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《我不是药神》中“救命神药”上新!中国首个三代“格列卫”上市!揭秘其诞生记

作者:半夏|2021年12月20日| 浏览:860

亚盛医药奥雷巴替尼(耐立克®)上市,让我国正式开启三代“格列卫”治疗时代。其问世背后又有哪些故事?这款耐药性抢眼的新药将为CML患者带来哪些意义?

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文丨卜元

2018年,电影《我不是药神》上映,道尽许多中国患者在抗癌路上无药可医、有药难医的艰难,引发社会强烈反响。

 

剧中患者苦苦追寻的印度抗癌神药“格列卫”(BCR-ABL抑制剂)(TKI)一夕之间被大众熟知,而其背后所治疗的慢性髓细胞白血病(CML)也开始更多地被人关注。

 

事实上,近些年随着在我国上市的国内外一、二代TKI药物逐渐增多,集采以及医保谈判等政策,我国CML治疗现状早已有了大大改善。

 

然而,尽管有了长足进步,但TKI耐药仍然是中国乃至全球医学界多年来难以克服的棘手难题。其中比较典型的就是许多对第一、二代TKI耐药的中国CML患者,依然面临无药可医治的困境。

 

而如今,这一亟待满足的临床需求终于迎来振奋人心的好消息。

 

11月25日,中国国家药监局(NMPA)官网显示,亚盛医药-B(06855)全资子公司广州顺健生物的原创1类新药奥雷巴替尼(耐立克®)正式获批。

 

12月17日,在获批20余天后,奥雷巴替尼在亚盛医药位于苏州的全球总部、研发中心举行了隆重的全球首发上市会。值得注意的是,这也是亚盛医药全球总部的首次启用与公开亮相。

奥雷巴替尼是口服第三代BCR-ABL抑制剂,对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。

 

至此,我国正式开启三代“格列卫”治疗时代。

 

那么,奥雷巴替尼的问世背后有哪些故事?这款耐药性抢眼的新药将为CML患者带来哪些现实之需的意义?除CML以外,它未来还有哪些适应症潜力?同时,奥雷巴替尼对于打响亚盛医药商业化第一枪的意义又如何?

 

……

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国产首个第三代 “格列卫”诞生记

在中国医药界,亚盛医药有两个让人印象深刻的标签:

 

  • 一是聚焦新型细胞凋亡靶向疗法,抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等多条产品线的领先布局,旨在走在全球科研前沿。

  • 二是被称为“孤儿药之王”,仅2020年一年,亚盛医药就获得FDA 10项孤儿药资格认定,截至目前共有12项孤儿药资格认定,在中国医药界遥遥领先。

其中,奥雷巴替尼是亚盛医药获得美国FDA孤儿药认定的药品之一,但却不是其主打的“细胞凋亡”管线,那么,为何奥雷巴替尼会成为亚盛医药打响上市第一枪的产品呢?

 

这其中主要的缘由,来自创始人杨大俊对于公司整体战略的布局考虑。

 

2012年,在亚盛医药成立的第3年,为了平衡需要长期孵化的”细胞凋亡“产品管线,杨大俊考虑为公司寻找一些相对成熟的靶点。

 

如何选择这样的靶点,杨大俊的原则是:

1.解决临床迫切需求的;

2.不做me too;

3.靶点相对成熟,针对耐药、突变的二代、三代的药。

有了这样的思路后,亚盛医药引进了奥雷巴替尼。那时,全球第一款第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼还未获批上市,而针对第一、二代BCR-ABL抑制剂的耐药问题却亟待解决。

 

据杨大俊回忆,在引进奥雷巴替尼项目初期,这款产品还处于实验室阶段的化合物阶段,亚盛医药需要把这款产品从临床设计、临床试验、生产制造等所有环节从头开始摸索开发。

 

而其中最让他印象深刻的就是奥雷巴替尼启动临床试验的难忘经历——

2016年,亚盛医药在北大人民医院正式开始了奥雷巴替尼的临床试验。

“那时,北大人民医院在此之前,还没有给任何一个原创的新药化合物做临床的先例,因此对于医院和企业还有PI而言,奥雷巴替尼的临床试验一切都只能摸着石头过河,许多必需的离心机、冰箱等实验设备还需要专门去搜寻,再一一验证后才能使用……”谈及那时的难忘场景,杨大俊表示:“这对于我们各方都需要承担极大的挑战和压力”。

 

此后,有了国内试验得出的优秀临床数据,奥雷巴替尼开启了出海征程。

 

据悉,在美国MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)——全球最大、最好的癌症中心的白血病系主任Hagop Kantarjian博士第一次看到奥雷巴替尼的安全性数据时,就感到眼前一亮,他毫不犹豫地说道:“好,我来做它的PI。”

 

值得一提的是,Hagop Kantarjian博士曾主导过美国一代、二代、三代“格列卫”的临床试验。

 

因此,杨大俊感慨道:”当时,Hagop Kantarjian博士的肯定对我们团队是一个极大的鼓舞。有了这份支持和信心后,我们也就在后期快速地启动了奥雷巴替尼在美国的临床实验,取得了非常优秀的临床效果,后来我们在美国依次申请到了孤儿药资格、快速通道……”

 

很快,到了2018年,奥雷巴替尼的第一次first in human临床实验递交ASH,就获得口头报告,事实上,这是一件非常难得的事情。

 

2019年奥雷巴替尼还获得best of ASH提名,至今已经连续4年入选ASH口头报告。通过ASH的展示平台,奥雷巴替尼的临床数据受到了国内外专家的越来越多的认可。

 

今年ASH数据显示:

  • 截至2021年9月30日,HQP1351-CC201共入组41例CML-CP患者,其中32例(78%)完成了≥12个周期。基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后,CHR达到100%。MCyR为81%,CCyR率为68%,MMR率为56%。至数据截止日期,CML-CP受试者PFS率为91.9%(76.9%-97.3%),总生存(OS)率为95%(81.5%-98.7%)。

  • 截至2021年9月30日,HQP1351-CC202共入组23例CML-AP患者,其中14例(61%)完成了≥12个周期,基线时没有反应的受试者在≥12个治疗周期后,血液学深度缓解率(MaHR)达到74%,CHR率为70%,MCyR率为52%,CCyR率为52%,MMR率为48%。至数据截止日期,CML-AP受试者PFS率为61.8%(37.6%-78.9%),OS率为69.1% (45.8%-83.9%)。

2
从一代到三代
奥雷巴替尼填补临床空白 未来潜力如何?

从第一代“格列卫”伊马替尼问世,到如今奥雷巴替尼问世,恰好走过了20年。在这样特殊的时间节点,这样两个重要事件,对于CML治疗领域都意义非凡。

 

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第一代:

 

2001年5月,第一代BCR-ABL抑制剂——诺华伊马替尼(格列卫)问世,被誉为是人类抗癌史上难以复制的奇迹,创造了肿瘤靶向治疗时代。在2001年,诞生之前,CML患者的五年生存率不到30%。

 

2002年,伊马替尼在中国获批上市。2013年,豪森药业首仿甲磺酸伊马替尼在我国获批上市。

 

伊马替尼的问世让“CML”成为一种可控的慢性疾病,但是伊马替尼耐药性的出现,造成了又一棘手的医学难题。

 

第二代:

而后,百时美施贵宝达沙替尼、诺华尼洛替尼推出,第二代BCR-ABL抑制剂在”CML”的一线和二线治疗中逐渐占据了重要地位。

 

  • 2009年,尼洛替尼在中国获批上市。

  • 2011年,达沙替尼在中国获批上市。

  • 2013年,正大天晴成功拿下达沙替尼首仿上市。

  • 2020年,石药欧意再度拿下达沙替尼“二仿”上市。

  • 此外,2019年11月,豪森药业1类创新药、新型二代BCR-ABL抑制剂——氟马替尼获批上市,被认为是升级版的“格列卫”。

 

然而,在第二代BCR-ABL抑制剂使用过程中,耐药性问题仍然存在,因此能有效克服第一、二代药物的耐药缺陷的药物成为临床上的刚需。

第三代:

 

2012年,全球第一款第三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼在美国上市,但截止目前,普纳替尼依然尚未在中国获批。

 

值得注意的是,普纳替尼曾因“危及生命的血栓和血管重度狭窄”的相关风险,被FDA要求暂停销售和推广,而后由于该药是T315I基因突变型CML患者的唯一选择,FDA通过限制适应症、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险,在安全监控下再次批准其上市。

 

此后,第三代BCR-ABL抑制剂在全球长达9年无新药获批。

 

如今,2021年11月25日,我国首个第三代 “格列卫”奥雷巴替尼正式上市。为我国对第一、二代BCR-ABL抑制剂耐药的中国CML患者带来全新希望,填补了临床空白。

 

事实上,近些年,随着第一、二代TKI药物使用规模扩大,这一部分耐药患者也正在逐步增多,临床需求越来越迫切。

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▲奥雷巴替尼临床进展,来源:亚盛医药官网

 

同时,奥雷巴替尼也成为了全球获批的第二款第三代药物。

 

2020年5月,奥雷巴替尼已经接连获得美国FDA授予的孤儿药资格和审评快速通道资格;上个月又获得了欧盟孤儿药资格认证,临床数据安全性、有效性受到国际认可。对于将来奥雷巴替尼迟早将在国际市场上迎战普纳替尼的情况,杨大俊表示:

 

“普纳替尼还是有着自身一定的优势,目前其适应症正在不断扩展,临床应用和安全性也在不断被证明,并且已经拥有了比较大的市场份额。在这样的情况下,奥雷巴替尼一定要从临床数字上发力,找到差异化,做出更优秀的疗效,才能出奇制胜。”

 

此外,值得注意的是,目前奥雷巴替尼还有多项其它适应症正在研发中,从亚盛医药官网上来看,除了BCR-ABL靶点以外,奥雷巴替尼对其它的KIT、PDGF等激酶也是有效的,是一个多激酶靶点的抑制剂,适应症不仅限于CML,还有胃肠间质瘤,以及其它实体瘤等,未来还有更大的潜力空间。

最后,值得关注的是,伴随着奥雷巴替尼的上市,十余年来低调深耕原始创新的亚盛医药,也正式迎来成果收获阶段,全新开启“创新研发+商业化”时代。

 

据悉,为了奥雷巴替尼的商业化之路,早在今年9月,亚盛医药已经与康圣环球、思派健康科技等企业达成战略合作,旨在进一步推动中国CML患者的精准化治疗。

 

而前不久亚盛医药和信达生物达成16亿元“商业、研发、股权”现象级合作后,外界对于这家公司的产品管线落地更加充满期待,对于其将如何迎接商业化大考也更加关注,未来,奥雷巴替尼上市将会给亚盛医药带来那些收获?信达生物又将给亚盛医药注入怎样的动力?新浪医药将持续关注。

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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