg口服,每日一次;外加≤35剂的帕博利珠单抗200mg静脉注射,每3周一次,直到PD或出现不可接受的毒性,分析由独立的中心根据RECIST 1.1版审查得到的客观缓解率(ORR)。   ▎主要发现: (1)总人群的ORR为21.4%(95%CI,13.9%-30.5%),其中3例(2.9%)完全反应,19例(18.4%)部分反应。中位反应时间为8.3个月(范围为3.2-15.9+个月)。在之前接受抗PD-1加抗CTLA-4治疗的30名PD患者中,ORR为33.3%。 (2)总人群的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为4.2(95%CI,3.8-7.1)个月和14.0(95%CI,10.8-未达到)个月。 (3)47名(45.6%)患者发生了3-5级治疗相关的不良事件,最常见的是高血压(21.4%);一名患者死于治疗相关事件(血小板计数减少)。   ▎展望: 仑伐替尼联合帕博利珠单抗对先前PD-1/L1抑制剂治疗中证实PD的晚期黑色素瘤患者,包括抗PD-1加抗CTLA-4治疗的PD患者,提供了具有临床意义的持久反应。安全状况与预期一致。这些数据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为这一高度未满足需求人群的潜在治疗方案。 参考文献: [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00221

半夏
晚期肺癌脑转移,单药治疗2年竟缓解!

晚期肺癌脑转移,单药治疗2年竟缓解!

肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一,我国每年肺癌新增约78.7万,死亡约63.1万。肺鳞癌是肺癌常见的病理类型,占原发性肺癌的40%-51%,多见于老年男性,与吸烟有密切关系。 本期“病例小课堂”由复旦大学附属肿瘤医院于慧教授带来1例肺鳞癌脑转移免疫单药长生存病例分享。 Ⅳ期左肺鳞癌脑转移患者基本情况 50岁男性患者,主诉咳嗽咳痰伴胸闷2月,2019年底无明显诱因出现咳嗽咳痰伴胸闷,于2019年12月在复旦大学附属肿瘤医院就诊。吸烟20余年,每日1包,少量饮酒。 2020年1月17日,胸部CT示:左肺下叶占位伴阻塞性肺不张,左肺门肿大淋巴结,左侧胸膜增厚,左侧胸腔积液。PET/CT示:左肺下叶占位伴阻塞性肺不张,FDG高代谢,左侧心隔角、肺门淋巴结转移,左侧胸腔积液。 2020年3月5日PET/CT影像学资料 2020年2月6日,左肺穿刺病理示:非小细胞癌,免疫组化:鳞癌,TTF-1阴性,P40+,PD-L1 22C3(TPS 80%),Ki67 80%。 基因检测:EGFR、ALK阴性。 2020年3月6日,胸部CT示:左肺下叶占位伴阻塞性肺不张,大小约77×72 mm,左侧胸膜增厚较前明显,左肺门肿大淋巴结较前相仿。脑MR示:右侧颞叶、左侧小脑各见一环形强化,最大长径2.2cm,考虑转移。 脑MR影像学资料 临床诊断:左肺鳞癌脑转移,T3N1M1,IV期,PD-L1 80%。 2年帕博利珠单抗免疫单药治疗, 达持续PR 2020年3月13日、2020年4月2日给予患者帕博利珠单抗200mg免疫单药治疗。后继续使用帕博利珠单抗200mg免疫单药至2022年4月30日。顺利完成为期2年的治疗。疗效评估为持续部分缓解(PR)。 2022年1月4日脑MR影像学资料 KEYNOTE-024研究循证医学证据的支持 KEYNOTE-024研究旨在评估帕博利珠单抗对比研究者选择的含铂化疗治疗PD-L1 TPS≥50%、无EGFR、ALK驱动基因突变的晚期NSCLC初治患者的有效性与安全性。研究的主要终点为无进展生存期(PFS),次要终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)及安全性。 研究结果显示,经过5年长期随访,帕博利珠单抗较化疗仍然体现出更好的OS和更持久的获益,中位OS分别为26.3(28.3-40.4)个月vs 13.4(9.4-18.3)个月,HR值为0.62(95%CI:0.48-0.81)。 KEYNOTE-024研究帕博利珠单抗治疗组和化疗组患者的中位OS 两组患者中位PFS分别为7.7(6.1-10.2)个月vs 5.5(4.2-6.2)个月,HR值为0.50(95%CI:0.39-0.65)。帕博利珠单抗单药治疗组中,39例患者完成了2年35周期的治疗,ORR高达82%[32/81,4例完全缓解(CR),28例PR],3年OS率达81%。 KEYNOTE-024研究是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的Ⅲ期临床研究,支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。 该患者生活质量良好,未出现与免疫相关的严重不良反应。治疗期间出现Ⅰ度贫血,考虑和免疫治疗相关,未处理,继续用药,且治疗期间患者一直参加工作,生活如常人。 最后,于慧教授对该病例进行了总结与分析:既往Meta分析显示,针对PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者,接受免疫单药治疗或免疫联合化疗,中位OS相当。但多增加一种治疗,便不可避免需承担相应的毒性,在这例患者的治疗过程中,秉持“简单即是美”的理念。 在多项临床研究中,往往会将颅内转移的患者排除在外,只有进行局部治疗,在颅内转移稳定的情况下才得以入组。然而,在肺癌的真实世界研究中,很大比例的患者会发生脑转移,且患者临床特征更加复杂,换言之,临床研究与真实世界仍存在一定距离。这就要求研究人员与临床医生不能照搬临床研究的模式,但同时又不能完全与之脱离。免疫治疗能帮助一部分患者实现治疗“小目标”——活下来,以进一步向“治愈”的终极目标迈进。

半夏
全球首个PD-1抑制剂头对头研究结果公布:信迪利单抗奏响国产免疫药物肺癌一线治疗“最强音”

全球首个PD-1抑制剂头对头研究结果公布:信迪利单抗奏响国产免疫药物肺癌一线治疗“最强音”

CTONG1901[1]研究,全球首次前瞻性头对头对比两个PD-1抑制剂(信迪利单抗VS帕博利珠单抗)之间的疗效及安全性,奏响国产免疫药物用于肺癌一线治疗的“最强音”! PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗的治疗方案,目前已成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的标准选择。多个我国自主研发的PD-1/PD-L1抑制剂,它们在临床实践中的表现,已经不逊色于国外进口药物。但截至目前,尚未有临床研究采用“头对头”前瞻性设计,直接对比不同免疫治疗药物在肺癌中的疗效,国产PD-1/PD-L1抑制剂与同类进口药物,疗效方面,究竟谁能够更胜一筹呢? 在刚刚落幕的2022 ASCO年会上,由广东省人民医院吴一龙教授团队主导的CTONG1901研究(摘要号:Abstract #9032),首次直接对比了中国原研PD-1抑制剂信迪利单抗与国外研发的PD-1抑制剂帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。     优秀疗效带来信心,CTONG1901研究为中国原研免疫治疗药物“提气” CTONG1901研究是一项开放标签、随机、II期临床研究,由吴一龙教授带领的中国胸部肿瘤协作组(CTONG)发起。该研究头对头对比了信迪利单抗与帕博利珠单抗在晚期NSCLC一线治疗中的疗效与安全性。马智勇教授指出,“此前很少会进行两个PD-1抑制剂直接对比的研究,PD-1抑制剂大多是和单纯化疗进行对比。” 在研究设计上以PD-L1表达水平作为分组因素,共将患者分为4组。其中PD-L1 TPS≥50%的患者,随机接受信迪利单抗(A组)或帕博利珠单抗(B组)单药治疗;而PD-L1 TPS<50%的患者随机接受信迪利单抗+化疗(C组)或帕博利珠单抗+化疗(D组)联合治疗。研究主要终点是ORR(RECIST 1.1)。   图1.CTONG1901研究整体设计 汇总单药治疗与联合治疗疗效,信迪利单抗组ORR达51.6%(16/31),帕博利珠单抗组30.3%(10/33)。作为一项入组样本量较小的II期研究,CTONG1901研究尚不能得出两种PD-1抑制剂孰优孰劣的结论,但马智勇教授表示,“可以肯定的是,信迪利单抗无论是单药还是联合化疗,疗效与帕博利珠单抗都没有差异,而且这是国内乃至国际上,首个直接对比两种PD-1抑制剂一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的临床研究。我想当初发起这项研究,说明我国临床研究者和制药企业,对自主研发的免疫治疗药物充满信心,研究结果也证实它们的疗效完全可以比肩国外进口药物。”   图2.各组患者的缓解率及疾病控制率情况 马智勇教授认为,CTONG1901研究的成功,不仅进一步验证了信迪利单抗的国际品质和在晚期肺癌一线治疗中的地位,提升了临床工作者对其疗效和安全性的信心。从更高的层面来看,还将为我国自主创新药物进一步进军国际市场带来信心。 立足中国患者人群,信迪利单抗具备明确治疗优势 信迪利单抗在我国获批肺癌治疗的适应证,是基于其ORIENT系列研究,目前已有一线治疗的ORIENT-11/12研究[2-3],以及ORIENT-31[4](EGFR-TKI耐药患者)等多项大型III期临床研究取得成功。ORIENT系列研究纳入的是中国患者,对我国临床实践用药有更好的指导价值。 在马智勇教授看来,“信迪利单抗的临床研究做得非常扎实,提供了很好的循证医学证据,而且在后续的真实世界使用中,也能看到信迪利单抗的不良反应发生率低,没有特殊不良反应发生,安全可控,得到了临床上的普遍认可。” 而基于ORIENT-11/12研究,信迪利单抗已获批局部晚期或转移性非鳞NSCLC和鳞状NSCLC两大人群一线治疗适应证,且两项适应证均在2022年被纳入最新国家医保目录。 马智勇教授指出,信迪利单抗被纳入医保,使更多患者以更友好的价格使用国际一流免疫治疗药物,显著减轻了患者的经济负担,提高了长期使用免疫治疗的药物可能性。尤其是随着NSCLC整体治疗效果的改善,通过长期治疗、实现长期生存的患者越来越多,减轻这些患者的负担意义不容小视,信迪利单抗能够为这部分患者提供可靠的选择。 立足当下、展望未来,信迪利单抗继续满帆远航 本次ASCO年会上CTONG1901研究的亮眼表现,还只是信迪利单抗众多临床研究之一。马智勇教授认为,ORIENT-11/12研究的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等长期疗效数据,已经充分显示信迪利单抗在晚期NSCLC一线治疗中的地位和价值,下一步可以继续关注ORIENT-31等研究的NMPA获批。 而基于晚期NSCLC的临床研究成功,信迪利单抗还有望向NSCLC新辅助/辅助治疗,以及小细胞肺癌的治疗继续进军,实现肺癌治疗领域的全覆盖,乃至迅速登上国际舞台、走上国际市场。

半夏
2022上半年抗癌新药汇总来了,涵盖10多个癌种!

2022上半年抗癌新药汇总来了,涵盖10多个癌种!

2022年已经过去一半,虽然防疫仍是这半年间人民健康生活的主旋律,但是肿瘤方面的新药获批和适应症获批仍数量惊人。 其中,肺癌新药和新适应症获批增加了6项、乳腺癌2项、食管癌4项、肝癌1项、妇科肿瘤3项、头颈部肿瘤4项、前列腺癌1项、膀胱癌1项、淋巴瘤和白血病共6项。接下来,小编按病种对每一项新变化进行了详细介绍,一起来看吧。 肺癌 1、恩沙替尼,商品名“贝美纳”,中国获批新适应症 2020年中国获批用于接受过克唑替尼治疗进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗; 2022年3月18日,在之前的基础上增加适应症,用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。 2、阿替利珠单抗,T药,中国获批新适应症 2020年T药联合化疗在国内获批用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌; 2022年3月16日,增加新适应症:单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞(TC)PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗; 美国FDA曾获批的适应症包括:1)Tecentriq+卡铂+依托泊苷被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗;2)用于转移性NSCLC,PD-L1高表达,EGFR或ALK阴性的转移性成人非小细胞肺癌(NSCLC);3)非小细胞肺癌的辅助治疗。 3、布格替尼,中国获批 2022年3月22日,布格替尼在中国获批单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。 此前,布格替尼在美国FDA批准用于二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌,以及FDA批准检测确诊的ALK阳性转移性非小细胞肺癌成人患者。 4、洛拉替尼(劳拉替尼),中国获批 2022年4月29日,洛拉替尼在中国获批用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 5、达拉非尼+曲美替尼,中国获批 国内首个双靶向联合治疗药物 2022年3月22日,达拉非尼+曲美替尼联合获批用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。 6、特泊替尼,中国获批新适应症 2022年3月30日,特泊替尼在中国获批用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃的非小细胞肺癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。  乳腺癌 1、奥拉帕利,美国FDA获批新适应症 2022年3月11日,奥拉帕利在美国FDA获批用于高危早期乳腺癌的辅助治疗。 此前曾获美国FDA批准用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌,在中国仅获批用于卵巢癌患者。 2、戈沙妥珠单抗,中国获批 2022年6月10日,戈沙妥珠单抗在中国获批用于治疗接受过至少两种系统治疗(其中至少一种为针对转移性疾病的治疗)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 食管、胃癌 1、维迪西妥单抗,中国获批 首个国产ADC,靶向HER2药物 2022年1月5日,维迪西妥单抗在中国获批上市用于治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌),且至少接受过2种系统化疗的患者,成为了首款在中国获批的由中国公司开发的抗体偶联药物。 2、替雷利珠单抗,中国获批 2022年4月13日,替雷利珠单抗在中国获批上市用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。 3、特瑞普利单抗,中国获批 2022年5月13日,特瑞普利单抗在中国获批上市联合含铂化疗一线治疗局部晚期或转移性食管鳞癌。 4、信迪利单抗,商品名“达伯舒”,中国获批新适应症 2022年6月底,信迪利单抗在中国获批了两个适应症,分别是: 1)联合化疗(顺铂+紫杉醇/顺铂+5-氟尿嘧啶)一线治疗食管鳞癌; 2)联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃或胃食管交界处腺癌。 肝胆胰肿瘤 1、佩米替尼,中国获批 2022年4月6日,佩米替尼在中国获批上市用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。此药曾获得美国FDA批准相同适应症。 妇科肿瘤 1、帕博利珠单抗,K药,美国获批新适应症 2022年3月21日,帕博利珠单抗在美国获得FDA批准联合乐伐替尼用于非微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者,这些患者先前接受全身治疗后出现疾病进展,并且不适合进行治愈性手术或放疗。此前曾在美国获批用于治疗宫颈癌,在中国尚未获批。 2、贝伐珠单抗生物类似药,商品名“达攸同”,中国获批 2022年3月19日,达攸同在中国获批两个适应症: 1)联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗; 2)联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 3、卡度尼利单抗,中国获批 2022年6月29日,卡度尼利单抗在中国获批上市用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。 前列腺癌 1、Lutetium Lu 177 […]

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细数FDA认证的六大不限癌种疗法 开启异病同治新时代

细数FDA认证的六大不限癌种疗法 开启异病同治新时代

近日,FDA 已加速批准 达拉非尼 (Tafinlar) 联合曲美替尼 (Mekinist) 用于治疗 6 岁及以上 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性实体瘤患者。在2期ROAR 篮子试验 (NCT02034110) 和 NCI-MATCH 研究 (NCT02465060) 的 H 组中,双联疗法治疗BRAF V600E 突变实体瘤患者的总体反应率高达 80%,包括神经胶质瘤、胆道癌、妇科肿瘤和胃肠道肿瘤等。 精准诊疗时代,肿瘤治疗基于生物标志物而非肿瘤类型已经成为一种趋势,除了达拉非尼+曲美替尼,美国食品药品监督管理局(FDA)还批准过五大不限癌种的疗法,让我们一起回顾一下吧。 1 帕博利珠单抗(pembrolizumab,K药) 与MSI-H/dMMR 高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型(MSI-H/dMMR)癌细胞拥有比正常细胞更多的遗传标记物,被称之为 “微卫星”。它们是短的重复性DNA序列。通常当细胞复制DNA时会修复错配的 DNA,拥有大量微卫星的癌细胞可能在这一功能上有缺陷(也被称之为错配修复缺陷,或dMMR)。MSI-H/dMMR肿瘤最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和胃肠癌,也可能出现在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及胸腺癌患者中。 2017年5月,FDA批准帕博利珠单抗(K药)用于高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体肿瘤患者,这是第一次按照biomarker而非特定瘤种批准适应症。也正式从官方层面开创了分子标志物引导的泛癌种治疗时代! 2 拉罗替尼(larotrectinib) 与NTRK基因融合 神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰 腺癌、及各种肉瘤等。 FDA在2018 年11 月批准了拜耳/Loxo 的拉罗替尼(Larotrectinib,商品名:Vitrakvi)。 根据2021年ASCO的最新研究进展来看,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI 68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI 27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI 23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。 3 恩曲替尼(entrectinib) 与NTRK基因融合 2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/ II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。 4 K药与TMB-H 肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB):是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量,包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。 TMB的量化可分为3类: […]

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两大PD-1直接对决!免疫药物怎么选,这个「老大难」问题有了新答案

两大PD-1直接对决!免疫药物怎么选,这个「老大难」问题有了新答案

免疫治疗,如今已经成了我们治疗癌症的重要武器。自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来,它已经在数十种癌症类型中延长了患者的生存期,成了当之无愧的癌症“救命神药”。   目前,国内已经有了十余款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市。它们中既有K药这样的“带头大哥”,也有多个国产PD-1抑制剂后期直追,为患者带来不同选择。   越来越多的PD-1抑制剂上市,对患者来说其实是个非常有意义的事:充分的市场竞争,让曾经的“天价”抗癌药大幅降价,更多患者可以接受这样划时代的治疗;而各大药企厂商们也会绞尽脑汁的开发更多PD-1抑制剂的适应症或治疗方案,为患者带来更好的治疗方案。   不过,对患者们来说,一直有一个“老大难”问题:   “  这么多PD-1抑制剂,我到底该选择哪个? ”   过去,我们的答复只能是:根据获批适应症选择药物;或者,理论上各类PD-1药物的疗效并不存在较大差异,患者可根据医生建议和获批情况灵活使用。   而如今,我们的“医侠”吴一龙教授,牵头开展了首个直接比较两种PD-1抑制剂作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的头对头II期研究:对比PD-1抑制剂信迪利单抗和帕博利珠单抗(K药)在肺癌患者中的疗效和安全性。   吴一龙教授主持的这个重磅临床试验于2020年2月发起,叫做CTONG1901。     它是一项开放标签、随机、II期临床试验。如上文所说,它的目的在于比较信迪利单抗与帕博利珠单抗(K药)在一线治疗晚期非小细胞肺癌时单药或联合化疗的疗效。   这个临床研究采取的方案比较复杂,研究者将临床分为两阶段进行:第一个阶段,研究将纳入20例非小细胞肺癌患者患者,分别进入信迪利单抗组与K药组;当信迪利单抗组有4例患者达到部分缓解(PR)以后,研究将进入第2阶段,纳入更多患者参与临床。     该研究两个阶段共纳入了68位患者,均为EGFR或ALK基因野生型患者,无法服用最主要的几款靶向药物。在入组之前,每位患者均需要进行肿瘤组织PD-L1表达的检测,根据PD-L1表达的情况,他们将被分为四个实验组: ● A组、B组:PD-L1表达≥50%的患者随机接受信迪利单抗或K药的治疗; ● C组、D组:PD-L1表达<50%的患者随机接受信迪利单抗或K药联合化疗的治疗。   我们首先看看临床研究第一阶段的数据结果:   在临床研究第一阶段,采用信迪利单抗治疗和K药治疗的共有20位患者,采用信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为57.1%,采用K药治疗的患者客观缓解率为33.3%。   由于使用信迪利单抗治疗的患者达成了客观缓解率目标,所以该研究顺利进入了第二阶段。   该临床第二阶段共需纳入48例患者,当接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解人数达到15人时,该临床到达主要终点。   在第二阶段的临床研究中,接受信迪利单抗治疗的患者确认达到客观缓解的有15位,达到了预设的临床结果,所以研究达到主要终点。   在第二阶段临床的整体数据中,接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为45.5%(15/33),接受帕博利珠单抗(K药)治疗的患者客观缓解率为28.6%(10/35)。   而信迪利单抗和帕博利珠单抗(K药)组的未确认的客观缓解率分别为57.6% 与42.9%,疾病控制率分别为87.9%与91.4%。   截止到2021年12月31日,随访时间中位数为5.6个月,该研究的生存数据还不成熟。与疗效相对应的,两种PD-1抑制剂在副作用上整体相似,整体安全可控。     鉴于目前这项研究只公布了部分数据,尤其是生存期数据还不成熟,我们很难说疗效是否完全一致。但是,根据目前的结果,看起来两者的差异并不大,我们也将进一步跟进,期待该临床的生存数据尽快公布。  

小D
后免疫时代 PD1/PDL1耐药应该如何解决?

后免疫时代 PD1/PDL1耐药应该如何解决?

PD1/PDL1免疫治疗成为肿瘤患者各线治疗的主要手段之一,但同时也产生了大量的免疫耐药患者,如何安排这类患者的后续治疗,免疫治疗又能否延用或复敏,是摆在我们治疗面前的一大现实问题。今天,针对免疫耐药后的临床方案问题,集中展示几种方法,希望助力临床患者治疗! 一、改变免疫土壤, 抗血管治疗挑战PD1/PDL1免疫耐药 免疫耐药是多方因素,而其所在肿瘤的免疫微环境的变化是导致其耐药的重要原因。而微环境中,血管系统负责肿瘤营养供应、免疫细胞传输、免疫抑制等多重作用,因此血管正常化的抗血管治疗也被认为是抵抗免疫耐药的重要原因,由此延伸出的各类临床研究也获得了初步的临床结果。 1. lung-MAP非匹配子研究S1800A: 雷莫芦+K药改善OS 2022年6月4日,来自Cedars-Sinai医学中心的Karen L. Reckamp教授介绍了雷莫芦单抗(Ramucirumab)+帕博利珠单抗(Pembrolizumab)对比标准治疗(SOC)治疗既往接受过免疫治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期随机临床研究(lung-MAP非匹配子研究S1800A)的总生存期(OS)数据。 S1800A是一项针对不适合进行生物标志物匹配子研究患者的随机II期试验,患者对ICIs产生获得性耐药,定义为既往ICI治疗至少84天,治疗期间或治疗后疾病进展(PD)。按PD-L1表达、组织学和试验目进行分层。研究共纳入130例患者,按1:1随机分配至SOC组(研究者选择的多西他赛+雷莫芦单抗;多西他赛、培美曲塞、吉西他滨)和P+R组(雷莫芦单抗+帕博利珠单抗)。 主要终点是使用单侧10%水平对数秩检验比较两组OS。次要终点包括缓解率(RR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和安全性。 研究结果显示P+R组OS显著改善(HR=0.69;SLR P值 0.05; P+R组中位OS为14.5个月,SOC组为11.6个月)。 亚组分析显示所有亚组HR<1;PD-L1表达不同的HR似乎没有变化;鳞状细胞癌(SCC)/混合组织学显著获益;ECOG 0和1的患者均有获益;共突变不影响OS的改善。 两组的PFS无显著差异(HR=0.86,P+R组的中位PFS为4.5个月,SOC组为5.2个月)。总体来说,与SOC相比,帕博利珠单抗+雷莫芦单抗改善了既往接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者的OS。这是第一项在无化疗基础下的二线治疗探索,使用Lung-MAP方案证明与SOC方案(包括多西他赛和雷莫芦单抗)相比具有潜在生存获益的试验。 2.VARGADO研究: 尼达尼布+多西他赛治疗免疫耐药患者, 有效率45%!  VARGADO研究纳入了40例一线化疗和二线免疫抑制剂治疗后耐药的患者,对入组患者进行了抗血管靶药尼达尼布 +多西他赛治疗。. 在分析时(数据截止日:2019年8月1日),中位随访时间为7.1个月时间时,接受治疗患者的中位 PFS 为 7.2个月(95 % CI: 2.9–8.7)。有29例患者可评估疗效,显示疾病部分缓解率(PR)为45%,疾病控制率(DCR)为86%。≥3级的治疗相关的紧急不良反应事件发生在43%的患者身上;严重的治疗相关紧急不良反应事件发生在48%的患者身上;30%的患者因治疗相关的紧急不良反应的发生而停止治疗。 3.雷莫卢单抗+多西他赛治疗PD1耐药患者, 有效率60%! 另一项采用抗血管的单抗雷莫芦单抗+多西他赛治疗O药耐药的转移性非小细胞肺癌患者,也获得了不错的初期数据。在发表的回顾性分析内涵盖的患者(n=20)中,客观缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)为90%。6例患者病情稳定(SD),2例患者疾病进展。(PD)在几乎所有(n=19/20)患者中,经常观察到胃肠道不良反应事件。 4.大型III期临床研究LEAP-008研究, 仑伐替尼+K药挑战PD1耐药,全球开展中 在开过去的AACR大会上,一项K药联合仑伐替尼治疗或多西他赛治疗既往含铂化疗和免疫治疗耐药患者的III期临床研究,正式公布,全球开展中。正式对免疫耐药开启了强势挑战,期待初期研究结果。 二、细胞免疫奇兵出击, 挽救免疫耐药,放大免疫疗效,  PD1/PDL1的绝佳搭档! 有别于免疫检查点PD1/PDL1的免疫治疗,细胞免疫是利用体内的免疫细胞(T细胞、NK细胞、肿瘤浸润T细胞TIL等)进行体外抽提扩增,回输体内增加免疫疗效。是免疫治疗的另一大派系。理论上与目前专注于T细胞功能恢复和提升的PD1/PDL1免疫治疗有协同作用,而实际临床应用显示,二者确实是绝佳搭档! 1.TIL疗法挑战PD-1耐药,让肿瘤消失 刚过去的AACR大会上,国外Iovance Biotherapeutics公司就公布了一项蔡允恭肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗PD1耐药的初期临床试验结果。I期临床数据显示:针对12名PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者,有效率达25%,其中2名患者达到持久的完全缓解。在此次公布的TIL细胞疗法治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的I期临床试验结果中,共纳入16名患者接受TIL治疗,其中12名患者可以被评估。在中位随访时间为1.4年时,3名患者得到确认的缓解,其中两名患者达到完全缓解,这两名患者的缓解持续时间已经接近1年。大多数患者的肿瘤在接受TIL治疗后有所缩小,在接受治疗后的第一次CT扫描时,肿瘤病变直径平均缩小38%。 需要指明一点,临床收治的这些患者均是PD-1耐药的、并且疾病进展的非小细胞肺癌患者,是非常难治的患者,后续并无可行的有效的治疗方案。而TIL疗法能过取得如此成绩,实属不易。 2.NK免疫细胞回输联合PD-1治疗,  抗癌有效率大幅提升 JCI发表的一项II期临床试验结果,109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组,一组55名患者接受NK细胞回输联合K药治疗,54名患者单独的K药治疗。 结果显示:那些接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者,中位总生存期为18.5个月;那些只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者,中位总生存期为13.5个月;那些只接受K药单药治疗的患者,中位总生存时间为13.3个月。为细胞免疫+PD1/PDL1免疫提供了良好的初期结果,促使后续研究的大范围开展。 三、双枪夹击, PD1联合CTLA4单抗挑战免疫耐药  双免今年成绩斐然,在肝癌二线、肺癌一线、肾癌二线、黑色素瘤各线都有强势数据公布。而其另一个潜在用法是通过双免加成来抗击PD1耐药。这在既往的一些小型研究中获得过初期结果。在一项37例PD-1抗体单药耐药的恶黑患者,采用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo,获得了有效率21%,疾病控制率33%,一年生存率55%的结果。而此次AACR大会,一项O+Y加件吉西他滨的2期研究试验NIBIT-ML1公布,直指PD1/PDL1耐药,又提供新的解决思路。令人期待! 四、PD1耐药后, 先穿插其他治疗,之后再重新启用PD1/PDL1 疗效不错 机制:患者在使用免疫药物之前还用过放化疗以及穿插化疗,这种方案确实能对后续的PDL1起到一定的治疗效应增大作用。放化疗等治疗可能会增强抗癌的免疫反应,让肿瘤的微环境从免疫排斥(冷肿瘤)向炎性(热肿瘤)模式转变,减少组织中的免疫相关抑制性细胞,增多CD8+T淋巴细胞。 […]

半夏
K药探索免疫联合放化疗获初步进展,局部晚期头颈癌新疗法值得期待 | ASCO 2022

K药探索免疫联合放化疗获初步进展,局部晚期头颈癌新疗法值得期待 | ASCO 2022

2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)已经顺利落幕,为全世界的肿瘤临床工作者带来了各瘤种的最新研究进展,其中不乏头颈癌肿瘤领域相关研究。一项探究在放化疗(CRT)的基础上同步或序贯帕博利珠单抗治疗在初治局部晚期头颈癌患者中疗效与安全性的研究结果以口头报告形式重磅发布(摘要号:6007),为局部晚期头颈癌治疗提供了新的思路。 图1.ASCO官网截图 局部晚期头颈鳞癌患者 仍存在未被满足的治疗需求 在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者中,30%~40%在确诊时属于早期(I/II期),通常可以通过手术或手术联合放疗实现临床治愈,然而超过60%的HNSCC患者被诊断为局部晚期(III/IV期)[1]。局部晚期头颈癌患者人群庞大,局部复发风险高、预后差,目前临床上对于局部晚期HNSCC患者的标准治疗是以含铂化疗为基础的同步放化疗。 然而,局部晚期HNSCC患者仍存在较大未被满足的治疗需求。首先,同步放化疗的获益人群有限,一项纳入71项涉及同步放化疗研究(共计10,680例患者)的荟萃分析(MACH-NC研究)表明,同步放化疗仅能提高局部晚期HNSCC患者6.5%的5年生存率[1],局部晚期HNSCC患者的预后仍有较大改善空间。其次,同步放化疗中的化疗部分为铂类药物,患者对铂类同步放化疗的耐受性差,尤其是很多体能状态不佳或年龄较大的患者。 放疗仍是基石, 免疫治疗或为其“最佳搭档” 近年来,免疫治疗、靶向治疗等疗法的蓬勃发展为局部晚期NHSCC患者带来了更多的治疗选择,改善了患者的预后,但放疗仍是局部晚期头颈癌治疗中的基石。《中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈部肿瘤诊疗指南》2022版(简称《CSCO指南》)中强调,对于局部晚期HNSCC患者,放疗联合顺铂是目前的标准治疗方案。此外,手术±放疗/放化疗、诱导化疗后单纯放疗也都是《指南》中的I级推荐[2]。 基于此,近年来临床上对不同疗法与放化疗联合治疗的效果进行了广泛探索。免疫治疗作为在头颈癌、肺癌等瘤种大放异彩的新疗法,自然也引起了头颈癌领域临床工作者的关注和探索。就机制而言,有研究表明放疗能够增加肿瘤抗原表达、增强肿瘤抗原的交叉呈递,与免疫治疗具有协同增效的作用[3]。 目前为止,“免疫联合放疗”这一治疗模式已经在多个癌种有所尝试和进展。就其中HNSCC相关研究而言,KEYNOTE-048研究表明,帕博利珠单抗联合含铂化疗可以改善复发/转移(R/M)HNSCC患者的OS[4]。基于KEYNOTE-048研究,美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)均已批准帕博利珠单抗用于R/M HNSCC的一线治疗,并且国家药品监督管理局(NMPA)已于2020年批准帕博利珠单抗HNSCC适应证。此外,在近期发布的2022版《CSCO指南》中,帕博利珠单抗仍然是治疗R/M HNSCC的I级专家推荐[2]。 帕博利珠单抗在R/M HNSCC展现的可观疗效也引起了临床工作者对于帕博利珠单抗治疗局部晚期HNSCC潜力的探索。本次以口头报告形式荣登ASCO的HNSCC:15-132研究便探究了同步或序贯帕博利珠单抗+放化疗治疗局部晚期HNSCC患者的疗效。 同步/序贯疗效双优, 局部晚期HNSCC患者迎来治疗新思路 随机对照II期HNSCC:15-132研究入组了中危HPV阳性局部晚期HNSCC患者(>10包年或T4或N3)和HPV阴性的初治口咽部/下咽部/喉部/口腔局部晚期HNSCC患者(任何PD-L1表达状态),患者入组后随机(1:1,根据HPV状态和淋巴结分期分层)接受CRT(顺铂40 mg/m 2每周+35次70 Gy放射治疗)+同步或序贯帕博利珠单抗(200 mg Q3周×8剂次)。同步治疗组和序贯治疗组分别在CRT前1周和CRT后2周开始接受帕博利珠单抗治疗。 图2.HNSCC:15-132研究设计 在2016年5月~2021年5月期间,共80名患者被随机分配,其中41名患者接受帕博利珠单抗同步放化疗,39名患者接受帕博利珠单抗序贯放化疗,中位随访时间30.3个月。值得注意的是,研究还采用了剂量限制毒性(DLT)率≤20%、1年局部失败率(LRF)<60%、1年PFS≥60%这三大复合终点。 结果显示,同步治疗组和序贯治疗组均达到了复合终点的标准,其中同步治疗组1/2/3年PFS率分别为82%、78%、74%,1/2/3年OS率同样分别为82%、78%、74%;序贯治疗组1/2/3年PFS率分别为89%、89%、84%,1/2/3年OS率分别为95%、95%、90%,两组均展现了可观的生存数据[5]。 图3.HNSCC:15-132研究疗效结果 就不良反应而言,同步治疗组有95.1%的患者发生治疗相关≥3级不良事件,序贯治疗组中87.2%的患者发生治疗相关≥3级不良事件,两组不良反应发生率相无显著差异[5]。 图4.HNSCC:15-132研究安全性结果 首次阳性结果, K药迈出免疫同步放化疗研究第一步 目前为止,既往探究同步免疫治疗+CRT的II期和III期研究均以失败告终。尽管HNSCC:15-132研究中并未将同步免疫治疗+CRT与单纯CDR进行对比,但由于HNSCC:15-132研究中同步、序贯治疗组均达到了复合终点的标准,因此本研究在一定意义上是第一项取得阳性结果的相关研究。 JAVELIN Head and Neck 100研究比较了CRT期间同步给予PD-L1抑制剂Avelumab与单独CRT治疗局部晚期NHSCC的疗效,是首个在根治性CRT期间同步给予PD-L1抑制剂的Ⅲ期研究。然而结果显示,联合治疗并未改善患者的PFS和OS,由于缺乏有效性,该研究被提前终止[6]。 图5.JAVELIN Head and Neck 100研究PFS结局 此外,《CSCO指南》推荐,对于不适宜使用顺铂的患者,可给予放疗联合西妥昔单抗治疗。GORTEC-REACHⅢ期研究探究了PD-L1抑制剂Avelumab联合西妥昔单抗同步放疗的疗效和安全性。结果显示,对于顺铂不耐受患者,Avelumab治疗未达到PFS主要终点,Avelumab组与标准治疗组的2年PFS率分别为44%和31%(HR 0.84,未达到0.65的预设值);在OS方面,Avelumab组相比标准治疗组甚至增加了死亡风险(HR 1.08)[7]。 PD-L1单抗无论与CRT或西妥昔单抗+CRT方案联合,均未在局部晚期HNSCC中展现良好结果,目前免疫同步放化疗在局部晚期HNSCC的治疗中仍存在很多未知,需要在后续研究中进行进一步探索。 本次HNSCC:15-132研究迈出了免疫同步放化疗治疗局部晚期HNSCC的第一步,但也带来了需要进一步探究的问题:首先,免疫治疗与放化疗在局部晚期HNSCC中的最佳同步或序贯治疗时机、顺序仍不清楚。此外,患者在同步/序贯免疫治疗联合CRT中的获益与其PD-L1表达水平的关系以及相关肿瘤标志物研究也需要在未来落实。 由于HNSCC:15-132研究属于II期研究,其结论在广泛应用于临床前需要III期研究的证据支持。KEYNOTE-412研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验,旨在探究帕博利珠单抗200mg(Q3W)联合CRT序贯帕博利珠单抗维持治疗局部晚期HNSCC相比根治性CRT的疗效和安全性。KEYNOTE-412研究的初步结果即将揭晓,期待未来KEYNOTE-412研究结果的问世能够为局部晚期HNSCC诊疗进一步提供循证医学证据。               […]

半夏
盘点13个PD-1/L1肺癌免疫治疗适应症

盘点13个PD-1/L1肺癌免疫治疗适应症

从2015年首个免疫检查点抑制剂获批,到如今,免疫检查点抑制剂在不同的瘤肿下,群雄纷争。免疫时代的到来,的确掀起新药探索及全新竞争格局的时代。 PD-1/L1作为免疫检查点抑制剂的先河,确实是众多企业的必争之地。如果没有PD-1/L1, 未来Tigit抑制剂, CTLA-4,LAG-3双免时代来临之时,便少了竞争的基石。 国内目前获批的PD-1/L1单抗多达13个,是不是各家都全副武装各个赛道?还是大势所趋,烽火诸侯,各分得一杯羹呢? 下面以肺癌为例,盘点一下13个PD-1/L1目前获得的适应症。 ★ PD-1单抗 ★ 01 帕博利珠单抗(K药) 商品名:可瑞达 所属公司:默沙东 适应症: a. TPS>1%, 晚期NSCLC,一线单药; b. 联合培美曲塞和铂类,非鳞非小晚期一线治疗; c.联合卡铂和紫杉醇,非小鳞癌晚期一线治疗 02 纳武利尤单抗(O药) 商品名:欧狄沃 所属公司:百时美施贵宝 适应症: 含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC 03 替雷利珠单抗 商品名:百泽安 所属公司:百济神州 适应症: a.联合卡铂或顺铂,非鳞非小晚期一线;  b.联合紫杉醇和卡铂, 非小鳞癌晚期一线; 04 卡瑞利珠单抗 商品名:艾瑞卡 所属公司:恒瑞医药 适应症: a.联合培美曲塞和卡铂,非鳞非小晚期一线;         b.联合紫杉醇和卡铂, 非小鳞癌晚期一线治疗; 05 信迪利单抗 商品名:达伯舒 所属公司:信达生物 适应症: a.联合培美曲塞和卡铂,非鳞非小晚期一线; b.联合吉西他滨和铂类,鳞癌非小晚期一线; 06-09 其他待获批 特瑞普利单抗(拓益), 君实生物, Choice-1研究目标非鳞非小和非小鳞癌,待获批; […]

半夏
王炸CP“可乐”组合接连失利,曾经的王者如何续写传奇?

王炸CP“可乐”组合接连失利,曾经的王者如何续写传奇?

在众多免疫联合靶向药物治疗方案中,有一种组合的效果力压群雄,显示出自己独特的优势,在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定,它就是肿瘤治疗肿瘤治疗中的王炸组合,即PD-1单抗帕博利珠单抗+抗血管仑伐替尼(“可乐”组合)。   但是近年,“可乐”在肺癌里错失OS终点,同样在尿路上皮癌(UC)中也没能显示出生存获益。是如今的辉煌不再,还是暂入低谷?该如何优化“可乐”方案,重现辉煌?期待未来更多的表现。 可乐组合的由来 帕博利珠单抗(K药)是我们所熟知的抗PD-1抗体,由默沙东公司开发。 仑伐替尼(英文名:Lenvatinib)是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子,因此被称为”靶向神药”,且具有免疫调节活性。 所以帕博利珠单抗联合仑伐替尼(Lenvima,乐卫玛)的组合,无论从中文还是英文(K+L组合)都是“可乐组合”。“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。目前已在FDA斩获2个瘤种,2项适应症:晚期RCC一线适应症(Clear);经铂进展子宫内膜癌(Study 309)。 披荆斩棘,十大癌种疯狂覆盖 子宫内膜癌 : “可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城 2019年9月,“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者,ORR:38.3%,其中10例(10.6%)患者达到CR,26例(27.7%)患者达到PR,中位PFS为7.4个月。 而本次新适应的申请是为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌,不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-775 /309研究,在2021年SGO年会上的数据显示,经铂类化疗的患者,二线使用可乐组合相较于化疗,总生存期(OS)显著延长,18.3个月vs 11.4个月(HR,0.62;95%CI,0.51-0.75;P <.0001) 。可乐组合化疗组的无进展生存期(PFS)中位数分别为7.2个月和3.8个月(HR,0.56;95%CI,0.47-0.66;P <.0001)。客观缓解率(ORR)分别为31.9%何14.7%(P <.0001)。 胃癌: 可乐组合后线治疗胃癌 DCR近50%,疗效坚挺! 2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者,结果显示ORR为10% ,其中1例有CR(3%), 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月),DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说,在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中,可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据,胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。 胆道癌 可乐组合二线治疗胆道肿瘤 DCR达68%! 2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果,共纳入31例经治的胆道肿瘤患者,接受仑伐替尼20 mg,每日一次,帕博利珠单抗200 mg,每3周一次,共35个周期。所有患者的ORR为10%,均为PR;DCR为68%;中位DOR为5.3个月;中位PFS为6.1个月;中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%),其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据,BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者,我们也期待后续的更新数据会更好! 肝癌: 可乐组合一线治疗肝细胞癌 中位OS长达22个月 2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定,用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间,KEYNOTE 524研究再次更新,数据显示,可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%,DCR为88%,中位OS为22个月,再创新高。 黑色素瘤: 可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者 OS长达1年多! 在数据截止日(2020/6/10)时,该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗,或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月,ORR为21.4%(n = […]

半夏
【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(下)

【肺癌】临床常用靶向药物、免疫治疗药物的注意事项(下)

十四、重组人血管内皮抑制素(针剂:15mg(3ml)/瓶)   适应证:本品联合长春瑞滨/顺铂(NP)化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项:   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期,然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ~Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况,需暂停使用重组人血管内皮抑制素: (1)出现相关心脏毒性反应时,如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 (2)≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率:基于Ⅳ期研究结果,发生率分别为:心律失常(0.7%)、心功能下降(0.2%)、出血(0.4%)、过敏反应(0.2%)。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用,本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 (胶囊:8mg、10mg、12mg)   适应证: 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者,在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项:   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测,但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者,在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险,因此,具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg,每天一次,早餐前口服,连续服药2周,停药1周,即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应,并根据不良反应程度,在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生,常规降压药物可有效控制患者血压,如噻嗪类利尿剂,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等(鉴于药物相互作用,对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂)。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司(片剂:2.5mg、5mg、10mg) 适应证:无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项:   1.本品的推荐剂量为10mg,每天一次口服给药,在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂,不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者,用药前将本品片剂放入一杯水中(约30ml)轻轻搅拌至完全溶解(大约需要7分钟)后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用,以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗,或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露,在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性,在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于:过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿(例如,伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀)。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中,发生率为44%~86%,4%~9%的患者报告了3~4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎,建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%;如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5~15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1~4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 (胶囊:100mg)   适应证:既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项:   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用,空腹状态下口服,即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服,应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量,但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应,应根据患者的耐受性,以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量:(1)首次减量至300mg,每天一次。(2)第二次减量至200mg,每天一次。(3)第三次减量至100mg,每天一次。如果患者不耐受100mg,每天一次的给药剂量,应该永久停用。 5.最常见的不良反应(发生率≥25%)为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3~4级实验室检查结果异常(发生率≥2%)为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低(校正)、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

半夏
Keynote-224研究完整数据公布,帕博利珠单抗如何在“OK”之争中更胜一筹?

Keynote-224研究完整数据公布,帕博利珠单抗如何在“OK”之争中更胜一筹?

自从早期的两款PD-1药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在国内上市后,尤其是两者在肝癌中同样获批了二线适应症,关于两者之间的比较就一直未停止过。但随着纳武利尤单抗Checkmate-459研究的失败,在与美国FDA协商后,百时美施贵宝自愿撤回Opdivo(纳武利尤单抗)单药作为肝细胞癌(HCC)患者二线治疗的适应症。这也使得,“OK”之争在肝癌单药治疗领域以帕博利珠单抗的胜利而结束! 近日,Keynote-224研究相继公布了两个队列的完整数据,帕博利珠单抗一线/二线治疗晚期肝癌都取得了不错的疗效。而在最新的CSCO指南会上,也将帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的证据等级进行了上调。 KEYNOTE-224是一项非随机、多中心、开放标签II期研究,共有两个队列,队列1入组的是既往接受过索拉非尼治疗的晚期aHCC患者;队列2入组的是不适合或难以接受局部区域治疗且之前未接受过全身治疗的aHCC患者。所有患者均接受帕博利珠单抗治疗(200mg/q3w)。 队列1: 帕博利珠单抗二线治疗数据更新 持续的临床获益 对104例患者进行了疗效和安全性评估。首次给药至数据截止的中位时间为45.1个月。 盲法独立审查委员会(BICR)根据RECISTv1.1标准评估的客观反应,即ORR为18.3%,其中完全缓解(CR)为3.8%,部分缓解(PR)为14.4%;DCR为61.5%。BICR根据mRECIST标准评估的ORR为16.3%,根据irRECIST标准评估为18.3%(19/104),研究者根据RECIST v1.1评估的ORR为13.5%(14/104)。 中位DoR为21.0个月,77%的患者DOR≥12个月。在5例患者中观察到持续缓解时间≥24个月,在数据截止时,19例患者中有2例持续缓解(均为PR),最长缓解时间为39.5个月。 BICR根据RECIST v1.1评估的中位PFS为4.9个月,24个月时,PFS率为11.3%;中位TTP为4.8个月,估计24个月的TTP率为21.8%;BICR根据mRECIST标准评估的mPFS为3.1个月,根据irRECIST标准评估为6.7个月。研究者根据RECISTv1.1评估的中位PFS为3.1个月,24个月的PFS率为10.6%。 中位OS为13.2个月,24个月的OS率为30.8%。在第一次扫描后有反应者与第一次扫描无反应者中,有应答者的中位OS未达到,无应答者的中位OS为10.3个月。 在队列1中额外随访约2.5年后,帕博利珠单抗继续在先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中提供持久的抗肿瘤活性,安全性与初步分析一致。但该结果受到II期,开放标签和单臂设计的限制。最近,KEYNOTE-394 研究达到了其主要终点,显示与安慰剂加 BSC 相比,帕博利珠单抗加 BSC 作为亚洲晚期肝细胞癌患者的二线治疗,OS 有统计学意义和临床意义的改善。在中位随访34个月后,帕博利珠单抗的中位OS为15个月,而安慰剂为13个月(p = 0.0180)。还观察到次要终点PFS和ORR的显著改善(中位PFS:2.6 vs 2.3个月,p= 0.0032;ORR:12.7% vs 1.3%,p<0.0001)。也是基于此,CSCO肝癌诊疗指南将其证据等级上升为1A类证据。 队列2: 一线单药治疗晚期肝癌结果积极 已获NCCN推荐 2018年9月4日至2019年2月20日,纳入51例患者。从第一次给药到数据截止(2021年1月19日)的中位时间为27个月。 51例患者中有8例观察到客观缓解,ORR为16%,8例患者均有部分缓解。另外21例患者病情稳定,DCR为57%。中位DOR为16个月。在8名确认应答的应答者中,50%的人在数据截止日期仍有应答,73%的应答者至少持续反应12个月。 在数据截止时,根据RECIST 1.1的中心成像复查,中位TTP为4个月(95% CI, 3-9),中位PFS为4个月(95% CI, 2-8)。12个月的估计PFS率为28%。在51例患者中,34例(67%)死亡。中位OS为17个月(95% CI, 8-23),12个月的OS为58%。 该队列研究结果显示,帕博利珠单抗单药治疗对既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。也是基于这一研究结果,在最新版NCCN指南中,新增了帕博利珠单抗单药治疗(2B类证据)。 作为一种大分子单抗类药物,能够高选择性地结合癌细胞或免疫细胞表面的免疫检查点PD-1,从而释放被PD-1抑制的免疫功能,增强机体抗肿瘤免疫应答,起到强力抗癌的作用。尽管在验证性Kteynote-240研究中,帕博利珠单抗取得了阴性结果,但是其在亚洲患者中进行的KEYNOTE-394研究却取得了阳性结果,这也是FDA的肿瘤药物咨询委员会以8:0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准的一个原因。而纳武利尤单抗在获得加速审批后,进行的CheckMate-459同样取得了阴性结果,但并未有其他阳性研究结果来佐证纳武利尤单抗单药治疗在晚期肝癌一线/二线中的有效性,这也许是纳武利尤单抗撤回肝癌适应症的一大原因。 尽管迟于纳武利尤单抗上市,但帕博利珠单抗已实现其在肝癌领域的弯道超车。当然两款药物在肝癌领域仍然在开展相关研究,包括联合靶向药物或局部治疗方案,我们也期待听到更多的好消息!

半夏
陈敏山教授:荟萃分析提示帕博利珠单抗可为晚期肝癌患者带来确切疗效

陈敏山教授:荟萃分析提示帕博利珠单抗可为晚期肝癌患者带来确切疗效

肝癌恶性程度和致死率较高,常被称为“癌中之王”。免疫治疗的问世为肝癌患者带来了曙光,与化疗和靶向治疗不同,免疫治疗以细胞为靶点,可增强抗肿瘤免疫反应,提高治疗客观缓解率(ORR),在肝癌系统治疗中发挥重要价值。2021年9月,全球首个且目前唯一一个针对亚洲肝癌患者二线治疗的III期研究KEYNOTE-394正式官宣获得阳性结果。近期,AACR 2022年会公布了一项纳入KEYNOTE-394和KEYNOTE-240的荟萃分析结果[1]。鉴于此,医学界肿瘤频道邀请到了中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任陈敏山教授基于该荟萃分析结果进行了深入解读和分享。 荟萃分析提示帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌可带来生存获益 陈敏山教授谈道:“中国作为一个肝癌大国,肝癌患者约占全球的45%~50%,因此临床上也非常关注免疫治疗药物在肝癌中的疗效。为了更加精确地评估帕博利珠单抗对经治晚期肝癌患者的疗效,AACR公布的这项荟萃合并分析了KEYNOTE-394和KEYNOTE-240研究。 KEYNOTE-394研究是一项随机、双盲、III期临床试验,评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌亚洲患者。研究共入组453例患者,随机接受帕博利珠单抗(每三周一次静脉输注,最多35个周期)和最佳支持治疗,或安慰剂和最佳支持治疗。 KEYNOTE-240研究是一项随机、安慰剂对照、III期研究,评估先前接受索拉非尼治疗复发的晚期肝细胞癌患者应用帕博利珠单抗与最佳支持治疗的疗效与安全性。将符合条件的413例患者按2:1随机分配接受帕博利珠单抗 200mg+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗,每3周为一个周期,最多治疗35个周期或直至确认进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示,总体人群中,帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位总生存期(OS)分别为14.2个月vs12.5个月,HR值0.79,死亡风险降低21%,ORR分别为15.4% vs 2.8%。 在既往接受过索拉非尼治疗的人群中,中位OS分别为14.2个月vs12.5个月,HR为0.78,死亡风险降低22%。ORR分别为15.6%vs2.9%。亚组分析显示,无论患者年龄、性别、ECOG PS评分、地域来源、大血管侵犯和甲胎蛋白(AFP)水平如何,帕博利珠单抗组均有OS、PFS和ORR的获益。基于此荟萃分析,帕博利珠单抗将有望尽快获得美国FDA 肝癌二线适应症的完全批准。同时,基于KEYNOTE-394结果,默沙东中国也已向CDE递交了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的审批,期待早日获批。也期待未来帕博利珠单抗在联合治疗中可以带来更多的惊喜,进一步延长肝癌患者的生存。” 中国人群研究数据指导国内肝癌人群用药,帕博利珠单抗助力国内患者延长生存 陈敏山教授分享道:“中国的肝癌患者病因多为乙肝病毒感染,与日本和欧美的肝癌患者存在差异。其次,大多数患者在初诊时已经处于中晚期。目前国内提倡基于中国人群的临床数据来评估药物的疗效和安全性,KEYNOTE-394研究则是基于亚洲人群特别是中国人群的临床试验,最终结果KEYNOTE-240研究也纳入了一部分亚洲患者,因此这项荟萃分析针对中国肝癌患者存在较大的临床指导意义。 KEYNOTE-394研究中,帕博利珠单抗作为目前全球首个且唯一一个单药用于晚期肝癌达到III期研究OS、PFS、ORR三大研究终点均为阳性的PD-1抑制剂,第一次强有力地证明了帕博利珠单抗单药用于既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期肝细胞癌疗效具有疗效优势。KEYNOTE-394研究中,帕博利珠单抗组2年OS率达到了34.3%,相比安慰剂组24.9%提升显著,让我们看到了晚期肝癌长期生存的希望。 虽然此次荟萃分析进一步夯实了帕博利珠单抗单药对晚期肝癌有效的证据,但对于目前的临床应用而言,免疫单药还存在其局限性,联合依然是带来更大临床获益的主流方案。对于免疫单药,要选择合适的人群。除了一线治疗进展的患者以外,部分不耐受靶向药物的患者可以考虑采用帕博利珠单抗单药治疗。帕博利珠单抗单药安全性相对较为可控,对肝功能损害较小,有利于提高患者的依从性,带来长期的生存获益。” 帕博利珠单抗联合仑伐替尼获得临床实践广泛认可 陈敏山教授指出:“过去肝癌的药物匮乏,往往面临着‘无药可用’的困境,而如今新药不断涌出的时代,临床医生则需要针对不同的患者进行个体化的药物选择。首先,我们在进行临床药物选择的时候需要考虑药物的疗效。其次需要考虑药物的可及性,患者是否可以承担得起治疗的费用。随后我们需要考虑药物的安全性,药物的副作用可控也有利于提高患者的依从性,降低因治疗带来的死亡风险。 在临床的联合用药方面,近两年“武器”逐步丰富。当前已获批的方案有贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的AT组合,以及贝伐珠单抗联合信迪利单抗的双达组合。此外,卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案也在进一步探索中。目前临床上常用的帕博利珠单抗联合仑伐替尼在真实世界中无论是疗效或是安全性均较为良好。帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐”组合作为目前唯一的两个单药都获得III期阳性结果的联合方案备受瞩目,我们期待“可乐”组合早日获批国内晚期肝癌一线治疗适应症。” 免疫联合治疗成为晚期肝癌诊疗大趋势 陈敏山教授分享道:“目前以免疫治疗为基础的联合用药是当前的研究热点,化疗联合靶向药物是最早在肝癌中探索联合用药的方案,但是疗效并不尽如人意。PD-1单抗出现以后,我们观察到其与靶向药物的联合具有显著的疗效优势,PD-1单抗联合肝动脉灌注化疗(HAIC)也取得了显著的疗效。因此,免疫治疗目前无论是单药或是联合用药均为晚期肝癌带来了疗效突破。 目前免疫治疗已经不仅局限于单药治疗,双免联合也是目前肝癌领域探索的热点之一,但是从现阶段的疗效数据来看,并没有与目前的治疗方案拉开较大的差距,后续仍需要继续探索能带来进一步疗效突破的联合治疗方案。” 肝癌诊疗,早诊早治是关键 陈敏山教授谈道:“肝癌诊疗的关键还是在于早诊早治,‘全国肿瘤防治宣传周’近期正式落幕,我们针对肝癌的早诊早治也进行了相关的宣传。国内肝癌患者大部分初诊时已到晚期,这是由于患者疏于体检和筛查,许多患者为乙肝病毒感染者,属于肝癌高危人群,这类患者更应注意早期筛查,部分农村地区的乙肝感染者甚至没有进行相关的乙肝病毒筛查。我国存在约8600万乙肝人群,但是真正做到早筛早诊的患者却是极少数。 因此,我们建议新生儿需要接种乙肝疫苗,这对于降低肝癌风险具有较大的意义。除了乙肝以外,其他的肝癌风险因素也同时存在,这也提示我们,早期筛查、诊断十分关键。早期诊断的患者不仅可以大大降低诊疗所需的经济成本,而且疗效相对晚期也大大提高。” 专家简介   陈敏山 教授 中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任 中山大学肝癌研究所所长 中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员 中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌工作委员会副主任委员 广东省医学会肝癌分会前任主任委员 广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员 2013~2016年中国名医百强榜 2014年首届“中山大学名医” 2015年、2018年岭南名医 2017年首届“广东好医生”奖 2018年荣耀医生专科精英奖肝病奖项 中华医学会 外科学分会 肝脏外科学组委员 中华医学会 肝病学分会 肝癌学组委员 中华医学会 肿瘤学分会 肝癌学组委员 专注于肝癌临床多学科治疗研究,有着数千例肝癌切除术、肝癌射频消融术和肝癌介入治疗(TACE)的临床经验。以肝癌多学科治疗和射频消融治疗研究为学术发展方向。    参考文献: [1]R.S.Finn,K.Gu,X.Chen,et […]

半夏
真实世界研究:纳武利尤单抗单药撤回适应症,但联合仑伐替尼治疗晚期肝癌获益更多

真实世界研究:纳武利尤单抗单药撤回适应症,但联合仑伐替尼治疗晚期肝癌获益更多

免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物,由于在一项III期临床试验(CheckMate-459)中,纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼,纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此,探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。   目前,越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果,并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用,包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效,并且没有报告真实世界数据。因此,本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。 研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%(29/40)有HBV,10.0%(4/40)有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%,Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成,25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外,还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者,肝功能和肿瘤分期与联合组相似,但年龄较大,HBV感染较少。值得注意的是,仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。 研究结果显示,在L + N组中,根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%,DCR为82.5%,根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%,DCR为82.5%。值得注意的是,三名患者(7.5%)被定义为具有mRECIST标准的完全缓解(CR)。与仑伐替尼组相比,L+N组的客观缓解率较高(45.0% vs. 23.4%,p=0.03)。 所有患者的中位随访时间为12.3个月(6.2-21.0)。L+N组的PFS(7.5 vs 4.8个月,p = 0.05)和OS(22.9 vs 10.3个月,p = 0.01)比仑伐替尼组更长。值得注意的是,L+N组的生存曲线呈长尾。 在L+N组,无论有无索拉非尼经治和HCV感染,总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月,p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月,p = 0.16)显示预后有更好的趋势。 对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者,有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月,p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。 安全性方面,3~4级不良反应包括皮炎(15.0%),消化道出血(7.5%),高血压(5.0%),肺炎(2.5%)和口腔炎(2.5%)。值得注意的是,只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件,包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。 总结 据研究人员所知,这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告,该报告显示出有希望的结果,mRECIST的ORR为45.0%,PFS为7.5个月,OS为14.6个月。这些数据表明,仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案,仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。

半夏
九种免疫治疗药物 非小细胞肺癌患者如何选

九种免疫治疗药物 非小细胞肺癌患者如何选

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群,面对相同经历,很多话题说起来更加“感同身受”,能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示,乳腺癌患者五年生存率可达到82%;结直肠癌为56.9%;食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%;肺癌仅仅是19.7%,属于发病率高,临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期(OS)呢?靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗(欧狄沃)获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢?小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药(多西他赛)二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果,是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验,截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比,五年总生存率方面的差距明显,分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比,五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何,都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验,与化疗药物对比。三年随访数据结果,生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验,目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗,目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究,这里的数据比较早,分为PD-L1高表达(≥50%)和PD-L1低表达的(1%-49%)两种情况,其中高表达时的三年总生存率达到34.5%,而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后,开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者,在PD-L1高表达(≥50%)的人群中的五年生存率达到31.9%,而接受化疗的患者只有16.3%,几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中,将患者的PD-L1表达细分为三组,结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期,且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群,阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中,中位OS达到20.2个月,而使用化疗对照的患者,中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群,西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月,化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌,PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢?比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗,KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中,帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示,帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验,结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月,化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年,3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌;以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年,OS数据尚未成熟,但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比,结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示,中位 OS,特瑞普利单抗组尚未达到,而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类,截至去年初公布的数据显示,中位OS仍未达到,对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

半夏
K药制霸最恶乳癌免疫治疗!CSCO和ASCO指南TNBC新辅助/辅助治疗推荐双更新

K药制霸最恶乳癌免疫治疗!CSCO和ASCO指南TNBC新辅助/辅助治疗推荐双更新

TNBC(三阴性乳腺癌)占乳腺癌比例有 15%-20%,由于缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)表达,以及缺乏或低水平的 HER2 表达,对内分泌治疗和抗 HER2 靶向治疗不敏感,化疗一直是主要治疗手段。 新辅助治疗是早期 TNBC 的标准治疗策略,达到病理完全缓解(pCR)的病例可以有更好的无病生存期(DFS)和 总生存(OS)获益。对没有达到 pCR 的病例,手术后强化辅助治疗也有助于改善其 OS。 近日,《Journal of Clinical Oncology》在线更新了ASCO BC指南对早期三阴性乳腺患者应用免疫治疗的建议:对于T1cN1-2或T2-4N0(II 或 III 期)早期TNBC患者,建议使用帕博利珠单抗(200 mg q3w 或 400 mg q6w)联合新辅助化疗,后术后辅助帕博利珠单抗。帕博利珠单抗可与放疗同步或序贯使用。鉴于与帕博利珠单抗治疗相关的 irAE (免疫相关不良事件)可能是严重和永久性的,因此需要仔细筛查和管理其毒性问题。 这次“补丁”主要是基于帕博利珠单抗(K药)新辅助/辅助治疗三阴性乳腺癌的 KEYNOTE-522 临床研究。而KEYNOTE-522 临床研究的积极结果正在迅速改变指南的推荐: ● 美国 FDA 在 2021 年 7 月批准了K药应用于高危早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗及后续辅助治疗; ● 肿瘤免疫治疗学会(SITC)乳腺癌免疫治疗临床实践指南推荐为高危早期三阴性乳腺癌的标准治疗; ● 2022 年 2 月 10 日 KEYNOTE-522 临床研究结果在 NEJM 正式发表公布; ● 2022 版的 CSCO BC 指南也将 […]

半夏
强强联合!TACE+PD-1联合治疗晚期HCC,显著延长OS,速来围观!

强强联合!TACE+PD-1联合治疗晚期HCC,显著延长OS,速来围观!

肝细胞癌(HCC)是世界上发病率和死亡率都很高的疾病之一,仅中国每年就报告39.3万例新发肝癌病例和36.9万例肝癌相关死亡病例,占所有病例的50%以上根据世界卫生组织。经导管动脉化疗栓塞术 (TACE) 是治疗中晚期 HCC 常用的治疗方法 。然而,晚期 HCC 患者的肝功能和肿瘤负荷以及 TACE 治疗的效果存在很大差异。因此,对于晚期HCC,由于血管侵犯和远处转移等问题,单独TACE不足以达到令人满意的疗效,因此需要建立联合治疗。 随著CheckMate 040、KEYnote-240、Keynote-224、SHR-1210 等研究进展,PD- 1抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐为晚期HCC的二线治疗. 对于晚期 HCC 的一线治疗,虽然 Checkmate 459 未能达到其终点,但与索拉非尼相比,它表现出更好的耐受性、更高的反应率和临床显著的 OS 改善。尽管 ICI 单药治疗的 ORR 较低,但其与 TACE 的联合使用具有坚实的理论基础。 近日,一篇关于比较单药治疗与序贯免疫检查点抑制剂(ICI)程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其联合多靶点药物索拉非尼在经导管动脉化疗栓塞术后的疗效和安全性的研究论文,就引起了大家广泛关注! 研究主要观察其缓解率(ORR)、总缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和不良事件。 试验共筛选了 66 名在 TACE 作为晚期 HCC 初始治疗后接受 PD-1-索拉非尼 (n = 25) 或 PD-1 单药治疗 (n = 41) 的患者。所有 66 例患者在 TACE 后均接受序贯 PD1 单抗治疗,即卡瑞利珠单抗(n = 42)、信迪利单抗(n = […]

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【肿瘤情报】Lancet:K药辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善RFS;国产PD-1刷新化免联合一线治疗晚期肺鳞癌OS记录

【肿瘤情报】Lancet:K药辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善RFS;国产PD-1刷新化免联合一线治疗晚期肺鳞癌OS记录

要点提示 1. Lancet:帕博利珠单抗辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善无复发生存!KEYNOTE-716研究中期分析数据更新 2. JAMA oncol:帕唑帕尼联合TRC105相较帕唑帕尼单药并未改善晚期血管肉瘤患者PFS 3. 前沿:中位OS达27.4个月!国产PD-1单抗刷新免疫治疗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌记录 4. 新药:一线治疗NSCLC,全球首创PD-L1/CTLA-4双抗首个Ⅲ期临床达预设终点 5. 新药:二线治疗LBCL,CAR-T疗法在我国获批临床 01 Lancet:帕博利珠单抗辅助治疗高危Ⅱ期黑色素瘤显著改善无复发生存期!KEYNOTE-716研究中期分析数据更新 已有研究证明,帕博利珠单抗可延长晚期黑色素瘤患者的无进展和总生存期(OS),以及手术切除后的Ⅲ期患者的无复发生存期(RFS)。近日,《柳叶刀》发表了KEYNOTE-716的第一次和第二次RFS中期分析结果,评估了帕博利珠单抗作为完全切除的高危Ⅱ期黑色素瘤患者的辅助治疗的效果。研究表明,与安慰剂相比,帕博利珠单抗辅助治疗ⅡB或ⅡC期黑色素瘤可显著降低疾病复发或死亡的风险,且安全性可控。 研究发表截图 KEYNOTE-716是一项双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期研究,招募了12岁或以上的新诊断、完全切除的ⅡB期或ⅡC期黑色素瘤患者(TNM期T3b或T4期,前哨淋巴结活检阴性)。符合条件的患者被随机分配(1:1),并按T分期(3b、4a和4b)和是否成年(年龄12-17岁vs≥18岁)进行分层。患者接受静脉注射帕博利珠单抗200mg(未成年患者2mg/kg)或安慰剂,每3周一次,持续17个周期或直到疾病复发或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者评估的意向治疗(ITT)人群的RFS(定义为从随机化到复发或死亡的时间)。 976名患者被随机分配给帕博利珠单抗组(n=487)或安慰剂组(n=489)。中位年龄为61岁(IQR 52-69)。在第一次中期分析显示,帕博利珠单抗组487名患者中有54名(11%)和安慰剂组489名患者中有82名(17%)出现首次疾病复发或死亡(HR=0.65;95%CI:0.46–0.92;p=0.0066)。在第二次中期分析中,帕博利珠单抗组有72例(15%)患者,安慰剂组有115例(24%)患者出现首次复发或死亡(HR=0.61 ;95% CI 0.45-0.82)。两组均未达到中位RFS。 在第一次中期分析中,帕博利珠单抗组的483例患者中有78例(16%),安慰剂组的486例患者中有21例(4%)发生3-4级治疗相关不良事件。在第一次中期分析中,4名患者死于不良事件, 均在安慰剂组(各1名死于肺炎、COVID-19 相关肺炎、自杀和癌症复发)。在第二次中期分析中,帕博利珠单抗组新增1名患者死于不良事件(COVID-19 相关肺炎)。未发生因治疗而导致的死亡。 02 JAMA oncol:帕唑帕尼联合TRC105相较帕唑帕尼单药并未改善晚期血管肉瘤患者PFS 血管肉瘤是一种罕见的肉瘤亚型,预后较差。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,在未接受过帕唑帕尼治疗的化疗难治性血管肉瘤患者中,Carotuximab(TRC105)联合帕唑帕尼的中位无进展生存期(PFS)为7.8个月。近日,JAMA oncology发表了TAPPAS试验结果,表明帕唑帕尼+ TRC105联合治疗晚期血管肉瘤患者并不优于帕唑帕尼单药治疗。 研究发表截图 TAPPAS试验是一项多国、多中心、开放标签、Ⅲ期试验,共纳入123名18岁或以上的晚期血管肉瘤患者。患者以 1:1 的比例随机接受帕唑帕尼±TRC105治疗。纳入标准为既往全身治疗不超过两线、美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG)为0或1。单药组患者口服帕佐帕尼,800mg/d,联合组患者静脉注射TRC105 10mg/kg,每周给药,加上口服帕佐帕尼800mg/d,根据患者耐受情况或直至疾病进展允许调整剂量。主要终点为PFS,根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版指南,通过盲法独立放射学和皮肤摄影评价进行评估。次要终点包括客观缓解率(ORR)和OS。 在可评估的114例患者中 (单药组53例,联合组61例) ,69例(61%)为女性,中位年龄为68岁(范围24-82岁);57例(50%)有皮肤疾病,32例(28%)未接受过治疗。未达到PFS的主要终点( HR=0.98;95%CI:0.52-1.84;P=0.95),单药组的中位PFS为4.3个月(95% CI:2.9个月-未达到),联合组为4.2个月(95% CI:2.8-8.3个月)。 单药组和联合组最常见的全级别不良事件是疲劳(29例,55% vs 37例,61%),头痛(12例,23% vs 39例,64%),腹泻(27例,51% vs 35例,57%),恶心(26例,49% vs 29例,48%),呕吐(12例,23% vs 23例,38%),贫血(5例,9% vs […]

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JCO:基于PD-L1的CPS评分预测免疫治疗疗效;SERD首次申报国内乳腺癌临床试验|肿瘤情报

JCO:基于PD-L1的CPS评分预测免疫治疗疗效;SERD首次申报国内乳腺癌临床试验|肿瘤情报

要点提示 1.JCO:基于PD-L1的CPS评分预测帕博利珠单抗治疗HNSCC的疗效 2.Cancer Cell:特瑞普利单抗联合化疗改善晚期食管鳞状细胞癌患者预后 3.新药:礼来制药SERD首次申报国内乳腺癌临床试验 4.新药:传奇生物CAR-T获得CHMP上市推荐 01 JCO:在KEYNOTE-048临床试验中,用PD-L1的CPS评分来划分亚组进行疗效分析 帕博利珠单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的 III 期 临床试验KEYNOTE-048中包含了对总体人群和PD-L1表达阳性的参与者中进行的疗效分析。为了进一步验证 PD-L1 表达对治疗效果的预测价值,研究人员对 PD-L1 CPS < 1 和 CPS 1-19的亚组进行了疗效分析。 在 882 名参与者中,PD-L1 CPS < 1的患者有128名,CPS 1-19的患者有373 名。研究人员将既往未接受全身治疗的复发性或转移性HNSCC患者以 1:1:1 的比例随机分配至单用帕博利珠单抗组、帕博利珠单抗+化疗组或西妥昔单抗+化疗组。 在PD-L1 CPS < 1 亚组中,单用帕博利珠单抗组的中位总生存期(OS)为 7.9 个月,西妥昔单抗+化疗组的中位OS为11.3 个月(HR 1.51,95%CI 0.96-2.37)。在CPS 1-19 亚组中,单用帕博利珠单抗组的中位总生存期分别为10.8 个月,西妥昔单抗+化疗组的中位总生存期为10.1 个月(HR 0.86 ,95% CI 0.66-1.12)。在PD-L1 CPS < 1 亚组中,帕博利珠单抗+化疗组中位总生存期为11.3 […]

半夏
难治性胆道肿瘤再添新方案:帕博利珠单抗联合化疗DCR超80%!

难治性胆道肿瘤再添新方案:帕博利珠单抗联合化疗DCR超80%!

胆道肿瘤(BTC)是一种罕见的恶性肿瘤,目前接受治愈性手术的早期BTC患者的5年生存率为30%。然而,大多数患者在诊断时表现为晚期疾病,导致治疗选择有限,预后不良。晚期胆道肿瘤的治疗仍局限在化疗;IDH1突变以及FGFR融合是BTC靶向治疗的基础,然而,靶向治疗药物只对一小部分患者有益;此外,与肝细胞癌相比,BTC免疫治疗的临床资料目前有限,BTC免疫治疗的总体结果仍有待确定。 一项II期临床试验公布了最新结果,帕博利珠单抗作为一种免疫检查点抑制剂,与细胞毒性药物卡培他滨和奥沙利铂联合用于晚期BTC患者,与其他免疫检查点抑制剂研究相比,这种新型组合具有良好的耐受性。 研究共纳入11例组织学证实为BTC(包括肝内和肝外胆管癌(CCA)、胆囊癌、或壶腹癌)患者,超过三分之一的患者(36%)患有转移性疾病,54%的患者在参加研究之前接受了两次或两次以上的全身化疗。大多数患者患有肝内CCA(73%),三名患者患有胆囊癌。一名患者有乙型肝炎感染史。 所有患者在1-6个周期的第1天接受帕博利珠单抗(200 mg IV)和奥沙利铂(130 mg/m2 IV)。先静脉滴注帕博利珠单抗,30分钟后注射奥沙利铂。卡培他滨,剂量为750 mg/m2,每日2次,治疗2周后停药1周。从第7周期开始,在每3周的第1天单独使用帕博利珠单抗。 本研究的主要终点是基于RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS);次要终点是安全性、耐受性、可行性、基于RECIST 1.1评估的客观反应率(ORR)以及总生存期(OS)。探索性终点旨在评估联合治疗后患者肿瘤中程序性细胞死亡受体配体1 (PD-L1)表达和免疫参数的变化。 入组患者的中位潜在随访时间为34.8个月。所有患者的反应均可评估。2例(18.2%)患者以疾病进展(PD)为最佳治疗反应,6例(54.6%)患者以疾病稳定(SD)为最佳治疗反应,3例(27.3%)患者以部分缓解(PR)为最佳治疗反应。包括PR和SD在内的总体疾病控制率为81.8%。 在参与研究前接受治疗的8名患者中,4名患者SD,2名患者PR。3例初治患者中,两例SD,一例PR。在3例胆囊癌患者中,1例为PR, 2例为SD。有最佳反应的患者在3个月的时间内可测量的病变减少了70%。 所有患者的中位PFS为4.1个月(95% CI: 2.5-6.9个月),6个月PFS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%),12个月PFS率为9.1% (95% CI: 0.5-33.3%)。中位OS为9.9个月(95% CI: 5.1-15.1个月),6个月的OS率为81.8% (95% CI: 44.7-95.1%), 12个月的OS率为45.5% (95% CI: 16.7-70.7%),18个月的OS率为18.2% (95% CI: 2.9-44.2%)。 在安全性方面,最常见的3级和4级不良事件是淋巴细胞计数下降(64%)、贫血(36%)、血小板计数下降(27%)和低钠血症(27%)。研究中未发生免疫介导的不良事件或治疗相关的死亡。 总结 免疫疗法改变了治疗实体瘤患者的方式,但人们对其在BTC中的疗效知之甚少。此次在BTC患者中进行了这项II期临床试验,研究了化疗与免疫检查点抑制剂联合治疗该患者群体的疗效和安全性。接受CAPOX和帕博利珠单抗治疗的晚期和大部分化疗难治性BTC患者的疾病控制率(DCR)为81.8%,其中54.6%的患者疾病稳定,27.3%的患者部分缓解。中位PFS为4.1个月,中位OS为9.9个月,6个月O概率为81.8%。 化疗与免疫检查点抑制剂的联合使用具有协同效应,临床前数据表明,化学毒性药物继发的细胞死亡可能导致机体释放有效的免疫,对抗最初具有内在耐药性的恶性细胞。其实除了免疫检查点抑制剂联合化疗外,还有两项抗PD-1联合雷默西尤单抗或仑伐替尼的研究的早期报道,DCR分别为40%和78%。总的来说,免疫检查点抑制剂治疗无论是单独还是联合治疗,在BTC中均显示出一定的疗效。 本项研究结果显示,不管是对于初治还是化疗难治性胆道肿瘤患者,免疫联合化疗都能发挥出优异的疗效,并且安全可耐受。但是,本试验仍存在局限性,缺乏对照组和少数异质性患者。此外,虽然大多数入组患者都有iCCA,但GBC患者的入组可能会使数据分析复杂化,因为这些肿瘤可能具有不同的特征和预后。尽管如此,但在所有肿瘤组中都观察到DCR获益。未来,还需要更大规模的研究来阐明免疫疗法联合化疗在晚期BTC中的确切作用。 参考来源: A Phase II Study of Pembrolizumab in Combination with Capecitabine and Oxaliplatin with Molecular […]

半夏
治疗三阴性乳腺癌,默沙东Keytruda遭英国NICE拒绝批准

治疗三阴性乳腺癌,默沙东Keytruda遭英国NICE拒绝批准

近日,英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)发布一份指导草案,拒绝批准将默沙东抗PD-1疗法Keytruda(帕博利珠单抗)联合化疗用于治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者。在指南草案中,该机构表示,虽然Keytruda+化疗组合比单纯化疗要更有效,但其长期益处尚不确定。此外,还没有关于Keytruda+化疗组合与罗氏抗PD-L1疗法Tecentriq(阿替利珠单抗)+化疗组合的对比数据。后者曾于2020年5月被NICE推荐用于英国国家服务系统(NHS),治疗mTNBC患者。NICE称,对于Keytruda而言,“其成本效益估计值高于NHS资源通常认为可接受的标准”。但不同寻常的是,该机构希望看到默沙东提供更多关于Keytruda+化疗与Tecentriq+化疗之间的对比信息。此前,罗氏Tecentriq也曾在指南草案中被NICE拒绝。不过,在罗氏同意对Tecentriq定价给予保密折扣后,NICE最终对该药在治疗mTNBC方面给予了批准。TNBC是一种侵袭性极强的乳腺癌,缺乏有效的治疗靶点,除了手术、放疗和化疗外,几乎没有其他治疗选择。TNBC肿瘤缺乏雌激素、孕激素、HER2受体表达,因此无法使用靶向这些生物标记物的药物进行治疗。默沙东在一份声明中表示,对NICE指导草案感到失望,但该公司将与NICE合作,尝试为患者找到一条使用Keytruda的途径。据估计,如果最终获得批准,Keytruda+化疗方案将为英国大约600例mTNBC患者带来治疗选择。 参考来源:NICE says no to Keytruda in triple-negative breast cancer

半夏
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