锋芒依旧：继REFLECT研究后，真实世界研究再证仑伐替尼在HBV相关肝癌中的获益！| APPLE 2019-咚咚肿瘤科

继REFLECT研究证实HBV相关肝癌患者经仑伐替尼治疗有显著疗效后，APPLE大会上公布的一项真实世界研究再次佐证了这一点！

2019年8月29日-31日，第10届亚太原发性肝癌专家会议（The Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert, APPLE）在日本札幌隆重召开，来自亚太地区的众多专家学者参会。APPLE会议于2010年首次召开会议，该协会的主要目标是促进亚太地区肝癌治疗的科学进步和教育，包括信息交流和共识发展。会议邀请了来自中国、日本、韩国、新加坡、缅甸等国家及地区的领域内专家针对原发性肝癌诊疗进行全面阐释。

其中，来自复旦大学附属中山医院肝内科的张岚教授对“仑伐替尼在中国乙肝相关性肝癌中的疗效及安全性的真实世界研究（The efficacy and safety of lenvatinib in patients with HBV related hepatocellular carcinoma: A real world practice in China）”这一主题进行了全面汇报。

会后，《医学界》有幸邀请到复旦大学附属中山医院任正刚教授为我们详细阐述了研究中的数据及其临床意义。

来自APPLE会议的报道：

仑伐替尼真实世界研究再次带来惊喜！

研究报告指出，肝癌是全球第三大致死性肿瘤，每年大约78万患者死于肝癌，而其中将近37万来自于中国，中国无疑成为了全球肝癌大国。根据病理和组织学来源分型，肝细胞肝癌（HCC）是最常见的一种类型，占肝癌的85%-90%，而在中国肝癌患者中，乙肝（HBV）相关性肝癌最高可达到90%。

仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制 VEGFR1,2,3和其他与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，包括FGFR1,2,3,4、PDGFRα、KIT 和RET。2018年9月初，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了仑伐替尼在中国上市，用于无法切除的HCC一线治疗，同时仑伐替尼在二线治疗中的疗效也得到了临床研究验证。由于中国HBV相关肝癌患者比重较大，所以研究中心希望探讨仑伐替尼在HBV相关性肝癌患者中的疗效及安全性，同时比较仑伐替尼一线二线应用是否存在差别。

这是一项中国的真实世界研究，研究回顾性收集晚期无法切除的HBV相关性肝癌患者，并且使用仑伐替尼进行系统治疗的人群，随访时间超过2个月。研究最后纳入了45名患者，其中23名为仑伐替尼一线治疗，22名仑伐替尼二线/三线治疗。通过收集患者用药后1个月及用药后3个月的检查数据以及影像学检查报告来进行疗效分析。

研究中入组患者的基线情况

患者的平均年龄为59岁，45名患者中，BCLC C期患者占75%，肝外转移患者占44.4%，血管侵犯患者占37.8%。入组的患者中肝功能Child-Pugh A占绝大多数，既往进行过手术治疗的患者占51.1%，经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的患者占77%（表1）。

表1：患者基线情况

入组的仑伐替尼二线治疗患者中，既往使用过索拉非尼治疗的患者占91.3%；仑伐替尼用于三线治疗的患者占13%。

仑伐替尼一线及二线治疗

HBV相关肝癌都能有良好疗效

根据随访至8月的数据显示，总共29名具有可评估影像报告的患者中，总的客观缓解率（ORR）达31.03%，其中一线治疗ORR为25%，二线治疗ORR为35.2%；总的疾病控制率（DCR）达72.4%，其中一线治疗患者DCR为58.3%，二线治疗患者DCR达76.5%（表2）。

对于二线治疗ORR及DCR较高，任教授认为是由于一线治疗的患者中有更多的血管侵犯的患者，分期较二线患者更晚，但是由于样本量有限，一线和二线疗效之间是否存在差异，需要进一步扩大样本量后进行验证。

表2：仑伐替尼用药一线或二线治疗的疗效情况

任教授指出，从临床应用来看，AFP阳性的患者在使用仑伐替尼后，AFP下降很明显，因此在该研究中，也对AFP进行了分析。纳入的45名患者中，基线时AFP阳性的患者有30名（66.6%）。用药1个月和3个月时，患者AFP应答率（下降超过20%）分别为50%和58.3%，大部分经仑伐替尼治疗后的患者AFP呈下降趋势（表3）。

表3：大部分患者经仑伐替尼治疗后AFP呈快速下降趋势

仑伐替尼治疗HBV相关肝癌

安全可控

45名患者中有4名患者在用药前为Child-Pugh评分7分的患者，经仑伐替尼治疗1个月或3个月后，肝功能评估结果显示，所有患者的Child-Pugh评分均未超过7分，这表明多数患者肝功能情况基本维持在用药前的状态，提示仑伐替尼至少在肝功能为B7的患者中是安全的。在真实世界的研究中，值得进一步评估肝功能为B期的患者安全性，使更多的患者受益于仑伐替尼。

药物最常见的不良反应为乏力，其次是高血压（表4）。与REFLECT研究相比，不良反应发生的数据较低，可能与这次纳入的人群不同有关；另外真实世界研究中一部分1级不良反应可能未被记录。但总体来说，仑伐替尼治疗耐受好，在部分Child-Pugh B级晚期肝癌患者中，肝脏毒性反应也是可控的。

表4：仑伐替尼用药后不良反应发生情况

最后，任正刚教授表示，截至目前大会时，该项真实世界研究已累积了近100名可以纳入分析的患者，未来将在更多HBV相关肝癌患者中继续评估仑伐替尼一线治疗和二线治疗的疗效及安全性，同时也将纳入无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）等生存数据评估，进一步分析早期应答与疗效之间的相关性。

在此次会议中，也有参会者问及仑伐替尼在Child-Pugh B期患者中的安全性及用药后管理的相关问题，任教授表示：从目前有限的应用经验来看，仑伐替尼在Child-Pugh B 期患者中并没有显示出难以控制的不良事件，并不会增加管理难度。但是在后续的研究中将更关注这部分患者的疗效及安全性。

小结

我们知道在全球多中心、III期临床RFELECT研究中，HBV相关性肝癌患者获益明显，尤其是客观缓解率高于对照组索拉非尼。而此次APPLE大会的真实世界研究又带来了一个好消息——HBV相关性肝癌的患者经仑伐替尼一二线治疗均能取得良好疗效及可耐受的安全性。未来的临床应用及真实世界的研究中需要进一步总结有效性数据及用药安全管理的经验，期待未来仑伐替尼能为中国肝癌患者带来更多的生存获益。

任正刚教授

任正刚，复旦大学附属中山医院教授、主任医师、博士生导师。现任复旦大学肝癌研究所副所长，上海市肝肿瘤临床医学中心副主任，复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科主任。学术任职先后担任中华医学会肿瘤分会委员、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市疾病预防控制中心肝癌专业委员会主任委员、中国抗癌协会理事、中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会委员等职。《中华肝脏病杂志》、《肿瘤》、《药物流行病学杂志》编委。