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一文梳理新一代ADC药物为HER2阳性乳腺癌带来了哪些治疗变革

作者:半夏|2021年12月20日| 浏览:1022
乳腺癌是影响全球女性健康的“头号杀手”,其中HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%,其预后较差,且更易转移。随着抗HER2治疗药物的出现,HER2阳性乳腺癌的生存现状得到了很大程度的改善。
尤其是新一代抗体药物偶联物(ADC)的出现,更是让HER2阳性乳腺癌治疗领域迎来了继化疗、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)之后的新时代[1]

溯本求源,解构DS-8201发挥强效抗肿瘤作用的疗效基础

DS-8201 (Trastuzumab Deruxtecan,T-DXd)由人源化抗HER2免疫球蛋白G1单克隆抗体(曲妥珠单抗)与Deruxtecan(拓扑异构酶I抑制剂[DXd])通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成。载药DXd与伊立替康活性代谢产物SN-38相比,效力几乎高出10倍,其半数最大抑制浓度仅为0.31µmol/L。同时,由于DXd是拓扑异构酶I抑制剂,与乳腺癌治疗临床常用化疗药物作用机制不同,可有效避免交叉耐药。
DS-8201的连接子经过优化之后,疏水性大大降低,稳定性得到加强。基础研究表明用药21天后,DS-8201在人血浆中的载药释放率仅为2.1%,而T-DM1在用药4天后的载药释放率为18.4%[2,3]。并且DXd的半衰期较短(基于动物数据,在体循环中约为1.37小时[4]),有助于将DS-8201的脱靶毒性降至最低。此外,连接子被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶(例如组织蛋白酶B和L)特异性裂解,确保了DS-8201在体循环中的稳定性和有限的全身毒性[2]。在I期剂量递增和扩展研究中,游离DXd的血清浓度较低[5],这也验证了DS-8201在循环中的稳定性。DS-8201的药物抗体比(DAR)达到理论高值8,高于目前批准的其他ADC药物[2,3],这使得DS-8201能够将更多的载药分子递送至肿瘤细胞。
由于连接子可裂解和DXd的高膜渗透性,使得DS-8201不仅针对靶向肿瘤细胞具有细胞毒性,还能发挥强效旁观者效应,针对临近肿瘤细胞起到杀伤作用[2,3]。基于此,DS-8201可能有效治疗异质性肿瘤,针对HER2低表达肿瘤细胞同样有效。

聚焦前沿,梳理DS-8201乳腺癌领域最新研究进展

I期DS8201-A-J101研究、II期DESTINY-Breast01研究有力验证了DS-8201针对HER2表达乳腺癌患者后线治疗的突破性疗效[5-7]。但是DS-8201的应用并不仅限于后线,在二线治疗领域的表现更是令人称赞。先后在2021年ESMO和2021年SABCS大会上公布最新进展的DESTINY-Breast03研究,是DS-8201的首个随机对照、III期临床试验,旨在头对头比较DS-8201与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或MBC患者中的疗效和安全性(n=524,R=1:1),研究纳入PH经治人群61%,脑转移人群22%,也是目前唯一纳入大样本PH双靶经治人群的RCT。

ESMO公布的中期分析数据显示[8],DS-8201组盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的中位PFS尚未达到,而T-DM1组为6.8个月,PFS的风险比(HR)仅为0.28,P=7.8 x 10-22,这在既往乳腺癌临床研究中史无前例。疾病进展和死亡风险降低72%。预估的12个月PFS率分别为75.8%和34.1%。研究者评估的mPFS具有相似的获益(25.1个月vs 7.2个月,HR=0.27,P=6.5 x 10-24)。

总体而言,DS-8201显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。并且DS-8201的ORR高达79.7%,其中完全缓解率(CR)高达16.1%,相比T-DM1的 ORR仅为34.2%,CR仅为8.7%,同样具有显著优势。计划的期中分析显示出较强的OS获益趋势。DS-8201组估计的12个月的OS率为94.1%(95%CI 90.3%-96.4%),T-DM1组为85.9%(95%CI 80.9%-89.7%),HR=0.5546(95%CI 0.3587-0.8576;P=0.007172未超过预先规定的显著性边界)。

并且基于III期DESTINY-Breast03研究成果,ESMO MBC诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识 (ABC6)、2022年V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案。
可谓乘胜追击,仅仅时隔三个月,2021年SABCS公布了该研究的亚组数据[9]。结果表明,在包括不同激素受体状态、既往帕妥珠单抗经治与否、是否内脏转移、既往治疗线数如何、以及是否合并脑转移的关键亚组中,DS-8201相比T-DM1在各亚组都展现出持续的疗效获益,PFS和ORR均与总人群相似。值得一提的是,其中对于基线伴有脑转移的患者,两组的中位PFS 分别为15个月和3个月;确定的ORR 分别为 67.4% 和20.5%。并且DS-8201对比T-DM1的疾病进展率更低,两组分别为48.8% vs 69.2%。研究还提示,DS-8201治疗可以带来潜在的颅内缓解和减轻中枢神经系统(CNS)疾病,DS-8201对比T-DM1的颅内完全缓解率分别为27.8%和2.8%,而颅内进展率DS-8201对比T-DM1分别为2.8% 和22.2%。

该亚组数据证实了DS-8201与颅内病灶缓解及中枢神经系统疾病减少相关,1/4患者颅内病灶完全缓解,并提示DS-8201作为大分子药物针对稳定性脑转移患者仍然具有显著疗效。此外,DS-8201总体安全性可管理可耐受,其中,亚洲(10.9%)与非亚洲人群(10.0%)在间质性肺病(ILD)/肺炎发生率之间没有区别,未出现4级或5级ILD/肺炎事件。
其他还有一系列正在进行的III期临床试验,覆盖了从晚期后线到一线再到早期HER2阳性乳腺癌,并且针对HER2低表达人群开展了积极探索。这些试验结果有望进一步揭示DS-8201为乳腺癌患者带来的良好获益。

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图1. DESTINY-Breast系列研究布局

结论

DS-8201在结构组成和作用机制方面都具有独特属性,能精准靶向肿瘤细胞,发挥强效抗肿瘤作用。DS-8201在II期DESTINY-Breast01临床试验中针对既往接受过多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者显示出前所未有的活性。基于该临床试验结果,DS-8201在美国、日本和欧洲获批用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。而基于DESTINY-Breast03临床试验成果,ESMO、ABC6、NCCN均已推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗。并且FDA再次授予DS-8201突破性疗法认定。

这些意味着DS-8201重新定义HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准可谓大势所趋。而正在进行的系列III期临床研究中也将为DS-8201能够更加广泛地应用于临床,提供大量的循证医学支持。

 

参考文献

[1] Perez J, Garrigós L, Gion M, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic breast cancer and beyond. Expert Opin Biol Ther. 2021 Jul;21(7):811-824. 

[2]Ogitani Y, Aida T, Hagihara K, et al. DS-8201a, a novelHER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor,demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiationfrom T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097–5108.

[3]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The latest research and developmentinto the antibody-drug conjugate, [fam-] trastuzumab deruxtecan(DS-8201a), for HER2 cancer therapy. Chem Pharm Bull. 2019;67(3):173–185.

[4]Nagai Y, Oitate M, Shiozawa H, et al. Comprehensive preclinicalpharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a), a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in cynomolgus monkeys. Xenobiotica. 2019;49(9):1086–1096.

[5]Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan(DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancerpreviously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion,phase 1 study. Lancet Oncol. 2019;20(6): 816–826.

[6]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor activity and safety oftrastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low-expressingadvanced breast cancer: results from a phase Ib study. J ClinOncol. 2020;38(17): 1887–1896.

[7]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan inpreviously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med.2020;382(7): 610–621.[8]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO.LBA1.

[9]Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer : Subgroup analyses from the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. 2021SABCS.GS3-01.

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