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案例分享:淫羊藿素软胶囊与靶免药物协同增效,晚期肝细胞癌后线治疗再挑战PR一例

|2022年10月20日| 浏览:1269

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刘小龙

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

主持浙江省自然科学基金一项

浙江省重点研究项目一项(第二)

浙大横向课题一项(第二)

参编著作一部(Surgical Atlas of Pancreatic Cancer

第一作者发表SCI文章1篇、其他作者发表7

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前言

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2021年数据显示,原发性肝癌是世界上第七大最常见的癌症,但却是第二大常见的癌症死亡原因。世界上发病率最高的是亚洲和非洲,中国由于较高的发病率(每 10 万人中有 18.3 例)及最大的人口量(14 亿人),而位居肝癌病例数之首。

在此时代背景之下,我国肝癌相关专家学者立足中国肝癌临床实践,结合学科前沿及时更新发布了《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》与CSCO《原发性肝癌诊疗指南2022》,提出了适合中国国情的CNLC分期,重视MDT诊疗,全程管理,按线治疗,强调和优化祖国医学、中医中药的治疗。

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淫羊藿素软胶囊为传统中药材提取的黄酮类化合物,是拥有全球自主知识产权的1.2类中药创新药,是一种新型的小分子免疫调节剂。在现代药理研究中具有促进成骨细胞生长、镇静、抗抑郁、增强免疫功能、保护心脑血管系统、抗氧化、抗衰老等作用。淫羊藿素软胶囊被2022版CSCO肝癌诊疗指南推荐用于晚期肝癌的治疗(1B类证据),且对于肝功能较差的患者中获得了CSCO指南的Ⅰ级推荐(1B类证据)。

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病例介绍

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1、基本信息

男性,54岁,因检查发现肝占位性病变547日来院就诊。

现病史:5天前外院常规体检,B超提示肝脏近膈顶肿块,恶性肿瘤考虑。患者无不适,为进一步诊治来院。

既往史:高血压病史,口服药物控制,否认肝炎病史,少量社交饮酒。

个人史、婚育史、家族史:无特殊

入院查体:Bp 134/91mmHg,R 19bpm,HR 93bpm,T 36.3℃,疼痛 0分;腹平,肠鸣音无亢进,移动性浊音阴性,全腹部无压痛反跳痛,未及异常包块,双下肢无水肿。

重要血检查:

肿瘤标志物:AFP13.94ng/ml,CEA 2.56ng/ml,CA19-9 23.84IU/ml,CA125 11U/ml,

乙肝两对半:肝炎三系均阴性,余无殊

其他检查:

入院腹部CT:肝VIII段占位,肝癌伴出血考虑,肝胃间隙及后腹膜多发淋巴结肿大

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病理检查:

2022.04.07 CT引导下肝穿刺活检,病理:考虑肝细胞癌,伴大片坏死

2022.04.14 超声内镜下肝胃间隙淋巴结穿刺活检,病理:(肝胃间隙淋巴结穿刺液基)淋巴细胞背景中见数小片异型细胞,考虑恶性肿瘤可能性大;(细针穿刺细胞学玻片(肝胃间隙)针吸)血液背景内见散在淋巴细胞、上皮细胞,未见明确恶性肿瘤依据

2022.04.20 腹腔镜下淋巴结活检术,取12组淋巴结活检,病理:(第12组淋巴结)淋巴结转移

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胃镜+肠镜: 慢性浅表性胃炎

PET-CT:肝脏近膈顶处肿块,考虑肝恶性肿瘤肝门区、胰头旁、门腔间隙及后腹膜多发淋巴结,考虑转移。(无其他原发病灶依据)

小肠胶囊内镜:

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原发灶溯源基因检测: 该例淋巴结转移性肿瘤,分化很差,免疫组化提示为肉瘤可能性大,但不能确定其组织来源,分子溯源提示为肝胆来源,请结合临床。

2、入院诊断

患者无其他部位原发肿瘤依据,根据病理结果及现场复查肝穿刺平片,基因溯源检测等结果,考虑原发性HCC合并未分化肝癌

 

3、首次MDT讨论及治疗方案

参与科室:普外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、消化内科、介入科、放射科

2022-04-25治疗决策:

推荐仑伐替尼靶向治疗+卡瑞利珠单抗免疫治疗,覆盖肝癌;

联合卡培他滨1000mg po bid+奥沙利铂130mg/m2/kg,覆盖胃肠道恶性肿瘤及胰腺肿瘤;

肝顶肿瘤HCC诊断明确,合并出血,建议TACE。

2022-07-08影像学:

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4-7月肿瘤标志物变化:

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4、第二次MDT讨论及治疗方案

参与科室:普外科、肿瘤内科、放疗科、消化内科、介入科、放射科

2022-08-06患者因腹痛来院, 入院复查:

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肿瘤标志物变化:AFP升高至10.86*104 ng/ml

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2022-08-06治疗决策:

1.患者HCC诊断明确,淋巴结转移考虑肝未分化癌,原方案治疗后,淋巴转移部分缩小,肝胃间隙淋巴结转移坏死明显,提示继续用药

2.患者淋巴结进展迅速,建议加用阿可拉定胶囊,3# po bid

3.继需加强护肝

新治疗方案:

仑伐替尼12mg qd+卡瑞利珠单抗200mg q3w+卡培他滨1000mg po bid+奥沙利铂 130mg/m2/kg ig q3w+阿可拉定3# bid

 

5、第三次MDT讨论及治疗方案

参与科室:普外科、肿瘤内科、放疗科、消化内科、介入科、放射科

2022-09-02患者复查,影像学检查:

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肿瘤标志物变化:AFP降低至6.4*104 ng/ml

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2022-09-02治疗决策:

1.肝脏MR提示膈顶肿瘤病灶活性仍存在,建议再次TACE

2.肝脏MR提示转移淋巴结大部囊变、坏死,血指标提示肿瘤指标下降,患者腹痛症状已完全缓解,监测肝肾功能、血常规等提示阿可拉定未明显增加治疗不良反应,建议淫羊藿素软胶囊加量至6# bid

3.继续升血小板药物口服维持

新治疗方案:

仑伐替尼12mg qd+卡瑞利珠单抗200mg q3w+卡培他滨1000mg po bid+奥沙利铂 130mg/m2/kg ig q3w+阿可拉定6# bid+TACE

2022.09.16随访:

个体检查:无腹痛腹胀,无纳差等不适,体重增加3kg

肿瘤标志物检查: AFP  6.67ng/ml,

血常规:WBC 4.6*109/L,Ne 2.55*109/L,Plt 80*109/L,

血生化:ALT 26 IU/L, AST 39 U/L, TBIL 14.3umol/L

 

6、治疗总结

近年来,我国肝癌药物治疗蓬勃发展,越来越多一二线系统抗肿瘤治疗药物获批上市。HCC 病例通常表达高水平的 VEGF,索拉非尼/仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通过抗血管生成来抑制HCC生长。免疫检查点抑制剂(IO)及化疗药物也被证实可以抑制肿瘤生长和疾病进展,延长患者总生存期(OS)。由于肝癌的复杂性,单一疗法难以突破肝癌治疗瓶颈,TKI 与免疫药物的联合用药探索似乎是一种有前途的策略,可以通过协同作用来提高药物疗效。

该例患者应用靶免联合TACE作为肝癌的一线治疗,但效果欠佳,其原因可能在于:

(1)TACE术后缺氧:会引起HIF-1α、VEGF等生长因子水平升高会促进新生血管形成,诱导残存肿瘤细胞高表达免疫抑制分子PD-L1,抑制机体的抗肿瘤免疫反应;TACE治疗还会诱导促炎细胞因子(如IL-6)释放,影响预后;

(2)耐药性:由于靶点的特异性,肿瘤细胞的异质性也可能降低 TKI 的有效性;IO药物的疗效又深深受制于PD-L1表达的影响。目前获批的肝癌一线治疗药物研究结果显示,无进展生存期( PFS )为3.7~7.4个月,主要原因是出现了获得性耐药。

(3)副作用:现有的 TKI 在治疗 HCC 时可能会引起包括手足综合征在内的毒性;免疫药物也可能会带来免疫副反应;而二者的联用会让毒副作用增加。

(4)肝功能受限:肝癌一二线系统治疗药物获批的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中纳入的患者主要为肝功能Child-Pugh A级,目前还缺乏Child-Pugh B和C级患者的疗效数据,肝功能较差的患者难以获益。而淫羊藿素软胶囊从机制上可与靶免药物协同增效,延缓TKI耐药及增加IO药效。

Dal Z.研究显示,IL-6/JAKs/STAT3通路激活是诱导TKIs耐药主要原因之一,当索拉非尼/瑞戈非尼治疗时会诱导IL-6Rα产生,促进IL-6/STAT3信号通路活化以及HCC细胞生长,导致耐药,而基础研究也显示,抑制IL-6的表达,可以显著提高索拉非尼抑制HCC细胞增殖能力,也能够显著增加索拉非尼诱导的HCC细胞凋亡。淫羊藿素可以通过抑制IL-6/STAT3信号通路,抑制增殖和促生存基因激活,或者阻断IKK复合物的形成,抑制NF-κB信号通路,使IL-6上的P65核转位减少,来延缓TKI的耐药。

而免疫检查点抑制剂主要发挥作用在于上游的信号通路,通过阻断肿瘤表明PD-L1与T细胞的PD-1的结合,恢复T细胞活性,激活T细胞去杀伤肿瘤。但无法对下游的PD-L2,CD8+T细胞等起到免疫增强的作用。2021年cell杂志发表的文章显示肿瘤免疫微环境在肿瘤生长、局部浸润、远处转移等方面都发挥重要作用。免疫治疗也应不局限于单一靶点,还需注重微环境的调节。而基础研究表明淫羊藿素使CD3+,CD8+T细胞比例显著增加,通过选择性增加CTLs的数量和活性状态发挥抗肿瘤作用。从机制来讲可以改善肿瘤免疫微环境,联合免疫检查点抑制剂协同增强抗PD-1的疗效。

该例患者在一线治疗进展的基础上仅增加了淫羊藿素软胶囊,用药一个月后肿瘤内部坏死,血指标下降,且生活质量显著提高。从疗效上应证了联合靶免药物协同增效的可能性。为肝癌患者系统联合治疗开启了新篇章。


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