多吉美耐药，下一步是？

西班牙Dr. Jordi Bruix教授指出：”晚期肝癌患者目前仅有一种全身治疗药物获批——索拉菲尼（多吉美），目前还没有疗效确切或获得批准的二线治疗选择。”

说这话的Dr. Bruix先生，当年是多吉美获批时的主要研究负责人，目前他仍站在肝癌治疗药物研究的最前线，负责瑞戈菲尼的III期临床研究。

 

本文将讨论目前已上市药物——索拉菲尼、瑞戈非尼、PD-1抑制剂，以及新版NCCN肝癌指南中所提及的药物贝伐单抗，他们用于肝癌晚期治疗以及处方外用药。

 

1

黑马——瑞戈非尼

2016年7月，ESMO第18届世界消化道肿瘤大会（WCGC）上公开的III期数据：瑞戈非尼显著改善无法切除的肝癌患者的总生存期。

此次期数据来自RESORCE研究【瑞戈非尼在索拉非尼治疗失败后肝细胞癌患者的研究】，该研究入选了573名患者，这些患者以2：1的比例接受了随机分组，分别使用瑞戈非尼联合最佳支持治疗（BSC）或安慰剂联合BSC。

	瑞戈非尼 VS 安慰剂 （n=573）
OS	10.6月 VS 7.8月
PFS	3.1月 VS 1.5月
ORR	10.6% VS 4.1%
SD	65.2% VS  36.1%
三级以上副作用
高血压	15.2% VS 4.7%
手足皮肤反应	12.6% VS 0.5%
乏力	9.1% VS 4.7%
腹泻	3.2% VS 0%

OS：总生存期     PFS：中位无进展生存期 

ORR：总缓解率（部分缓解+全部缓解） SD：病情稳定

 

和对照组相比，瑞戈非尼组患者的死亡风险下降了38%。

 

拜耳计划于今年提交RESORCE研究数据用于支持瑞戈非尼治疗无法切除的肝癌的上市许可。

瑞戈非尼由拜耳制药公司研发，于2012年获FDA批准上市，用于转移性结直肠癌和局部晚期无法手术或转移性胃肠道间质瘤。

2

PD-1抑制剂

2016年6月，ASCO摘要4012公布了checkmate-040结果：可评估患者48人（其中76%的患者有肝外转移，12%血管侵犯，73%之前使用过索拉菲尼），ORR为15%，SD为65%，中位总生存期15.1个月。看起来很棒对不对？

就在上周，这一数据得到更新。在温哥华召开的第十届国际年度肝癌会议上，CheckMate040I/II期临床继续结果喜人，而且好像是有要碾压瑞戈非尼的迹象。

	Opdivo（n=214）
OS	未达到（试验还未结束）
OS比率	6个月：82.5% 9个月：70.8%
ORR	16.3% (35/214) 2位完全缓解 33位部分缓解
SD	68%  (111/214) 111位疾病稳定

3

贝伐单抗

在新版《肝癌NCCN指南》中还提到贝伐单抗（bevacizumab）在晚期HCC病人的临床试验（单药使用或联合厄洛替尼或化疗）中表现出一定的治疗效果。

但是目前缺乏有效实验数据来支持其在临床治疗中所起到的作用。

贝伐单抗是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂，04年开始被先后批准用于转移性结直肠癌、非小、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和恶性胶质瘤等治疗。

4

索拉菲尼

回到现在唯一的适应症内用药——多吉美。

当我们回溯2007年多吉美被FDA批准时，当年的临床试验结果为：多吉美显著提高生存期，10.7个月 VS 安慰剂7.9个月，肿瘤进展时间5.8个月VS 安慰剂2.8个月，随附批准的没有其它更多数据。

 

如果硬要“头对头”地粗糙比一比我们刚刚提到的两种药物瑞戈非尼和PD-1抑制剂，结果仿佛清楚明了。

 

	索拉菲尼	瑞戈非尼	Nivolumab
总生存期	10.7个月	10.6个月 ORR:10.6%	15.1个月ORR:16.3%

2005年，国内影视演员傅彪先生因肝癌去世。傅彪先生生前曾两次进行肝移植手术，但最终因为肿瘤肝转肺，呼吸衰竭而与世长辞。

 

【十年生死两茫茫】，2016年的今天，我们依然翘首以盼新药诞生，因患者心急如焚，因人类寿命实在短暂不可歇！

数据参考：

1. Sangro B, Melero I, Yau T, et al. Safety and antitumor activity of nivolumab

in patients with advanced hepatocellular carcinoma: interim analysis of

dose-escalation cohorts from the phase 1/2 CheckMate 040 study.

Presented at: 10th Annual International Liver Cancer Association

Conference; September 9-11, 2016; Vancouver, Canada. Abstract O-019

2. NCCN Guidelines 2016

3.http://news.bioon.com/article/6685588.html

4.http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm129234.htm