Her2阳性

不愧是如今抗癌领域「顶流」的药物明星。 短短几个月的积淀，向来有着「神仙抗癌药」之称的ADC抗癌药物——德曲妥珠单抗（即Enhertu，也是我们常说的DS-8201或T-DXd）再次给我们带来了一个令人惊讶的重磅新闻：   2024年4月5日，美国食品药品监督局（FDA）宣布：加速批准重磅ADC类药物Enhertu用于治疗不可切除或转移性HER2阳性的实体瘤患者（前提是这些患者已接受过系统治疗且没有更加的替代治疗方案）。 消息一出，立即席卷整个抗癌圈！无论是医生还是患者，这个消息都是一个天大的喜讯：Enhertu是继PD-1抑制剂（针对MSI-H患者）及部分靶向药（针对RET、NTRK等基因阳性）后，首款具有不限癌种适应症的ADC药物。简单说来，只要是具备了HER2阳性的实体瘤患者，「神仙抗癌药」全癌种都能用！ 基于此次获批，将有大批患者受益于Enhertu这款神奇的药物，癌症患者也将迎来革命性的疗效突破，有望迈入“治愈”的大门。 到底Enhertu如何当得起如此赞誉？我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 用药两个月 濒危患者「起死回生」？ 2019年，Twitter上有一张“爆红”的癌症治疗病例在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。临床上患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于疾病的终末期了。 这位医生想尽了办法，都没能逆转病情。直到他敏锐的注意到患者存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物Enhertu临床试验。 两个月后，奇迹发生了！患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态。PET-CT检查的结果让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 过去，几乎从未有过一种抗癌药物能在短时间内，让如此之多的转移病灶迅速消失，Enhertu也就此一战成名，被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 单个病例并不能说明问题，随后Enhertu的舞台来到了对抗晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，Enhertu针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩： DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受Enhertu的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： 客观缓解率（ORR）为61.4%； 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； 疾病控制率（DCR）为97.3%； 中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%，初步的中位生存期为24.6个月。   这些数字背后有着深刻的涵义：在乳腺癌治疗领域，Enhertu的表现完全可以用「史无前例」来形容：   此次临床中，平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到「山穷水尽」的边缘了。而Enhertu彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%的奇迹。   不仅有效率高，有效时间也很长，Enhertu治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。   随着针对乳腺癌的临床研究，它的优异数据日趋完善。在癌症治疗最顶级的会议——2022年美国ASCO年会上，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Shanu Modi博士分享了Enhertu的临床数据，让所有参会的顶级专家就在现场出现了「掌声雷动，经久不息」的状态，这在抗癌药物的历史上几乎是绝无仅有的。 在这样优异的临床数据下，2023年2月，Enhertu在中国正式获批上市。 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的初次登场，那么它在肺癌患者中的疗效，进一步让它「神仙抗癌药」的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后，研究者们针对肺癌患者（HER2阳性）进行了Enhertu的临床试验。共91位HER2阳性的非小细胞肺癌患者参与临床，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗。   在Enhertu的治疗下：91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。   而在中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。     对于“无药可用”的肺癌患者，这是不亚于Enhertu治疗HER2阳性乳腺癌患者的数据。2022年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Enhertu用于接受过全身治疗的HER2阳性不可切除或转移性非小细胞肺癌。 突破癌种限制 Enhertu持续狂飙 接下来，就是今天的重头戏：Enhertu于2024年4月获FDA加速批准，用于治疗不可切除或转移性HER2阳性的实体瘤患者。这确实是ADC类药物在癌症治疗领域的一大重要进展，困扰患者们多时的“超适应症用药”问题，也可以迎刃而解！ 在过去，取得如此「殊荣」的药物，只有引领免疫治疗革命的PD-1抑制剂以及RET、NTRK等基因阳性的靶向药物。Enhertu的疗效之所以取得了FDA的高度认可，主要是基于三项临床试验：DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02Ⅱ期试验中的HER2阳性IHC 3+肿瘤患者亚组的结果。 其中，尤其以纳入了267位HER2阳性多癌种患者的临床试验——DESTINY-PanTumor02 II研究的数据最值得关注。该临床纳入了多癌种的患者，包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胰腺癌、胆道癌、膀胱癌以及一些罕见癌症等。 临床研究的结果延续了Enhertu势不可挡的势头。在HER2阳性（IHC 3+）的患者中，他们客观缓解率（ORR）达到了为51.4%，部分缓解率（PRR）达到了48.6%，中位持续缓解时间为19.4个月。在DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02Ⅱ研究中，我们也看到了类似的数据，详见下表：   […]

抗癌治疗要做多久？这对早期癌症患者来说是一个十分纠结的问题，做少了担心肿瘤复发，做多了难免要忍受更长时间的治疗副作用，还会带来更大的经济压力。 在今年的ASCO年会上，就有一项探究早期HER2阳性乳腺癌，术后曲妥珠单抗辅助治疗时间的研究[1]。 经过对1254名患者长达9年的随访，研究发现相比于目前为期1年的标准术后辅助治疗，仅持续9周的短期辅助治疗在疗效上并没有显著差异。亚组分析中，也只有4个或以上淋巴结阳性的高危患者，能从更长的术后辅助治疗中获益。 曲妥珠单抗可以说是HER2阳性乳腺癌的一个经典药物，也是第一个应用于临床的靶向药。后来，人们还基于曲妥珠单抗开发了T-DM1、DS-8201等抗体偶联药物，进一步提高了对HER2阳性肿瘤的治疗效果。 在早期乳腺癌中，曲妥珠单抗也是术后辅助治疗的一个重要药物。目前标准的1年曲妥珠单抗辅助治疗，大约可降低早期HER2阳性乳腺癌患者33%的死亡风险[2]。但是，1年的治疗时间是最合适的吗？ 特别是曲妥珠单抗这个药物有比较明显的心脏毒性，更长的治疗时间也会带来更多的心血管风险。在一些复发风险较低的患者中，是否可以适当缩短曲妥珠单抗辅助治疗时间而不影响疗效？ ShortHER研究就探究了这一问题。该研究共纳入了1254名早期HER2阳性乳腺癌患者，根据术后淋巴结病理结果分为低危（淋巴结全阴性）、中危（1~3个淋巴结阳性）和高危（4个或以上淋巴结阳性）3层，并随机分配接受为期1年或9周的曲妥珠单抗辅助治疗。 到目前，ShortHER研究已持续随访9年，共有116名患者死亡，248名患者复发、转移或死亡。 数据显示：1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为77%和78%，10年总生存率分别为89%和88%，均无显著区别。 亚组分析中： ● 低危患者1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为81%和85%，10年总生存率分别为89%和95%，均无显著区别； ● 中危患者1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为77%和79%，10年总生存率分别为92%和89%，均无显著区别； ● 高危患者1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%，10年总生存率分别为84%和64%，1年辅助治疗优势明显。 不过目前，研究人员依然建议将1年曲妥珠单抗作为早期HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗方案。但对于低危和中危患者来说，如果因为副作用等其它原因不得不中断曲妥珠单抗治疗也大可以放心，缩短的疗程可能并不会增加这些患者的复发风险。 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [2]. Romond E H, Perez E A, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. New England journal of medicine, 2005, 353(16): 1673-1684.  

2月24日，第一三共与阿斯利康联合开发推广的抗体偶联药物（ADC）优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan,T-DXd）获国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 优赫得®凭借被高度统计学数据支持的有开创性意义的临床结果，革新中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗标准，有望推动中国抗HER2治疗进入一个新的高度。 图片来源：NMPA 优赫得®由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化HER2 免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）结合，是目前唯一药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1的ADC，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。 此次获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比的ADC药物并取得阳性结果的随机、多中心、开放标签III期临床研究，其中亚洲患者占半数以上。根据该研究于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，与对照组相比，优赫得®组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%（风险比[HR] =0.28，95%置信区间[CI]: 0.22-0.37；P=7.8X10-22）；此外，无论既往是否进行了抗HER2治疗、疾病史如何，所有亚组中优赫得®治疗均能取得明显PFS获益。 2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（#SABCS22）公布的该项研究最新结果认证了优赫得®PFS优势的生存获益转化。数据显示，与对照组相比，优赫得®显著延长患者中位无进展生存时间（mPFS）达28.8个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险67%（风险比[HR]=0.33；95%置信区间[CI]：0.26-0.43；P <0.000001).；且所有亚组中优赫得®治疗均取得明显PFS获益。此外，关键次要研究终点总生存期（OS） 达到了统计学意义的显著差异，与对照组相比，优赫得®组降低死亡风险36%，虽然两个治疗组均未到达中位总生存期（mOS）；且随着随访时间的延长，OS获益具有进一步扩大的趋势。值得指出的是，研究中优赫得®组21.1%的患者获得完全缓解（CR），即肿瘤病灶完全消失，比对照组提升一倍。 “DESTINY-Breast03这项研究的随访结果证实，与对照组T-DM1相比，接受T-DXd，也就是德曲妥珠单抗治疗的患者客观缓解率高达近80%，中位无进展生存期延长近2年，总生存也得到延长，表明T-DXd治疗能够显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。”中国医学科学院肿瘤医院，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）徐兵河院士表示，“乳腺癌是中国女性发病率最高的瘤种，其中20%的乳腺癌患者为HER2阳性。T-DXd基于其卓越的疗效在中国获批，改变了近10年乳腺癌治疗格局，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。” 第一三共亚洲及中南美地区负责人長尾公則先生表示：“第一三共将肿瘤领域放在全球战略转型的重要位置，其中中国市场的发展非常关键。优赫得®在中国获批，是第一三共迈向新里程碑的重要一步。未来我们会基于自身扎实的技术力量以及全球化的运营经验，携手全球战略合作伙伴，进一步植根中国，尽最大之力推动创新药物不断加速惠及中国患者，致力于在2025年成为肿瘤领域具有竞争优势的全球制药创新者。”  第一三共（中国）总裁内田祥夫先生表示：“优赫得®作为新一代抗体偶联药物，开创了晚期乳腺癌全新治疗时代。今天优赫得®首个适应症获批将成为第一三共（中国）在肿瘤领域的重要里程碑，充分证明了我们始终以患者为中心深耕肿瘤治疗领域的决心。未来，我们将不断加速将全球领先的药物尽早带入中国，助力实现‘健康中国2030’战略目标。”  “优赫得®与其所承载的第一三共创新独有的DXd ADC平台技术均已获得学界与行业等多方认可。”第一三共（中国）开发总部总经理绪方恒晖博士介绍，“优赫得®的多项Ⅲ期临床试验正在中国开展中。未来，第一三共将依托领先的技术加速创新，为中国患者带来更多的治疗方案。” 关于HER2阳性乳腺癌 乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，2020年新确诊乳腺癌约416,371例，导致117,174例死亡。中国晚期乳腺癌患者总体5年生存率不足50%，患者在经历传统治疗手段后5年内极易出现肿瘤复发和远处转移，存活时间通常较短。   HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性。   HER2阳性转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗和紫杉烷初始治疗后，经常会发生进展，因此亟待更有效的选择来进一步延迟进展并延长生存期。 关于优赫得® 优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。优赫得®采用第一三共专有的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。优赫得®由HER2单克隆抗体通过稳定的四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成。优赫得®以临床成果开启了精准靶向治疗的创新篇章，目前已获得多国药监部门认定。   基于DESTINY-Breast03试验的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在超过35个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过（一种或多种）抗HER2治疗方案，或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2成人阳性乳腺癌患者。2023年2月，中国国家药监局批准优赫得®首个适应症，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。   基于DESTINY-Breast04研究结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在美国、巴西、加拿大、欧盟和澳大利亚获批用于治疗既往在转移阶段接受过化疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化[IHC] 1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]-）成人乳腺癌成人患者。2022年8月，第一三共已向中国国家药品监督管理局药品审评中心提交了针对HER2低表达适应症的上市申请。   基于DESTINY-Lung02试验的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在美国获得加速批准，用于治疗经FDA批准的检查检测出肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症的后续批准取决于确证验证性试验中对临床获益的验证和描述。   基于DESTINY-Gastric01试验的结果，优赫得®（6.4mg/kg）已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。 *优赫得®乳腺癌HER2低表达适应症，胃癌适应症及肺癌适应症尚未在中国获批。 参考文献： 1. Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N […]

近日，默克公司在一份新闻稿中表示：在Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃或食管胃交界处(GEJ)腺癌患者中，与化疗加安慰剂相比，帕博利株单抗(Keytruda)和医生选择的化疗方案产生了具有统计学意义的总生存期(OS)好处，满足了KEYNOTE-859 3期试验的主要终点(NCT03675737)。 而OS的益处与PD-L1的表达无关。此外，与单独化疗相比，帕博利株单抗联合化疗在无进展生存期(PFS)和总有效率(ORR)方面产生了具有统计学意义和临床意义的改善。预先指定的中期分析的详细结果将在即将召开的医学会议上提出，并提交给监管机构。本文将回顾Her2阳性胃癌靶向治疗的主要方式，以及对未来靶向治疗新方案的展望。 1.全球第五癌——胃癌的治疗现状 胃癌是全球第五大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因，2022年全球约有100万新病例，约有76万人死于胃癌。大多数非转移性GC患者选择内镜或手术治疗，对于晚期转移性胃/胃食管交界处(G/GEJ)腺癌患者，目前推荐基于全身药物治疗的多学科治疗。标准的化疗方案通常由氟尿嘧啶和铂联合或不联合紫杉醇组成，由此产生的长期生存并不乐观。因此，有必要开发新的抗肿瘤药物，寻找新的治疗靶点。 人表皮生长因子受体2 (HER2)属于表皮生长因子受体(EGFR)家族，其过表达/扩增已被证实在各种恶性肿瘤中，如乳腺癌(BC)、前列腺癌、肺癌。Her2靶向治疗的应用提高了这些恶性肿瘤患者的生存前景。约7.3-20.2%的晚期G/GEJ腺癌患者存在HER2过表达。ToGA试验的完成和曲妥珠单抗的批准对Her2阳性GC患者的生存产生了积极影响，该药已成为晚期转移性Her2阳性GC患者的标准一线治疗药物，开创了GC靶向治疗的先例。CheckMate-649试验的成功为晚期胃癌的免疫治疗打开了大门，极大地提高了Her2阴性胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。然而，除了曲妥珠单抗外，以下针对晚期转移性G/GEJ腺癌的Her2靶向药物仍在研究中:单克隆抗体(maabs)(如帕妥珠单抗、玛氏单抗、荷辛妥珠单抗)、抗体-药物偶联物(adc)(如T-DM1、DS-8201、Disitamab vedotin)、双特异性抗体(BsAbs)(如ZW25、KN026)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和其他新的治疗方法(如CAR-T、bvacb)。特别是Disitamab vedotin已被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于Her2过表达晚期转移性G/GEJ腺癌的二线及以上治疗。 2.Her2 靶向治疗的分子机制 HER2，也被称为ErbB2/Neu，属于EGFR家族，位于人类染色体17 (17q21)上;该基因编码一个185 kDa的跨膜糖蛋白(p185)。EGFR家族成员包括HER1、HER2、HER3和HER4，由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域三部分组成。HER2缺乏特异性配体，通过与家族其他成员形成异二聚体，诱导细胞内酪氨酸残基的自磷酸化，激活下游信号(如Ras-Raf-Mek-MAPK, PI3K-Akt-mTOR, JAK-STAT);这反过来促进细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡。 3.Her2阳性胃腺癌的靶向疗法盘点 3.1转移性胃癌中HER2抑制剂 （以曲妥珠单抗和帕博利株单抗为例）   3.1.1曲妥珠单抗  曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制HER2介导的通路信号，诱导抗体依赖的细胞细胞毒性，防止HER2细胞外结构域的切割。它是第一种常规用于转移性HER2阳性GEA腺癌的阻断HER2的单克隆抗体。 TOGA试验是一项随机的III期试验，评估曲妥珠单抗联合5FU和顺铂治疗一线转移的疗效，其结果发表于2010年。在本研究中，3365例成功筛选的肿瘤中，22.1%被鉴定为HER2阳性(免疫组化评分为3+或FISH阳性(HER2:CEP17比值≥2)。在3年的时间里，584例患者被随机(1/1)分为化疗(5FU或卡培他滨+顺铂)联合曲妥珠单抗或单独化疗。顺铂和5FU/卡培他滨每3周给药6个周期，曲妥珠单抗持续至疾病进展。主要终点为总生存率(OS)。结果显示曲妥珠单抗联合化疗优于单独化疗，OS为13.8个月，OS为11.1个月(HR: 0.74, 95% CI (0.60-0.91)， P = 0.0046)。曲妥珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为6.7个月(95% CI 6-8)，而单独化疗组为5.5个月(5-6)(HR 0.71, 95% CI 0.59-0.85;P = 0.0002)。曲妥珠单抗联合化疗组的总体肿瘤缓解率(ORR)、进展时间和缓解持续时间也明显改善。在446例HER2高表达(IHC2+和FISH+或IHC3+)的肿瘤患者中，HER2阳性强度与OS之间存在显著的相互作用，其风险比(HR)为0.65 (95% CI 0.51-0.83)。他们接受曲妥珠单抗联合化疗时的中位生存期为16.0个月(95% CI 15-19)，而单独接受化疗的患者为11.8个月。 3.1.2帕博利株单抗 Pembrolizumab是一种高亲和力抗PD-1人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，抑制程序性细胞死亡-1活性。当主要组织相容性复合体(MHC)肽抗原与T细胞受体(TCR)结合时，T细胞通常被激活。类似地，PD-1与它的配体，程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)和程序细胞死亡配体-2 (PD-L2)结合，防止t细胞进一步激活。肿瘤细胞通过在细胞表面表达PD-L1/PD-L2来规避免疫效应。PD-1通路阻断可抑制PD-1受体信号转导引起的t细胞负性免疫调节，从而逆转t细胞抑制并刺激抗肿瘤反应。市场上有几种靶向PD-1和PD-L1的免疫治疗药物，已获批准或正在进行临床试验。Pembrolizumab被批准用于多种肿瘤类型的治疗，包括胃癌。 正如开头所述，KEYNOTE-859的结果显示对于Her2阴性、局部晚期、不可切除或转移性胃腺癌或GEJ腺癌患者，无论PD-L1表达如何，Pembrolizumab加化疗比单独化疗有提高生存率的潜力。 3.2抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(ADC)结合了一种高选择性单克隆抗体(mAb)、一种强效细胞毒性剂和一种能够在靶细胞中释放细胞毒性剂的连接剂。它们通过以下方式发挥其活性:(1)将mAb选择性结合到肿瘤相关抗原上，理想情况下，该抗原在正常细胞上表达有限或不表达;(2) ADC的内部化;(3)癌细胞内溶酶体降解，连接子降解，活性药物释放。其中一些目前正在GEA进行调查。最有前途的药物是曲妥珠单抗-德鲁特康(T-DXd)，它结合了曲妥珠单抗和拓扑异构酶1抑制剂德鲁特康。它被FDA批准用于既往接受曲妥珠单抗基础方案的局部晚期或转移性Her2阳性GEA患者。此次批准是基于DESTINY-Gastric 01 II期研究的结果。 其他ADC如disitamab-vedotin (RC48-ADC)目前正在研究中。 3.3 […]

11月3日，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，吡咯替尼片拟纳入突破性疗法，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。 作为中国首个自主研发的HER1/HER2/HER4靶向药物，吡咯替尼从I期临床走向II期，再向III期迈进，并且从晚期二线进军一线，还布局了早期新辅助治疗，可谓一路高歌猛进： ● 2018年，凭借II期临床数据获药监局附条件批准上市； ● 2019年，被纳入国家医保； ● 2020年，凭借两项重要III期研究结果获得药监局完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗； ● 2022年5月，获批第二个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。 而本次新适应症则被纳入“突破性疗法”，这款国产新星到底有多强？我们今天一起来看III期PHILA研究的“突破性数据”！  闪耀ESMO  冲击HER2经典一线地位！ 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验，根据在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果显示，吡咯替尼联合组的中位无进展生存期（mPFS）突破2年，刷新了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的最长mPFS，有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。 PHILA研究于2019年4月启动，全国共40家中心入组590例HER2阳性晚期乳腺癌初治患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组和对照组的曲妥珠单抗经治患者分别为46/297和42/293）。主要研究终点是研究者（INV）评估的PFS，次要研究终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。 从本次ESMO公布的研究数据来看，截至2022年5月25日，中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月，吡咯替尼组中，INV评估的mPFS长达24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P < 0.0001）。并且IRC评估的mPFS，吡咯替尼组更是长达33.3个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。 此外，值得注意的是，无论曲妥珠单抗是否经治，吡咯替尼都能提高无进展生存获益，在数据上似乎经治组的疗效更加出色。吡咯替尼组与对照组相比：NA vs 9.3个月（HR=0.23, 95% CI 0.12-0.46）；未经治患者：21.9个月 vs 10.4个月（HR=0.45, 95% CI 0.34-0.54）。 最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数降低 (62.6% vs 65.2%)、白细胞计数降低 (53.2% vs 50.9%) 和腹泻 (46.5% vs 3.1%)。严重 TRAE 的发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。 总的来说，吡咯替尼组相比对照组，显著延长了INV评估的mPFS长达1年以上，其中曲妥珠单抗经治亚组患者也取得了显著获益，并且IRC评估的mPFS甚至延长接近2年。虽然目前尚无头对头对比研究，但间接比较小分子联合大分子的新双靶策略（吡咯替尼+曲妥珠单抗）相对于既往的曲帕双靶策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），新双靶策略将mPFS从18个月延长到了24个月，也就是一年半到两年的显著的提升，数据令人十分鼓舞！ 关于  HER2与乳腺癌 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的报告显示2020年全球新发癌症1929万例，全球乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌的220万例，取代肺癌，成为全球发病率最高的癌症，在我国，2020年中国癌症数据显示，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的9.1%（41.64万例），死亡病例约11.7万例。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移，HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-25%。 以赫赛汀（曲妥珠单抗）为代表的抗HER2药物应用于临床后，为无数的HER2阳性乳癌患者带来生存延长。曲妥珠+帕妥珠的曲帕双靶组合更是凭借在CLEOPATRA研究中的强劲表现，占据HER2乳癌晚期一线头把交椅多年，至今屹立不倒！ 关于  今日主角：吡咯替尼 吡咯替尼是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的口服HER1/HER2/HER酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个自主研发HER1/HER2/HER4靶向药物。 作为一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，吡咯替尼通过阻止肿瘤细胞内表皮生长因子（EGFR）和HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。 与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。同时口服剂型也为患者带来便利性。

最近，“神仙抗癌药”DS-8201再次刷屏，接连拿下两个新的重磅适应症：   8月5日，FDA批准DS-8201用于不可切除或转移性的HER2低表达乳腺癌，改写了乳腺癌的分类标准[1]。   8月11日，FDA又加速批准DS-8201用于HER2突变的非小细胞肺癌，成为首个用于肺癌的HER2靶向疗法[2]。 1 改写乳腺癌分类标准   HER2突变是乳腺癌中常见的一个基因突变，针对HER2也诞生了曲妥珠单抗等不少HER2靶向药。但这些靶向药都有一个缺点，只在HER2免疫组化评分为3+的高表达患者中有较好的疗效，但对评分为1+和2+的低表达患者疗效不佳。   实际上，在乳腺癌中，HER2高表达患者只占15%~20%，而其余以往被认为是HER2阴性的患者中，其实有63.2%都是HER2低表达。只是这些患者HER2表达较低，癌细胞可能对HER2信号也没那么依赖，无法从传统的HER2靶向治疗中获益。   DS-8201是一个抗体偶联药物，与传统HER2靶向药通过抑制HER2功能杀死癌细胞不同，它的杀伤作用主要依赖抗体上搭载的细胞毒性载荷，对癌细胞是否依赖HER2信号没那么敏感。   在今年ASCO上公布的DESTINY-Breast04试验中，DS-8201相比化疗，让HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月[4]。数据一经公布就在会场引起了经久不断的掌声。     此次获批正式让HER2低表达乳腺癌成为一个新的乳腺癌分类，也让更多的患者可以从HER2靶向治疗中获益，尤其是那些原本被认为是三阴乳腺癌的患者。   2 首个肺癌HER2靶向药物   HER2也是非小细胞肺癌中较为常见的一个突变，发生率在2%~4%左右[5,6]。与乳腺癌中不同，肺癌的HER2突变以20外显子的插入突变HER2YVMA为主，这也使得现有的HER2靶向疗法在肺癌中疗效不佳，无一获批[7]。   而DS-8201改变了这一切。在DESTINY-Lung01研究中，接受DS-8201治疗的91位HER2阳性非小细胞肺癌患者，1人完全缓解，49人部分缓解，共有84人的肿瘤缩小，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%[8]。     随后的DESTINY-Lung02研究中，DS-8201又在目前的52名HER2阳性肺癌患者中，取得了58%的客观缓解率和8.7个月的中位疗效持续时间。   FDA也因此加速批准了DS-8201用于接受过全身治疗的HER2阳性不可切除或转移性非小细胞肺癌，让它成为了首个用于肺癌的HER2靶向疗法。   目前，相关的III期临床研究正在进行之中，期待“神仙抗癌药”能再次给我们惊喜。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer [2]. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [3]. Waks A G, Winer E P. Breast cancer treatment: a review[J]. Jama, 2019, 321(3): 288-300. [4]. Modi […]

2022年最新版《中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南》正式出炉。指南更新要点速递如下： 一、乳腺癌病理诊断   更新要点： 1.2019版WHO乳腺浸润癌组织类型及分子特征 2.强调乳腺癌ER弱阳性病理评估及异质性 3.强调乳腺癌HER-2低表达病理评估及异质性 4.强调基于国际乳腺癌工作组（IKWG）2021乳腺癌Ki67评估及临床实用性 5.强调乳腺癌PD-L1评估及临床实用性 6.新增肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)评估内容 7.乳腺癌新辅助治疗后前哨淋巴结活检的病理评估     二、放射治疗部分   更新要点： 1.早期乳腺癌的短程放疗 1）相较于全乳切除，保乳+WBI的生存预后更佳得到新证据支持，为局部治疔主旋律 2）短程和超短程大分割放疗证据级别不断加强 3）IMRT时代下的APBI的最合适剂量和最佳实施模式需进一步探索   2.区域淋巴瘤局部处理进展 1）现代放疗技术和全身治疗背景下，多项研究支持探索内乳放疗的最佳获益人群及大分割RNI的价值 2）CN1ypN0在≥3枚SLN均阴性时，RNI可以替代ALND   3.精准医学优化放疗策略 1）更多的新型多基因预测模型聚焦局部复发风险，多基因模型对局部治疗的指导减法／加法并存 2）精准医学的指导受益人群从老年低危向中等复发风险拓展     三、三阴性早期乳腺癌   更新要点： 1.新增：三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 1）早期乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR的TNBC：6~8周期卡培他滨强化辅助治疗是目前标准 2）早期乳腺癌新辅助化疗获得pCR的TNBC：不需要辅助化疗 3）早期乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR伴BRAC突变的TNBC：术后奥拉帕利辅助强化更优 2.新增：三阴性乳腺癌的辅助化疗——强化治疗   四、HER2阳性晚期乳腺癌 更新要点： 1.原“未用过H，曾用过H但符合再使用”分层，调整为“H敏感”分层 2.曲妥珠单抗（H）治疗失败分层中： T-DM1由II级调为I级（1B）， II级推荐新增T-Dxd（DS-8201）（1A）， 拉帕替尼+卡培他滨调整为III级推荐； III级推荐中新增马吉妥昔单抗+化疗方案， TKI药物中，新增图卡替尼 3.新增TKI治疗失败分层： II级推荐新增：抗HER2 ADC药物（如T-Dxd、T-DM1等）（2A）；HP联合其他化疗（2A）；另一类TKI+化疗（2A）；严格设计的临床研究 III级推荐新增：其他未使用过的抗HER2靶向药物     […]

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势。对胃癌的早诊断、早治疗较困难，即使行根治性切除术，5年生存率也只有30%左右，绝大多数死于复发和转移。对于晚期的胃癌患者来说，到底选择什么样的治疗方案对于患者来说才是最正确的选择。 HER2阳性胃癌患者有哪些药物靶向药可以选择？今天我们来说道说道。 1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是针对HER2受体细胞膜外部分的单克隆抗体，通过与HER2细胞膜外Ⅳ区结合，阻断下游磷脂酰肌醇PI3K/AKT和Ras/MEK肿瘤细胞信号传导从而发挥抗肿瘤作用。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。具体来具体细说一下ToGA研究的来龙去脉。 ToGA研究是一项国际多中心随机对照的III期临床研究，入组了3807例晚期胃癌患者中筛选入组了594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者，包括胃食管连接部和胃腺癌患者，随机分为联合治疗组（曲妥珠单抗联合顺铂及5-FU或卡培他滨）和单纯化疗组，共进行6周期治疗，曲妥珠单抗维持应用至疾病进展。中位随访时间达到17.1个月，结果显示，中位OS联合治疗组较单纯化疗组显著延长（13.5个月VS11.1个月，P=0.0048）,客观有效率分别为47.3%和34.5%，无症状的射血分数下降分别为4.6%VS1.1%。其他安全性相似，症状性充血性心力衰竭两组没有差异。这个结果奠定了胃癌HER2阳性亚群患者的治疗选择。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HerMES研究是评价Her-2阳性的晚期胃癌一线接受赫赛汀治疗的疗效。其中28.7%的患者接受了5-Fu/卡培他滨+顺铂的化疗方案，50.7%的患者接受了其它方案化疗（如5-Fu+顺铂+亚叶酸钙占14%、FOLFOX13%、DOF10%、卡培他滨单药6%、赫赛汀单药3%，不含铂方案48%），全部患者中位PFS仍达到了7.73个月，与ToGA研究的6.7个月相似。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：HERBIS-1研究评价旨在评价曲妥珠单抗联合SP方案一线治疗疗效，全部患者的中位总生存期（mOS）、PFS、疾病进展时间分别为16.0、7.8、5.7个月，显示了赫赛汀+SP方案在HER2（+）转移性胃癌治疗中良好的抗肿瘤活性。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的一线治疗：CGOG1001研究中，曲妥珠单抗+XELOX方案化疗，有效率达到66.7%、中位PFS和mOS分别为9.2个月，19.5个月。赫赛汀联合不同化疗药物的一线治疗HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，OS达到16.0～20个月。 不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌中的基础治疗地位。 曲妥珠单抗的后ToGA时代的二线治疗：JFMC45-1102研究（多中心Ⅱ期临床试验），评价5-Fu治疗失败的HER2阳性晚期或复发胃癌患者接受了曲妥珠单抗+紫杉醇的二线方案治疗，结果中位PFS5.1个月及OS为16.8个月。该方案可以成为既往未接受曲妥珠单抗治疗、氟尿嘧啶类治疗失败后的HER2（+）患者的治疗选择。 曲妥珠单抗跨线治疗：Li等的多中心前瞻性观察研究评价一线赫赛汀治疗进展后二线继续应用赫赛汀的治疗疗效。一线赫赛汀治疗失败后的患者被分为赫赛汀+化疗联合治疗组和单纯化疗组，结果显示联合组的PFS较单纯化疗组显著延长（3.1个月vs.2.0个月，P=0.008）。提示曲妥珠单抗一线治疗失败后继续应用曲妥珠单抗仍可获益。 ▎曲妥珠单抗转化及新辅助化疗： ① HER-FLOT（Ⅱ期临床试验）研究是评价赫赛汀+FLOT在围手术期治疗HER2（+）局部进展胃食管腺癌治疗疗效。 结果：4个周期赫赛汀+FLOT新辅助化疗方案达到主要研究终点（pCR），pCR率为23%（2014ASCO）； ② NEOHX（II期临床）试验探讨了赫赛汀+XELOX围手术期治疗HER2（+）可切除GC/EGJ腺癌的疗效。 结果：围手术期XELOX+T方案治疗HER2阳性可切除GC/EGJ腺癌的ORR和pCR率分别为39%和8%。（2015ASCO） 理论上，免疫治疗与抗HER2治疗（曲妥珠单抗）具有协同效应。那么具体疗效如何？ PANTHERAⅡ期研究显示，无论PD-L1状态如何，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗均可观察到肿瘤明显缩小，ORR为76.7%（16.3%CR，60.5%PR）；疾病控制率为97.7%。中位无进展生存（PFS）时间为8.6个月，中位OS时间为19.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月。（2020年ASCO） KEYNOTE-811研究结果显示：帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌患者ORR为74.4%。基于该研究结果，2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗，帕博利珠单抗成为全球首个也是目前唯一一个用于一线治疗该类胃癌患者的PD-(L)1抑制剂。 同步这个临床也在国内展开，获得阳性结果。CSCO指南已经获批帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER-2阳性晚期胃癌一线治疗。 2 DS8201 DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。 DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究，共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-82016.4mg/kg组（n=125）和医师选择化疗组（n=62，其中55例接受伊立替康治疗，7例接受紫杉醇治疗）。 DS-8201组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组：两组的客观缓解率分别为51%和14%（P<0.001），中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外，DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎（9例1~2级，3例3~4级），1例药物相关死亡（由于肺炎）。基于该研究，2020年5月12日，DS-8201后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，2021年1月16日，该适应证正式获得FDA批准。 2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO2021）报道了一项开放标签、单臂2期研究（DESTINY-Gastric02）的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者，评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。本研究共入组79例患者，截至2021年4月9日，客观缓解率为38%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为5.5个月，中位治疗持续时间为4.3个月（0.7~15.9个月）。最常见的导致停药的不良事件为肺炎（3.8%）和间质性肺病（2.5%），最常见的导致药物减量不良事件为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据。 3 维迪西妥单抗（RC48） C008是一项RC48治疗HER2过表达晚期胃癌的单臂、多中心Ⅱ期研究，受试的患者主要是至少接受过2线治疗失败的局部晚期或转移性胃癌患者，且这些患者HER2的IHC检测为3或2（不论ISH检测结果如何）。研究结果显示RC48-ADC治疗后的ORR接近25%，其中IHC2+患者ORR23%，IHC3+患者ORR26.6%，取得了一致的疗效。疾病控制率（DCR）接近42%，中位PFS达4.1个月，中位OS为7.6个月，患者生存状况几乎几乎达到二线治疗的水平。 RC48的适应症为至少接受过2个系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的患者，HER2过表达定义为HER2免疫组织化学检查结果为2或3。 4 抗HER2治疗，困难重重 1）、GATSBY研究（III期临床试验）探讨了TDM-1联合紫杉醇对比紫杉醇在HER2阳性晚期胃癌二线治疗有效性和安全性，未能获得阳性结果。（2016年ASCO报道） 2）、PETRARCA研究结果显示，对于HER2阳性的局部进展期胃/胃食管结合部腺癌（GEA），曲妥珠单抗（8/6mg/kg，1次/3周）＋帕妥珠单抗（840mg，1次/3周）＋FLOT（多西他赛50mg/m2；奥沙利铂85mg/m2；亚叶酸钙200mg/m2；5-氟尿嘧啶2600mg/m2，1次/2周）组的病理完全缓解（pCR）率明显高于单用FLOT组（35%∶12%，P＝0.02），达到了主要研究终点；R0切除率也略有增加（93%∶90%）。（2020ESMO年会） “双靶”联合FLOT组患者的中位无病生存（DFS）时间未达到，FLOT组患者的中位DFS时间为26个月（HR＝0.576，P＝0.14）。尽管“双靶”抗HER2的病理缓解率更高，但是未能转化为患者的生存获益。 3）、Mitsui等探讨DCS（多西他赛+顺铂+替吉奥）联合赫赛汀在Her-2（+）胃癌转化治疗中的有效性，患者的应答率为100%和手术转化率为56.3%。未手术患者的mOS为18.6个月，转化手术的mOS未达到。    

CSCO（中国临床肿瘤学会）每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南，最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了，其中HER2阳性乳腺癌部分会有什么更新呢？更新后的CSCO指南与美国NCCN指南又有什么差异呢？今天我们来细说。 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指手术前的全身治疗，目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤，并根据新辅助疗效来指导后续治疗，降低手术后的复发风险。 2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的更新如下图： 图一 HER2阳性新辅助治疗更新（红色部分），来源 2022 CSCO指南会 注：T为紫杉醇类药物，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；Cb为卡铂；H为曲妥珠单抗、P为帕妥珠单抗、A为蒽环类药物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C为环磷酰胺 对于HER2阳性新辅助治疗，TCbHP无疑是获益最好，证据最充分的方案，这个方案不论是CSCO还是NCCN均为优先推荐方案。CSCO和NCCN的差异在CSCO更强调曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双靶向的应用，CSCO的I级推荐全部为双靶向方案，对于体弱无法耐受含铂化疗的低风险患者依然要保证双靶向的应用，并根据患者状态个体化调整THP方案用药周期。NCCN指南的推荐方案则有另一个含铂的单靶向新辅助治疗方案：多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗。对于无法耐受其他新辅助/辅助治疗药物的低风险患者，NCCN指南则推荐单靶向的紫杉醇+曲妥珠单抗方案，而THP方案则为特定情况下使用的方案。 CSCO的二类推荐和NCCN的其他建议方案差异主要是CSCO推荐了参加纯靶向治疗的新辅助治疗临床研究，如H+TKI（曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂）、抗HER2 的抗体耦联药物。 HER2阳性新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗，辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。 2022版CSCO指南对于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗的更新如下图： 图二 HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗更新（红色部分），来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南与NCCN指南在HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗差异不大，对于新辅助治疗后无残留病灶（包括pCR）患者均推荐曲妥珠单抗+帕妥珠双靶向治疗，而对于新辅助治疗后有残留病灶(包括未达pCR)患者均推荐T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗。不过考虑到T-DM1在国内并未纳入国家医保目录，只有部分城市医保可以报销，因此CSCO指南在有残留病灶患者的I级推荐中仍保留HP双靶向方案，而NCCN指南则在患者无法耐受T-DM1时才推荐曲妥珠单抗+/-帕妥珠单抗。 对于奈拉替尼强化辅助治疗，虽然中美两国监管机构批准的适应症均为HER2阳性早期乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后的强化辅助治疗，但ExteNET研究结果显示只有HR+患者接受奈拉替尼强化辅助治疗有明确获益，而HR-患者则无明确获益[1]，而中国亚组分析则显示中国人群获益更明显[2]。因此CSCO指南将奈拉替尼强化辅助治疗放在新辅助治疗后未达pCR且辅助治疗方案为HP双靶的患者的III级推荐中。而NCCN指南则在有残留病灶HR+患者的注释中说明对于HR+、HER2+且复发风险高的患者，考虑在含曲妥珠单抗的辅助治疗后使用延长的奈拉替尼辅助治疗。对于接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗的患者，奈拉替尼延长治疗相关的益处或毒性尚不清楚。 总的来说中美两国指南目前均不支持在未经筛选的，接受过辅助治疗的HER2阳性患者中应用奈拉替尼强化辅助治疗。 图三 CSCO指南关于HER2阳性新辅助治疗后辅助治疗策略，来源 2022 CSCO指南会 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分HER2阳性患者并未接受新辅助治疗，而是直接手术切除肿瘤，对于这部分患者手术后的辅助治疗，2022年版CSCO指南也做了更新，详见下图： 图四 HER2阳性未经新辅助治疗的辅助治疗更新，来源 2022 CSCO指南会 注：wTH为紫杉醇低剂量周疗+曲妥珠单抗 2022版CSCO指南主要是为复发风险高但又不能耐受标准辅助治疗的患者提供了较易耐受的治疗方案TC-H。而对于奈拉替尼强化辅助治疗则限定用于腋窝淋巴结阳性患者，而且优先用于（I级推荐）仅接受了曲妥珠单抗单靶向辅助治疗的患者。 NCCN指南没有未经新辅助治疗的患者分层，但辅助治疗方案大致与CSCO指南相同，不过含有AC的辅助治疗方案已不作优先推荐，只作为特定情况下可用的治疗方案。 此外NCCN指南也没有TC-H这个辅助治疗方案，对于奈拉替尼强化辅助治疗的适用人群除了高复发风险还强调HR+。 HER2阳性复发转移乳腺癌 更新后的CSCO 2020版乳腺癌指南将HER2阳性复发转移患者分为三类，分别是曲妥珠单抗（H）治疗敏感，H治疗失败和TKI治疗失败。 H治疗敏感指： 既往未接受过H治疗； 辅助治疗阶段接受过H治疗，复发转移 时间距离最后一剂H超过12个月； 新辅助治疗接受过H治疗，而且有效； 复发转移后接受过H治疗，但H停药时H依然有效。 图五 H敏感人群定义 来源 2022 CSCO指南会 2022版CSCO指南对H治疗敏感人群的治疗推荐没有大的变化，主要变化在H治疗失败和TKI治疗失败人群，详见下图： 图六 HER2阳性复发转移乳腺癌治疗更新（红字部分），来源 2022 CSCO指南会 图七 […]

昨日（4月24日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，阿斯利康/第一三共靶向HER2抗体药物偶联物(ADC) DS-8201 (trastuzumab deruxtecan)被拟纳入优先审评，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这款重磅炸弹新药最早于 3 月 21 日在国内申报上市，同一适应症 4 月份刚刚被授予突破性疗法认定。高频密集的发布，不仅表明国家药监局对此类真正具有突破性疗效药物的重视，也意味着作为真正新一代ADC药物的DS-8201在国内上市脚步的不断加快。 DS-8201是一款靶向HER2的ADC，由HER2单抗通过稳定的四肽可裂解连接子连接于拓扑异构酶I抑制剂有效载荷(喜树碱类衍生物 Dxd)上。 1 精准打击乳癌细胞 保底入脑多效合一 DS-8201在HER2阳性乳腺癌患者中的效果已在临床试验中得到验证。除了已获FDA批准的三线治疗经治HER2阳性阳性乳腺癌患者适应症外，该药在二线治疗HER2阳性乳腺癌方面也获得了积极的结果。DS-8201被拟纳入优先审评的新适应症，主要基于DESTINY-Breast01、03等研究取得的积极结果，相关研究结果接力刊登在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放标签、全球多中心研究，评估了DS-8201（5.4mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、不可切除性和/或转移性乳腺癌患者安全性和有效性。纳入患者已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。 2020SABCS大会上公布的数据显示，截止2020年6月8日的数据，中位随访20.5个月，37名患者（20.1％）仍在接受治疗。中位DoR为20.8 个月；mPFS为19.4个月（95％CI，14.1 mo-NE）；确认的ORR为61.4%（12个CR），DCR为97.3％（95％CI，93.8-99.1）; 12个月OS率为85％（95％CI，79％-90％），在18个月OS率为74％（95％CI，67％-80％）。初步的mOS为24.6个月（估计为35％的成熟度）。 DS-8201的安全性与先前报道的相似。经过9个月的随访，仅报告了3例新的DS-8201相关性间质性肺病（ILD）。 2019年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，FDA正式批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS-8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究，纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗（赫赛汀）和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是，这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）全体大会上公布的中期分析结果显示，研究达到了无进展生存期 (PFS) 的主要终点，与Kadcyla相比，DS-8201将患者的疾病进展或死亡风险降低72%。 根据盲态独立中心审评（BICR）评估，DS-8201组患者PFS未达到，Kadcyla组为6.8个月。在研究者评估的PFS次要终点分析中，DS-8201组患者PFS改善25.1个月，Kadcyla组改善7.2个月。 此外，与Kadcyla相比，DS-8201在关键次要终点总体生存期(OS)方面也显示出明显改善趋势，不过OS数据尚未成熟。DS-8201的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性问题，未出现4级或5级治疗相关间质性肺病事件。 基于DESTINY-Breast03研究的积极结果，2022年1月17日，FDA优先审查DS-8201的补充生物制剂许可申请，用于治疗先前接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。 2 HER2低表达晚期乳癌全新突破 DS-8201带来PFS与OS双改善 除了HER2阳性乳腺癌，DS-8201在治疗HER2低表达的无法切除或转移性乳腺癌患者的关键性Ⅲ期临床DESTINY-Breast04试验中也获得了积极顶线结果。结果显示，DESTINY-Breast04试验达到了其主要终点，与研究者选择化疗方案组相比，DS-8201在经治HR阳性HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出PFS的显著改善。同时，该试验也达到了所有关键次要终点，无论 HR 表达状态如何，均显著提高了患者 PFS 和 OS。在中期分析中，该试验还达到HR阳性患者和无论HR状态的患者OS的关键次要终点。 这是首次靶向HER2的疗法在HER2低表达患者群体中提供临床获益，有望改变乳腺癌分类和治疗的范式。具体结果拟于2022年6月3日召开的美国临床肿瘤学会第58届年会公布，我们拭目以待！ 总 结 DS-8201这一抗HER2治疗的实力新担当，正在加速走向中国医生和患者，并将改写中国HER2+晚期乳腺癌的临床实践。 DS-8201还在全癌种布局，在乳腺、肺癌、胃癌、直肠癌四大癌种均取得优异的成绩，尽显神药本色。目前已经拿下乳腺癌、胃癌两大癌种的适应症，并在香港正式获批，期待DS-8201也早日在中国大陆获批，惠及更多患者！

2022年4月8-9日，一年一度的“2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会”以线上、线下相结合的形式召开。本次大会汇集了乳腺癌领域的权威专家，共话乳腺癌诊疗前沿与新进展，并有多位专家对2022 CSCO乳腺癌诊疗指南更新进行了详细解读。   其中，江苏省人民医院殷咏梅教授带来了“HER2阳性晚期乳腺癌更新要点”为题的精彩报告，“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。 2022 CSCO BC指南HER2阳性晚期乳腺癌更新概要 对于HER2阳性复发转移乳腺癌的分层由过去的两个分层增加到了三个，分别为：曲妥珠单抗治疗敏感、曲妥珠单抗治疗失败、HER2 TKI治疗失败，新增加了“HER2 TKI治疗失败”这一分层。 对于曲妥珠单抗治疗敏感患者的I级、II级、III级推荐都与上一版指南完全相同。 而对于曲妥珠单抗治疗失败患者的治疗推荐中有以下变化： T-DM1由2021年的II级推荐提升为I级推荐（1B类证据）； II级推荐中新增了T-DXd（1A类证据）； III级推荐中新增了马吉妥单抗+化疗（2B类证据）。 新增加的“TKI治疗失败”这一分层是基于目前的国情。 对于此类拉帕替尼、吡咯替尼治疗失败的患者，2022版指南在II级推荐中增加了以下几项选择： T-DXd、T-DM1等抗HER2 抗体-药物偶联物（ADC）药物（2A类证据）； HP联合其他化疗（2A类证据）； 化疗+另外一种类型的抗HER2 TKI（2A类证据）； 同时，II级推荐中还增加了“建议患者参与严格设计的临床研究。 对于TKI治疗失败患者的III级推荐为：使用其他未曾使用过的抗HER2靶向药物。 值得一提的是，新版指南中推荐的抗HER2 TKI药物除了吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉提尼之外，还新增了图卡替尼。 “曲妥珠单抗治疗敏感”患者诊疗策略 对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，2020年发表于TBCR杂志上的路线图明确、清晰地指出了后续治疗路径——曲妥珠单抗治疗敏感的患者可以后续采用紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的THP方案，也可以将以紫杉类为基础的化疗作为后续治疗选择。曲妥珠单抗治疗失败后，可以将抗HER2 TKI类药物或T-DM1作为后续选择。 那么曲妥珠单抗敏感人群如何定义呢？殷咏梅教授介绍道： 在早期治疗阶段没有接受过曲妥珠单抗治疗的患者，进展到复发转移阶段时属于“曲妥珠单抗敏感人群”； 在早期辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗，结束一年以上的患者，在复发战役阶段仍属于“曲妥珠单抗敏感人群”； 在新辅助或辅助治疗阶段曲妥珠单抗治疗有效的患者，在复发转移阶段仍然属于“曲妥珠单抗敏感人群”； 在晚期阶段接受过曲妥珠单抗治疗且有效，但由于各种原因停药的患者也属于“曲妥珠单抗敏感人群”。 “曲妥珠单抗治疗失败”患者诊疗策略更新内容 I级推荐：T-DM1（1B）（推荐等级提升） 关键研究：EMILIA研究 T-DM1组相比拉帕替尼组患者的中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月）以及OS（29.9个月 vs 25.9个月）均显示改善。 基于EMILIA研究，T-DM1在2021年于国内获批了二线治疗适应证。2022年的新版指南中也进行了相应的调整，将T-DM1提升为I级推荐。 II级推荐：T-DXd（1A）（新增） 关键研究：DESTINY-Breast03研究 T-DXd相比T-DM1显著降低了72%的进展或死亡风险（HR 0.28），并且在客观缓解率（ORR）这一次要终点中也观察到了显著的获益（79.7% vs 34.2%）。 III级推荐：马吉妥单抗（2B）（新增） 关键研究：SOPHIA研究 马吉妥单抗是一种抗体Fc端进行了改造的抗HER2单克隆抗体。 研究中给予既往接受大于等于两线治疗（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）的患者化疗+马吉妥单抗或化疗+曲妥珠单抗。 结果显示，马吉妥单抗组得到了有统计学意义的PFS提升（中心评估HR=0.76，P=0.03；研究者评估HR=0.70，P=0.001），OS也有获益趋势但未达到统计学差异（21.6个月 vs […]

自上世纪末以来，罗氏原研的赫赛汀（曲妥珠单抗）彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。曲妥珠单抗对于治疗早期乳腺癌和部分晚期乳腺癌非常有效，被称为乳腺癌的救命药。不过，由于成本价格昂贵，许多患者并未能获得曲妥珠单抗治疗。在美国，曲妥珠单抗一个疗程需花费约7万美元，而在中国，曲妥珠单抗于2017年纳入医保范围后，每个疗程的价格已从曾经的33万元降至大约3.5万元人民币。 随着曲妥珠单抗专利到期，全球药企竞相研发新的生物类似药，从而大幅降低药品售价，让更多的患者受惠。其中，新加坡威望生物制药开发了曲妥珠单抗的生物类似药HD201。近日，评价HD201疗效与安全性的TROIKA 研究结果发表在JAMA Oncology上。 HD201： 疗效与安全性皆媲美曲妥珠单抗 该项随机双盲的III期临床试验在全球12个国家70个中心进行，纳入了502名HER2阳性早期乳腺癌术前患者。纳入患者以1∶1的比例随机分配至HD201组（250例）或曲妥珠单抗（252例）组。两组患者均接受4周期多西他赛、4周期表柔比星＋环磷酰胺化疗，同时分别接受8周期HD201或曲妥珠单抗。随后进行手术，术后接受10周期HD201或曲妥珠单抗辅助治疗。 该研究的主要终点为术前新辅助治疗后评定的全部（乳房＋腋窝淋巴结）病理完全缓解，等效性界值为±15%。次要终点包括乳腺病理完全缓解率、总缓解率（OR）、无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、安全性、药代动力学特性和免疫原性。 截至2021年2月12日，474例患者（94.2%）完成术前新辅助治疗和手术，术后辅助治疗完成后中位随访31个月（四分位28～33个月）。纳入患者的中位年龄为53岁（26-82岁），两组患者基线特征分布平衡，195例患者（38.8%）为激素受体阴性，213例患者（42.4%）为临床三期。 在中位随访31个月后，HD201组的tpCR为45%，曲妥珠单抗组为48.7%。两组的tpCR差距为-3.8%（95%CI：-12.8%-5.4%），未超出±15%的等效性界值。两组的tpCR之比为0.92（95%CI：0.76-1.12）。 在整个治疗期间，共有433名患者发生治疗相关不良事件，HD201组和曲妥珠单抗组分别有220例(88.0%)和213例(84.5%)。 该随机对照临床研究结果表明，HD201与曲妥珠单抗相比，用于HER2阳性早期乳腺癌术前新辅助治疗的tpCR终点等效，且安全性特征相似。 生物类似药： 生物治疗领域的“平替” 生物类似药又称生物仿制药，是指与已许可的上市参照药品相似的生物治疗产品，通常在原产品的专利过期后开发。将生物类似药引入市场有助大幅降低药品售价，从而让更多的患者能够获得治疗。 在2019年12月18日，曲妥珠单抗生物类似药通过了联合国世界卫生组织的药品资格预审，将有望大幅降低药品成本、扩大覆盖率，让全球的女性能够以更加可负担的价格获得这一挽救生命的药物。这也是全球首种通过世界卫生组织药品资格预审的生物类似药。WHO表示，目前曲妥珠单抗在全球市场的平均售价约为2万美元，而该次通过资格预审的生物类似药售价约比曲妥珠单抗便宜65%左右。 除了上文中新加坡威望生物制药的HD201，印度百康与美国迈兰的MYL1401O、韩国赛尔群的CT-P6、韩国三星的SB3，美国安进与艾尔建的ABP980等也早已投身曲妥珠单抗仿制药大军。 而在2019年9月6日更新的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南2019年第3版，首次宣告了生物类似药新时代正式开始，这是该指南首次推荐生物类似药，换而言之，也是首次为了生物类似药更新指南。 新增脚注j：FDA已经批准的生物仿制药可以作为曲妥珠单抗的合适替代品。 而我国药企也不甘人后，在2020年8 月 14 日，国家药监局官网显示，复宏汉霖「曲妥珠单抗生物类似药」获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。 据Insight 数据库，目前国内还有 13 家企业在研，共有 7 家企业已经进入 III 期临床，分别是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、华兰基因工程、海正药业、安科生物、SAMSUNG BIOEPSIS的类似药处于 3 期临床。 总  结 生物类似药的研发上市对全球女性而言都是一个好消息，有效且可负担的乳腺癌治疗应是每个妇女的权利，而非少数人的特权。 愿这些价格减半，药效还不打折的“平替”，能让更多乳腺癌患者获得有效、安全，同时性价比更高的治疗~ 参考文献 Pivot X, et al. Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in […]

美国国家癌症综合网络（NCCN）更新了2022 v2版乳腺癌诊疗指南，“医学界肿瘤频道”整理了治疗方案，以飨读者~   内容概要 HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗方案 HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案     HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗方案   HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案

对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，即使接受曲妥珠单抗治疗，仍有大约30%～50%的患者发生脑转移，导致预后不佳。目前局部治疗仍然是脑转移的主要治疗方法，包括手术切除、立体定向放疗或全脑放疗。然而，局部治疗后6-12月内复发率仍然较高，且会带来认知功能下降等不良反应，给临床治疗带来巨大挑战。 全身治疗的优点之一为药物如果有效，可同时控制颅内外转移病灶。常规标准治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）难以穿过血脑屏障，对脑转移灶的疗效不尽人意。但是在标准治疗的基础上再加上一个小分子靶向药（如图卡替尼/吡咯替尼）就可以将患者的生存期延长，总死亡风险减少42%！除此之外，单用DS8201也对脑转移有奇效！让我们一起来看看吧~ 《柳叶刀》重磅！ 吡咯替尼创纪录ORR高达74.6%！ 吡咯替尼是一种口服不可逆泛HER受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用于HER1、HER2和HER4。PHOEBE和PHENIX的3期研究结果已表明，吡咯替尼对HER2阳性转移性乳腺癌患者有效。近日，国际顶级期刊《柳叶刀》正式发表了PERMEATE研究成果，为临床上乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来了新的启示。 PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，是首个对吡咯替尼+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌和脑转移患者中的活性和安全性的前瞻性研究。该研究于2019年1月29日～2020年7月10日从中国八家三级医院共纳入患者78例。 入组标准：患者年龄≥18岁；病理学证实HER2阳性乳腺癌；MRI或增强CT（对于有MRI禁忌症的患者）证实脑转移；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST；第1.1版）至少有一个可测量的脑病灶；ECOG:0-2；预期寿命至少为6个月；且可承受的血液学、肝、肾和心脏功能。 根据患者中枢神经系统病灶既往局部治疗情况，分为—— •      队列A：未经局部放疗患者59例，其中51例（86%）经曲妥珠单抗治疗 •      队列B：经放疗后进展患者19例，其中18例（95%）经曲妥珠单抗治疗 所有患者均口服吡咯替尼400 mg，每日一次；同时口服卡培他滨1000 mg/m2，每日两次，连续服用14天后停用7天，每3周为1个周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。 结果显示，中位随访15.7个月 (IQR 9.7–19.0)， 队列A的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）高达74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间为12.5个月(95%CI 8.3–14.6)； 队列B的中枢神经系统病灶客观缓解率（CNS ORR）为42.1%（95%CI：20.3~66.5）。中位缓解持续时间为7.7个月（2.8–未达到）。 次要终点结果显示，在31例同时伴有颅外可测量病灶的患者中，两个队列非中枢神经系统病灶客观缓解率（Non-CNS ORR）分别为70.4%和50%。中位随访15.7个月，队列A和队列B的中位无疾病进展生存期（PFS）分别为11.3个月（95% CI：7.7~14.6）和5.6个月（95% CI：3.4~10.0）。 安全性方面，腹泻和手足综合征是最常见的不良事件，队列A和队列B至少三级腹泻率分别为24%和21%，治疗相关严重不良事件发生率分别为3%和16%，治疗相关死亡率均为0，总体可耐受和控制。 该小样本前瞻非对照研究结果表明，吡咯替尼联合卡培他滨对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的有效性和安全性值得期待，尤其对于未经局部放疗患者，颅内客观缓解率甚至打破了图卡替尼创造的历史纪录！联合治疗可能会延迟放疗，并为患者提供生存获益。还需要在大规模、随机、对照试验中进一步验证。 图卡替尼改变历史格局， 将脑转移死亡风险降低了68％！ 2020年4月17日，FDA批准了一种高选择性HER2小分子靶向药物——图卡替尼（Tukysa）。在原有的基础治疗曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼，可以显著降低HER2阳性脑转移乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险。 此次批准基于HER2CLIMB试验，该试验将患者以2:1的比例随机接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗。该实验纳入的所有患者（n=612）均已确诊HER2阳性，其中脑转移患者占47.5％（图卡替尼组中有198例，安慰剂组有93例）。 总体人群的研究结果显示，图卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月；图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%；图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月；图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。 在291例脑转移（BM）患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为40.2%，而安慰剂组为0；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月；与安慰剂组相比，图卡替尼组的脑部疾病或死亡风险降低了68％；两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。 在75例活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于对照组(20.0%)；图卡替尼组的中位DOR-IC为6.8个月，安慰剂组为3.0个月。 在117例BM稳定的患者中，图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为53.3%，而安慰剂组为0；图卡替尼组将大脑或死亡进展风险降低了69％；图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别13.9个月和5.6个月；两组的中位OS分别为15.7个月和13.6个月。 在30例（图卡替尼组21例，安慰剂组9例）接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)的患者中，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67%，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。 不良反应方面，在图卡替尼治疗组中，最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心、疲劳和呕吐。 总而言之，HER2CLIMB研究分析结果表明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的治疗方案均有显著效果。 DS8201已成HER2+二线治疗新标准 脑转移可控！ 2021 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的 3 期 DESTINY-Breast03 试验 (NCT03529110) 的探索性分析结果证明了DS8201与TDM1相比，作为 HER2 阳性转移性患者的二线治疗延长了无进展生存期（PFS），且对脑转移患者效果明显。 在 DESTINY-Breast03 中，524 […]

它又来了！被我们冠以「神仙抗癌药」的DS-8201再次宣布临床信息：用于肺癌的三期临床试验来了。 对于这个在2021年反复刷屏的年度「网红药物」，我们一直对它抱以最大的期待：在它治疗的肺癌、乳腺癌等癌症的过程中，DS-8201当之无愧的属于疗效最优的“金字塔尖”抗癌药物之一，帮助患者们突破疗效历史，迈入治愈的大门。 如今，这款被我们冠以「神仙抗癌药」的神奇药物要朝着更高的目标冲刺了。近日，第一三共官方网站日前宣布，抗体偶联药物Enhertu（即DS-8201）治疗HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床完成首例受试者入组，将向肺癌的一线治疗发起冲击！ 它到底有着怎样神奇的疗效，被我们冠以「神仙抗癌药」的称呼？我们先从2019年一个火爆全网的病例说起。 1 用药两个月 让濒危患者「起死回生」？ 2019年，Twitter上就有一张“爆红”的癌症治疗图在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。 这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。 几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以「神仙抗癌药」的称呼。 2 乳腺癌初展峥嵘 创造抗癌药物历史 单个病例并不能说明问题，随后DS-8201的舞台来到了对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩： DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： ● 客观缓解率（ORR）为61.4%； ● 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； ● 疾病控制率（DCR）为97.3%； ● 中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月生存率分别为85%和74%，初步的中位生存期为24.6个月。 DS-8201的这项数据完全可以用“史无前例”来形容：此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到“山穷水尽”的边缘了。 按照传统的经验，这个时候再来使用抗肿瘤药物，有效的概率微乎其微。而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%，接近100%的奇迹。 不仅有效率高，有效时间也很长，DS-8201治疗的中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 3 肺癌治疗「再显神威」 92%患者病情被控制 如果说乳腺癌是DS-8201的牛刀小试，那么它在肺癌患者中的疗效，进一步让它“神仙抗癌药”的赫赫威名被大众熟知了。 在乳腺癌之后，研究者们进行了DS-8201针对肺癌患者（HER2表达阳性）进行了临床试验。研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下：91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 在经过多线治疗的肺癌患者中，DS-8201能取得如此优异成绩，也是实属令人惊喜的。 而如今，这款「神仙抗癌药」即将开启肺癌患者的三期临床试验，取得的临床疗效让人期待。 4 不仅是乳腺癌及肺癌 「神仙抗癌药」在其它领域都有斩获！ Ⅰ 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。2021年的ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 Ⅱ 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 […]

乳腺癌是影响全球女性健康的“头号杀手”，其中HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，其预后较差，且更易转移。随着抗HER2治疗药物的出现，HER2阳性乳腺癌的生存现状得到了很大程度的改善。 尤其是新一代抗体药物偶联物（ADC）的出现，更是让HER2阳性乳腺癌治疗领域迎来了继化疗、单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之后的新时代[1]。 溯本求源，解构DS-8201发挥强效抗肿瘤作用的疗效基础 DS-8201 (Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）由人源化抗HER2免疫球蛋白G1单克隆抗体（曲妥珠单抗）与Deruxtecan（拓扑异构酶I抑制剂[DXd]）通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成。载药DXd与伊立替康活性代谢产物SN-38相比，效力几乎高出10倍，其半数最大抑制浓度仅为0.31µmol/L。同时，由于DXd是拓扑异构酶I抑制剂，与乳腺癌治疗临床常用化疗药物作用机制不同，可有效避免交叉耐药。 DS-8201的连接子经过优化之后，疏水性大大降低，稳定性得到加强。基础研究表明用药21天后，DS-8201在人血浆中的载药释放率仅为2.1%，而T-DM1在用药4天后的载药释放率为18.4%[2,3]。并且DXd的半衰期较短（基于动物数据，在体循环中约为1.37小时[4]），有助于将DS-8201的脱靶毒性降至最低。此外，连接子被肿瘤细胞中高表达的溶酶体酶（例如组织蛋白酶B和L）特异性裂解，确保了DS-8201在体循环中的稳定性和有限的全身毒性[2]。在I期剂量递增和扩展研究中，游离DXd的血清浓度较低[5]，这也验证了DS-8201在循环中的稳定性。DS-8201的药物抗体比（DAR）达到理论高值8，高于目前批准的其他ADC药物[2,3]，这使得DS-8201能够将更多的载药分子递送至肿瘤细胞。 由于连接子可裂解和DXd的高膜渗透性，使得DS-8201不仅针对靶向肿瘤细胞具有细胞毒性，还能发挥强效旁观者效应，针对临近肿瘤细胞起到杀伤作用[2,3]。基于此，DS-8201可能有效治疗异质性肿瘤，针对HER2低表达肿瘤细胞同样有效。 聚焦前沿，梳理DS-8201乳腺癌领域最新研究进展 I期DS8201-A-J101研究、II期DESTINY-Breast01研究有力验证了DS-8201针对HER2表达乳腺癌患者后线治疗的突破性疗效[5-7]。但是DS-8201的应用并不仅限于后线，在二线治疗领域的表现更是令人称赞。先后在2021年ESMO和2021年SABCS大会上公布最新进展的DESTINY-Breast03研究，是DS-8201的首个随机对照、III期临床试验，旨在头对头比较DS-8201与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或MBC患者中的疗效和安全性(n=524,R=1:1)，研究纳入PH经治人群61%，脑转移人群22%，也是目前唯一纳入大样本PH双靶经治人群的RCT。 ESMO公布的中期分析数据显示[8]，DS-8201组盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的中位PFS尚未达到，而T-DM1组为6.8个月，PFS的风险比（HR）仅为0.28，P=7.8 x 10-22，这在既往乳腺癌临床研究中史无前例。疾病进展和死亡风险降低72%。预估的12个月PFS率分别为75.8%和34.1%。研究者评估的mPFS具有相似的获益（25.1个月vs 7.2个月，HR=0.27，P=6.5 x 10-24）。 总体而言，DS-8201显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。并且DS-8201的ORR高达79.7%，其中完全缓解率（CR）高达16.1%，相比T-DM1的 ORR仅为34.2%，CR仅为8.7%，同样具有显著优势。计划的期中分析显示出较强的OS获益趋势。DS-8201组估计的12个月的OS率为94.1%(95%CI 90.3%-96.4%)，T-DM1组为85.9%(95%CI 80.9%-89.7%)，HR=0.5546（95%CI 0.3587-0.8576；P=0.007172未超过预先规定的显著性边界）。 并且基于III期DESTINY-Breast03研究成果，ESMO MBC诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识 (ABC6)、2022年V1版美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南均推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案。 可谓乘胜追击，仅仅时隔三个月，2021年SABCS公布了该研究的亚组数据[9]。结果表明，在包括不同激素受体状态、既往帕妥珠单抗经治与否、是否内脏转移、既往治疗线数如何、以及是否合并脑转移的关键亚组中，DS-8201相比T-DM1在各亚组都展现出持续的疗效获益，PFS和ORR均与总人群相似。值得一提的是，其中对于基线伴有脑转移的患者，两组的中位PFS 分别为15个月和3个月；确定的ORR 分别为 67.4% 和20.5%。并且DS-8201对比T-DM1的疾病进展率更低，两组分别为48.8% vs 69.2%。研究还提示，DS-8201治疗可以带来潜在的颅内缓解和减轻中枢神经系统(CNS)疾病，DS-8201对比T-DM1的颅内完全缓解率分别为27.8%和2.8%，而颅内进展率DS-8201对比T-DM1分别为2.8% 和22.2%。 该亚组数据证实了DS-8201与颅内病灶缓解及中枢神经系统疾病减少相关，1/4患者颅内病灶完全缓解，并提示DS-8201作为大分子药物针对稳定性脑转移患者仍然具有显著疗效。此外，DS-8201总体安全性可管理可耐受，其中，亚洲(10.9%)与非亚洲人群(10.0%)在间质性肺病（ILD）/肺炎发生率之间没有区别，未出现4级或5级ILD/肺炎事件。 其他还有一系列正在进行的III期临床试验，覆盖了从晚期后线到一线再到早期HER2阳性乳腺癌，并且针对HER2低表达人群开展了积极探索。这些试验结果有望进一步揭示DS-8201为乳腺癌患者带来的良好获益。 图1. DESTINY-Breast系列研究布局 结论 DS-8201在结构组成和作用机制方面都具有独特属性，能精准靶向肿瘤细胞，发挥强效抗肿瘤作用。DS-8201在II期DESTINY-Breast01临床试验中针对既往接受过多线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者显示出前所未有的活性。基于该临床试验结果，DS-8201在美国、日本和欧洲获批用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌。而基于DESTINY-Breast03临床试验成果，ESMO、ABC6、NCCN均已推荐DS-8201作为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗。并且FDA再次授予DS-8201突破性疗法认定。 这些意味着DS-8201重新定义HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗标准可谓大势所趋。而正在进行的系列III期临床研究中也将为DS-8201能够更加广泛地应用于临床，提供大量的循证医学支持。   参考文献 [1] Perez J, Garrigós L, Gion M, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive metastatic […]

在今年的ESMO大会上，阿斯利康和第一三共公布了DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）的最新临床数据，在非小细胞肺癌、子宫癌肉瘤等多个癌种中都取得了很好的成绩，还在乳腺癌头对头的battle中赢了前辈T-DM1。 此前，DS-8201已被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌。 1 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物，DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。此次ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究[1]。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示，T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月，而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计，DS-8201组的1年生存率在94.1%左右，而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1，DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201（T-DXd）的无进展生存期显著优于T-DM1 2 攻克肺癌，92%患者病情被控制 除了乳腺癌，DS-8201所靶向的靶点HER2在很多其它癌种中也有存在。比如说非小细胞肺癌中，大约就有1%呈HER2阳性。 在最新的临床试验中，研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者，其中95%都以前接受过铂类化疗，66%接受过PD-1治疗，中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下，91名患者中1人完全缓解，49人部分缓解，客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小，疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后，44名患者仍存活，15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 这一结果同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 3 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤，兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分，恶性程度非常高。 在最新的临床数据中[3]，34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗，其中22名患者的HER2表达为2+或3+，10名患者的表达为1+。 在22名2+和3+的患者中，12人在治疗后缓解，客观缓解率55%。10人病情稳定，无人进展，疾病控制率100%。 在10名1+的患者中，7人部分缓解，客观缓解率70%。3人病情稳定，同样无人进展，疾病控制率100%。 参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-vs-trastuzumab-emtansine-t-dm1-in-patients-pts-with-her2-metastatic-breast-cancer-mbc-results-of-the-randomi [2]. Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/efficacy-and-safety-of-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-expressing-uterine-carcinosarcoma-statice-trial-ncch1615-a-multicenter-phase-ii-clinical  

欧洲肿瘤内科学会（ASCO）年会是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一，2021年ESMO年会已于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。其中，抗体药物偶联物（ADC）势头猛烈，在这次大会上公布了5款ADC药物在乳腺癌上的研究进展共6项，让我们一起来看看吧~ DS8201正面battle TDM1， 降低复发风险72%！ 本次ESMO会议最受关注的ADC研究：非DESTINY-Breast03莫属。DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物（DS8201和T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究。 截至2021年5月21日，共有524例患者按1:1随机分组，DS8201组的中位PFS尚未达到，T-DM1组的中位PFS为6.8个月;DS8201组和T-DM1组患者12个月的预估OS率分别为94.1%(95%CI，90.3-96.4)和85.9%(95%CI，80.9-89.7),HR为0.5546（95%CI，0.3587-0.8576；P=0.007172，未超过预先设定的显著性界值）。T-DXd组的中位治疗持续时间为14.3个月（范围：0.7-29.8），T-DM1组为6.9个月（范围：0.7-25.1）。 两组观察到的TEAE发生率相似。两组均未发生药物相关死亡。10.5%的DS8201组患者（大多数[9.7%]为1/2级；0例为4/5级）和1.9%的T-DM1组患者（均为1/2级）发生了药物相关间质性肺炎(ILD)。 DS8201稳定持续发力， 超后线OS超过29个月！ DESTINY-Breast01 是一项单臂、开放、全球多中心2期临床研究，评估了 DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者安全性和有效性，研究纳入了T-DM1治疗过程中或治疗后进展的HER2阳性MBC患者184例，这些患者先前已接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6。患者均接受5.4 mg / kg DS8201治疗。主要终点是ORR， 其他终点包括反应持续时间，PFS和OS。本次报告了最终OS结果。 结果显示：截至2021年3月26日，中位OS随访时间为31.1个月（95% Cl：30.7～32.0），更新的中位OS为29.1个月（95% Cl：24.6～36.1）。随着数据的进一步成熟，超过一半的患者有OS事件发生（95/184，51.6%）（Figure 2）。估计12个月的OS为85%（95% Cl：79～90），估计18个月的OS为75% （95% Cl：67～80），估计24个月的OS为58%（95% Cl：51～65）。 安全性方面，DS8201与先前报告的结果一致。 随着生存随访时间的增加，18个月和24个月mOS表现出显著和持续的获益。这些最新的结果继续表明，DS8201对以前治疗过的HER2阳性MBC患者仍有生存益处（中位数既往治疗线数为6）。目前，DS8201的疗效和安全性还在进行进一步的随机对照临床试验研究。期待ing~ 新型ADC药物拯救晚期乳腺癌， PFS达7个月 曲妥珠单抗duocarmazine（SYD985,Byondis B.V.,NL）是一种新型HER2靶向抗体-药物偶联物，由曲妥珠单抗与含有duocarmycin的药物结合组成。TULIP研究评估了SYD985治疗晚期HER2阳性乳腺癌的疗效。 TULIP研究（NCT03262935）将既往接受过≥2种MBC治疗方案或既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者随机2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治疗组和医生选择（PC）化疗组。主要终点是盲态中心审查评估的无进展生存期（PFS）。该试验具有在P<0.05显著性水平检测0.65风险比（HR）的把握度。次要终点为研究者评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和健康相关生活质量（HRQoL）。 结果显示：来自11个国家的437例患者随机分配至SYD985组（n=291）或PC组（n=146），中位年龄为56岁，既往MBC治疗的中位治疗线数为4 [范围1~16] 。中心审查的SYD985组中位PFS为7.0个月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC组为4.9个月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者评估的PFS也显著改善（6.9个月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6个月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR为0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未观察到ORR或HRQoL存在显著差异。 SYD985组最常报告的不良事件是结膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC组是腹泻(35.8%)、恶心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治疗的患者中有7.6%（5.2%为1~2级）报告间质性肺病/肺炎，包括2例5级事件。SYD985组导致停药的不良事件（SYD985组35.4%，PC组10.2%）主要与眼部疾病（20.8%）或呼吸系统疾病（6.3%）有关。 TDM1亚洲人群获益率一致， 但增加血液病不良反应 EMILIA 是一项随机、开放标签、3 […]

T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌OS获益显著，耐受性好，助力患者治疗目标的实现。 晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长总生存期（OS），并兼顾生活质量。尽管尚无头对头临床研究比较T-DM1和吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗的疗效差异，但是OS作为肿瘤临床试验中疗效评估的金标准，能有效评估治疗组患者的生存时间相比对照组的延长程度[1]。EMILIA研究中T-DM1较拉帕替尼+卡培他滨显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS近6个月。从目前的研究数据来看，T-DM1二线治疗更能实现患者的长生存目标。并且，目前T-DM1已经在中国获批HER2阳性晚期乳腺癌适应证，将惠及更多中国患者。 HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域， OS获益亟待突破 孙涛教授指出，乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年WHO数据[2]显示，我国女性新发乳腺癌病例约41.6万余例，死亡病例约11.7万余例。且有数据[3]显示，在每年新发乳腺癌病例中，约3%-10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺癌。晚期乳腺癌患者的5年生存率仅为20%，总体中位生存时间为2-3年。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》[3]指出晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过研发新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状，改善患者的生活质量，进一步延长患者的生存时间，以期达到长期带瘤生存的目的。2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南[4]也指出IV期或复发晚期乳腺癌治疗的目的不是治愈，而是延长生存和提高生活质量。 对此，孙涛教授进一步表示，临床试验的各个研究终点中，OS是评估治疗组患者的生存时间相比对照组的延长程度，是肿瘤临床试验中疗效评估的金标准，而无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等仅作为替代终点[1]。因此晚期乳腺癌患者的治疗目标是延长OS，并兼顾生活质量。 大约20%的乳腺癌中存在HER2基因扩增或HER2受体过表达，这类乳腺癌患者的生存期会显著缩短。针对HER2阳性晚期乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗以及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗再联合化疗的方案一线治疗能显著提高患者的PFS和OS。然而，使用过这些药物后，很少有治疗方案在二线或后线治疗中表现出显著的生存获益，尤其在OS方面，更是存在巨大未被满足的治疗需求[5,6]。 T-DM1助力HER2阳性晚期乳腺癌治疗目标的实现 T-DM1具有独到的结构设计和作用机制，奠定HER2阳性乳腺癌治疗获益的疗效基础 T-DM1由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1通过硫醚连接子偶联而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物（ADC）。其独到之处在于：一方面由于其稳定的连接子部分，T-DM1被HER2阳性肿瘤细胞内化后再释放DM1，较大程度降低DM1的全身性暴露，将不良反应减轻到最小；另一方面T-DM1的抗肿瘤作用不完全依赖于HER2下游信号通路，可以克服由于信号通路异常所致的曲妥珠单抗耐药[7,8]。 临床前研究发现，T-DM1对HER2阳性乳腺癌细胞的抑制增殖作用优于曲妥珠单抗以及设计的其他ADC药物，并且对曲妥珠单抗和拉帕替尼均耐药的细胞仍有抗肿瘤活性。其Ⅰ期和Ⅱ期临床研究结果同样提示，即使是复发转移多线治疗后，以及两种抗HER2靶向治疗失败后，T-DM1仍可能有效，且耐受性良好。其关键Ⅲ期研究更是证实T-DM1是目前唯一能为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗带来OS获益的靶向治疗方案[7,8]。 T-DM1二线治疗OS获益显著，且同步保障患者生活质量 EMILIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，对比了T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨用于既往接受曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的HER2阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效和安全性，共有991例患者按照1:1的比例被随机分配至T-DM1组（n=495）或对照组（n=496）。结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1组的中位PFS（9.6个月 vs 6.4个月, HR=0.650，P<0.001）显著改善，PFS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。 孙涛教授强调，更值得一提的是，中位OS也有显著延长（30.9个月 vs 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），OS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。且第2次期中分析OS后，496例拉帕替尼+卡培他滨组患者中，136例（27%）患者交叉换组至T-DM1组，尽管研究允许交叉，但T-DM1组患者OS仍有显著获益（29.9个月 vs 24.6个月，HR=0.69，95% CI：0.59-0.82），实属不易。并且，在亚洲亚组患者中，OS（34.3个月 vs 22.7个月，HR=0.428，95% CI：0.238-0.787）显著延长[5,6]。 图1. EMILIA研究OS获益结果   图2. EMILIA研究允许交叉治疗，患者OS获益结果 不仅如此，针对乳腺癌伴脑转移这类治疗棘手的患者人群，T-DM1在OS获益方面表现依然亮眼。EMILIA探索性分析[9]表明，T-DM1单药治疗乳腺癌伴脑转移患者，OS长达26.8个月，较拉帕替尼+卡培他滨显著延长超1倍，降低死亡风险达61.8%。此外，EMILIA研究生物标志物分析[10]显示，T-DM1的独特作用机制可以克服PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失影响，OS获益优于拉帕替尼+卡培他滨。在安全性方面，以上研究中T-DM1的不良反应发生率较拉帕替尼+卡培他滨组低，患者的总体耐受性良好。 孙涛教授进一步指出，除了显著的OS获益，生活质量同样值得关注。EMILIA研究的患者报告结局(PRO)数据[11]显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1组症状恶化时间延迟(7.1个月 vs. 4.6个月，HR=0.796，P=0.0121)，并且55.3%的患者临床症状较基线显著改善。尽管两组的基线水平相似，但在使用拉帕替尼+卡培他滨期间，报告腹泻症状的患者数量增加了1.5-2倍，而T-DM1组仍接近基线水平，这些数据表明T-DM1相比拉帕替尼+卡培他滨，耐受性更好，患者的生活质量更加有保障。 图3. EMILIA研究的PRO数据，患者症状恶化时间 HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，T-DM1是目前唯一有OS获益的靶向治疗方案 孙涛教授指出，凭借EMILIA研究的优异表现，T-DM1成为国际公认的HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗药物。而在国内，除了T-DM1，吡咯替尼也获得指南的优先推荐。   吡咯替尼的获批基于一项对比吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨治疗既往使用过紫杉烷类、蒽环类和/或曲妥珠单抗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者疗效与安全性的II期临床研究[12]，其结果表明，尽管吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的客观缓解率（ORR，78.5% vs 57.1%，p=0.01）和中位PFS（18.1 vs 7.0，P<0.001）。在其Ⅲ期临床研究中也有同样的结果，PHENIX研究[13]中，与安慰剂+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨可显著延长既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS（11.1 vs 4.1个月，P<0.001），ORR获益也有所提高（68.6% vs 16.0%，P<0.001）。Ⅲ期PHOEBE研究[14]结果也显示，与拉帕替尼+卡培他滨相比，吡咯替尼+卡培他滨也可显著改善既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者的中位PFS (12.5 vs. 6.8个月，p<0.0001)和ORR（67% vs 52%），OS有待长期随访的结果。 总结 最后，孙涛教授总结道，T-DM1是HER2阳性乳腺癌治疗领域首个获批的ADC药物，得益于独到的结构设计和作用机制，在临床前和临床研究中都具有优异表现。尤其在关键Ⅲ期研究中OS获益显著，并且安全性良好，突破了HER2阳性晚期乳腺癌长生存获益的瓶颈，能真正实现患者活得更长、活得更好。  

政策简报 飞利浦金科威一批次心电图机正在召回 6日，NMPA发布公告，因产品配套使用的锂电池在超过使用年限后可能会发生过热或燃烧情况，飞利浦金科威对其生产的心电图机主动召回，召回级别为二级。（NMPA） 低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则发布 6日，CDE官网发布《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》。内容涉及活性成分对比研究、杂质和免疫原性的评估、药物警戒计划等。（CDE） 重庆市药监局拟注销酉美医药药品经营许可证 6日，酉美医药因终止药品经营，经企业申请，重庆市药监局拟注销其《药品经营许可证》。（重庆市药监局） 国中医药药品生产许可证被注销 6日，重庆市药监局官网显示，国中医药的药品生产许可证被注销。（重庆市药监局） 南京市卫健委主任被免职 多人被处理 7日，经江苏省委批准，江苏省纪委监委对南京禄口国际机场疫情防控不力问题进行调查。南京市卫健委党委书记、主任方中友，因对疫情防控履行管理监督职责不力，被给予党内严重警告处分，免去南京市卫健委党委书记、主任职务。并对东部机场集团党委委员、副总经理、办公室主任兼机场涉外疫情防控指挥部指挥长汪超，应急救援部主任尹运文，地面服务部主任许永杰，南京市副市长胡万进，南京市江宁区原区委副书记、区长严应骏进行处理。（江苏省纪委监委） 产经观察 思派健康向港交所提交上市申请 6日晚间，思派健康向港交所提交上市申请，摩根士丹利、中金公司及海通国际为联席保荐人。（动脉网） Moderna 2021 Q2财报：总收入44亿美元 新冠疫苗显示93%保护效力 6日，Moderna公布了2021 Q2财报，第二季度总收入为44亿美元，净收入28亿美元。此外还更新了其COVID-19疫苗的临床数据，在对COVE 3期研究数据的最终分析中，Moderna COVID-19疫苗显示出93%的保护效力，同时，在第二次接种后的六个月内，其有效性仍然持久。（医药魔方） 约11亿美元！美敦力收购Intersect ENT 6日，美敦力宣布已与Intersect ENT达成最终协议，美敦力将以每股28.25美元的价格收购Intersect ENT的所有已发行股票。（药明康德） 圣湘生物终止收购科华生物18.63%股权 6日获悉，圣湘生物发布公告称，决定终止通过协议方式购买科华生物9586.3万股股份。对于终止收购的原因，圣湘生物表示，因至今未完成股权转让过户事宜，无法达到交易各方的预期，依据协议交易双方约定于本阶段终止股份转让事宜。（企业公告） 嘉葆药银完成亿元Pre-A轮融资 8日，嘉葆药银宣布完成亿元Pre-A轮融资。本轮融资将用于推进管线药物的临床开发，完善研发团队及在全球扩大产品管线。（动脉网） 药闻医讯 早期乳腺癌复发和死亡减少1/3 曲妥珠单抗“救命”价值被证实 日前，《柳叶刀-肿瘤学》最新发表一项研究为曲妥珠单抗辅助治疗的长期益处和风险评估带来了强有力证据。研究表明，对于早期HER2阳性乳腺癌患者，术后在化疗基础上联用曲妥珠单抗可将乳腺癌的复发和死亡风险降低三分之一，而且无论患者个人和肿瘤特征如何，都具有可观的获益-风险比。（医学新视点） PLoS Biol：揭示自然杀伤细胞免受自身释放的穿孔素破坏机制 在PLoS Biol上的一项最新研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员揭示一种新发现的阻止自然杀伤细胞被其自身的致命生物武器摧毁的脂肪“盾牌”，也使一些癌细胞能够躲避免疫系统的攻击。这一发现可能导致开发出针对侵袭性癌症的新疗法。（生物谷） 研究发现长链非编码RNA有望为遗传病苯丙酮尿症带来新疗法 《科学》的最新一期上发表了一项重要研究。科学家们首次发现，长链非编码RNA可以直接调节苯丙氨酸代谢酶。这一发现意味着，有望为遗传病苯丙酮尿症的患者开发新的RNA疗法。（学术经纬） FDA批准赛诺菲酶替代疗法上市 6日，美国FDA宣布批准赛诺菲的酶替代疗法Nexviazyme上市，用于治疗1岁及以上的晚发性庞贝病患者。（药明康德） 云南白药回应不合格口罩被罚系熔喷布局部不均所致 近日，云南白药收到云南省药监局的行政处罚，没收不符合产品技术要求的一次性医用口罩35095只，并对其处货值金额22045.83元五倍罚款，罚款110299.15元。7日，云南白药在其官网发布公告，解释口罩不合格的原因是由于口罩原料熔喷布材质局部不均匀所导致。（企业公告）  

文章来源：汝爱一生   HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）预后较差，容易发生脑转移(BM)。吡咯替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可显著改善HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。然而，来自HER2+BM患者的总体生存率(OS)数据的分析仍然很少。在这项多中心真实世界研究中，吡咯替尼显示了一种新的泛HER2 TKI治疗BM的前景。 何谓真实世界研究？ 真实世界研究就是针对临床研究问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据，Real World Data，RWD）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用价值及潜在获益—风险的临床证据的研究过程。 真实世界证据是药物有效性和安全性评价证据链的重要组成部分，而真实世界数据则是产生真实世界证据的基础，没有高质量的适用的真实世界数据支持，真实世界证据亦无从谈起。因此，真实世界证据有助于推动药物的研发和监管，其重要性毋庸置疑。 试验设计 2018年6月至2019年8月，共有168例HER2+MBC患者参与了我们的真实世界分析。入选标准如下：(a)确认HER2+MBC病理诊断（免疫组织化学[IHC]3+或荧光原位杂交阳性结果[FISH]）；(b)经修订的实体肿瘤1.111评价标准（RECIST1.1）；(c)血液学、肝和肾功能正常。入选排除标准如下：(a)停止吡咯替尼治疗；(b)吡洛替尼药物作为新辅助治疗；(c)严重副作用，不能根据药物说明减少剂量控制；(d)因其他未知原因丧失随访。   大多数入选的患者在基线接受400mg吡洛替尼，其中有15例患者（15/168,8.9%）因出现≥三级腹泻降至320mg吡洛替尼每21天一个周期。所有患者均经知情同意进行临床信息收集和随访检查。   患者基线特征 试验结果 在168名参与者中，有39例患者被诊断为BM，129例在接受吡洛替尼治疗前没有发生BM。   中位随访18.5个月后，在全部168例患者中，中位PFS为8.00个月(7.3–10.53)，中位OS为19.07个月(15.13–22.87)。     在39例BM患者中，中位PFS无显著差异（8.67个月，95% CI: 6.43–11.87），中位OS有所下降（13.93个月，95% CI: 10.53–20.67）     在39例BM患者中，有17例患者（43.59%、17/39）接受了手术/放疗，22例患者（56.41%、22/39）未接受治疗。结果显示数据如下：     研究人员们还对比了肿瘤突变负荷较高的患者与较低的患者，其结果显示： mPFS：4.9个月vs 13.44个月（P=0.0072） mOS：8.2个月vs 22.87个月（P=0.0028） 总 结 随着HER2靶向药物的发展，BM患者有了更多的治疗选择。基于EMILIA试验的结果证实了T-DM1对HER2+MBC的PFS和OS的优势，但kamilla研究表明，BM患者接受T-DM1治疗的无进展生存期只有5.5个月。与单克隆抗体相比，小分子TKI在穿透血脑屏障方面更能发挥作用。在这项研究中，接受吡咯替尼脑转移组的无进展生存期为8.67个月，总生存期为13.93个月，吡咯替尼治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移产生了令人鼓舞的临床疗效，手术或放疗联合吡咯替尼可显著延长这类患者的总生存期。而肿瘤突变负荷可能是预测无进展生存和总生存的探索性生物标志，其临床应用仍有待进一步验证。       参考资料 REFERENCE 1.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200107151901190.html 2.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的起草说明. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ 20200107151901190.html 3.  Anwar M, Chen Q, Ouyang […]

文章来源：汝爱一生   随着DS-8201、Trodelvy等的陆续成功，ADC掀起了新一轮热潮。在本次的ASCO 2021大会上陆续报道了4款ADC新药在乳腺癌上的研究，HER2阳性、TNBC均有涉及，让我们一起来学习一下吧~ 新码生物ARX788疗效数据媲美DS8201，DCR高达100%！ ARX788由浙江新码生物医药有限公司和其母公司浙江医药股份有限公司联合开发的HER2定点偶联ADC药物，在HER2阳性、HER2低表达和T-DM1耐药肿瘤中表现出良好的活性，在本次ASCO大会上评估了ARX788在晚期实体肿瘤中的安全性、抗肿瘤活性和PK的一期临床数据。   分别有69例和43例重度预治疗实体瘤患者参加ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01试验（包括乳腺癌、胃/GEJ、NSCLC、卵巢、尿路皮、胆道、子宫内膜和唾液腺癌）。在1.5mg/kg队列中，ACE-Breast-01和ACE-Pan tumor-01的ORR分别达到了74%（14/19）和67%（2/3），DCR值为100%。其中ARX788在45例中位经历过6次先前治疗的Her2阳性乳腺癌患者中，ORR达到了50%~60%，其中1.5mg/kg剂量组的ORR达到了74%，DCR更是达到了100%！     对比DS8201是在平均经历过5线治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，5.45mg/kg的剂量下ORR为60.9%，DCR为97.3%。     由此看来，ARX788作为二代靶向HER2的抗体偶联物，在经历中位数6线治疗的乳腺癌患者中依然有着强悍的临床疗效，安全性方面也没有严重的系统毒性，前途不可限量。值得一提的是，ARX788已在2021年1月获得FDA授予快速通道资格，用于治疗已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌；并于2021年3月获得FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。期待它更多数据的披露。 荣昌RC48挑战HER2高低全表达人群，mPFS达6.6个月！ 再来另一款国产ADC，荣昌维迪西妥单抗（RC48）是我国第一个进入临床研究的抗体偶联（ADC）药物，挑战了HER2高低表达全人群。   C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入组33例HER2阳性患者；C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。   在数据截止时（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登记并接受RC48-ADC治疗。70例患者（59.3%）为HER2阳性，48例患者（40.7%）为HER2低表达。基线时，77例患者（65.3%）发生肝转移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中： 1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）； 2mg/kg剂量的ORRs为42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）； 2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。 1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月（95%置信区间为2.6、7.6）； 2mg/kg组的MPFS为5.7个月（95%置信区间为5.3、8.4）； 2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月（95%置信区间：4.3、8.8）。   在HER2低表达亚组中，ORR和mPFS为39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7个月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%（15/35）和6.6个月（95%置信区间：4.1,8.5）。     常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感觉低觉不足（58.5%），白细胞数量减少（48.3%），中性粒细胞数量减少（47.5%）；大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲劳（11.9%）为3级及以上。   值得一提的是，6月9日，中国国家药监局（NMPA）正式宣布荣昌生物注射用维迪西妥单抗(商品名:爱地希)上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗。期待它乳腺癌适应症的获批，拯救更多乳腺癌患者。 科伦药业A166初显锋芒，ORR达71.4%！ 科伦药业A166(HER2-ADC)是靶向HER2的抗体药物偶联物(ADC)，通过蛋白酶可裂解连接子将新型毒素分子(Duo-5，微管蛋白抑制剂)定点偶联至HER2抗体(曲妥珠单抗)。   A166中国Ⅰ期临床研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。剂量递增阶段，纳入25例HER2表达的实体瘤患者(IHC ≥ 1+)，分为8个队列，分别接受0.1、0.3、0.6、1.2、2.4、3.6、4.8、6.0 mg/kg 每3周1次（Q3W）的A166治疗，其中0.1 mg/kg组入组1例患者，4.8mg/kg组入组6例患者，其余队列均入组3例患者，根据所获得的安全性、PK和初步疗效数据在第二阶段推荐剂量4.8和6.0 mg/kg剂量下进行剂量扩展研究。剂量扩展阶段，纳入32例HER2阳性乳腺癌患者(IHC 3+, or […]

图卡替尼（Tukysa）是近期被FDA批准上市的高选择性HER2小分子靶向药物，用于联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗局部晚期无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌的患者，其显著优势在于能有效对付脑转移。 作为全球女性高发的恶性肿瘤之一，乳腺癌是每个女性的噩梦。与其他癌症不同的是，乳腺癌治疗要看雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）三个指标。其中，HER2阳性约占全部乳腺癌的15％至20％。 与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往侵略性更强且更容易复发，高达50％的转移性HER2阳性乳腺癌患者会发生脑转移。 近年来，随着多种抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼、吡咯替尼等的问世，HER-2阳性乳腺癌的生存期不断延长，预后显著改善。 同为抗HER-2靶向药，图卡替尼的优势在何处呢？针对脑转移治疗究竟有多大改善呢？图卡替尼HER2CLIMB 研究的临床数据带给我们明确的答案。 HER2CLIMB研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，共招募了15个国家的612例有或无基线脑转移的转移性HER2阳性乳腺癌患者。 患者以2:1比例随机分配接受图卡替尼（410例）或安慰剂（202例）联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。所有患者均已确诊HER2阳性，脑转移患者占47.5％。 图1  HER2CLIMB研究设计 研究结果 图卡替尼组显著改善总人群的总存期(OS)和无进展生存期(PFS) 总人群的研究结果显示，图卡替尼组中位PFS为7.8个月，安慰剂组为5.6个月。 图卡替尼组PFS超过1年乳腺癌患者的比率为33.1%，安慰剂组为12.3%。图卡替尼组的中位OS期为21.9个月，安慰剂组OS为17.4个月。图卡替尼组OS超过2年乳腺癌患者的比率为44.9%，安慰剂组为26.6%。（图2） 图2 HER2CLIMB研究总体人群PFS和OS 通过研究结果发现，图卡替尼组显著改善了患者的PFS和OS，使死亡风险降低34％，临床效果可以称为“非常显著”。而针对HER2阳性脑转移乳腺癌的患者，图卡替尼带来了更加振奋人心的结果？ 图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % 为进一步探究图卡替尼对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的作用效果，研究对存在脑转移人群进行了进一步亚组分析。在总体人群中，有291例患者(48%)基线时存在脑转移。 其中，108例在基线时进展为活动性转移，有66例未经治疗的活动性转移，有117例治疗的脑转移稳定且无进展迹象。经图卡替尼治疗和对照治疗分别有198例(48%)和93例(46%)。 结果显示： 图卡替尼组和安慰剂的中位CNS-PFS分别9.9个月和4.2个月，图卡替尼使CNS-PFS进展风险降低了68 % （图3）。两组的中位OS分别为18.1个月和12.0个月，图卡替尼组的总体死亡风险降低了42%。（图4） 图3 脑转移患者的CNS-PFS获益  图4 脑转移患者的CNS-PFS获益 根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析，充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月，中位OS延长了6.1个月，降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。 在患有活动性脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月，图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示，图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟。 图5 活动性脑转移患者的生存获益 在稳定脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月，图卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。 在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于高于对照组(20.0%)，中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个月。 图6 活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者的ORR-IC 在接受局部治疗后继续接受研究治疗的脑部独立进展(CNS首次进展)患者中(n=30)，图卡替尼组第二次进展或死亡的风险降低了67% (HR=0.33)，中位PFS分别为15.9个月和9.7个月。 图7 脑部独立进展，依然接受既定研究治疗的患者PFS 综上，HER2 CLIMB研究分析结果证明，对于HER2阳性乳腺癌患者，无论是颅内病灶还是外周病灶，研究方案均有显著效果。 图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以提高一倍颅内病灶反应率，降低2/3的CNS进展或死亡风险，降低接近一半的死亡风险。 安全性探究 作为小分子口服TKI，图卡替尼不同于拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼作用于HER-2、EGFR等多靶点，它仅阻断HER-2而不阻断EGFR。 因此其导致皮疹等不良反应更少，耐受性更好。在图卡替尼治疗组中，最常见的不良反应是腹泻、掌红斑感觉异常、恶心，患者在治疗耐受性良好。 小结 总体而言， 曲妥珠单抗和卡培他滨中加入图卡替尼，可在临床上显著降低患病或死亡风险。尤其是针对患有脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，图卡替尼联合用药将成为新的用药标准。 随着新药的临床试验产生的积极数据，未来晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗将有更多选择，也十分期待该方案在真实世界患者人群中的疗效和生活质量数据，以及中国人群的数据。 参考文献： 1. Murthy RK, Loi S, […]

就在两天前，咚咚曾报道了一款全新的抗癌药物——肿瘤疫苗GP2。 它的出现，创造了人类癌症史上一个罕见的治疗奇迹：针对Her2阳性的乳腺癌术后患者，肿瘤疫苗GP2实现了5年复发率为0，全员临床治愈的震撼结果。 下面这张梦幻的K-M曲线图，整整8年无病生存率均为100%的一字直线，是所有抗癌领域的医生和患者都梦寐以求的完美治愈图景。 代表肿瘤疫苗GP2疗效的蓝色曲线，整整8年无病生存率均为100% GP2带来的惊喜还未完全消失，就在我们满心欢喜的认为，肿瘤疫苗GP2是不平凡的2020带给我们最后一个抗癌礼物时，更大的惊喜就这么突兀降临了： 仍然是乳腺癌患者，仍然是抗肿瘤新药，新型ADC类抗癌新药DS-8201在2020年12月8日更新了临床数据，针对晚期Her2阳性的乳腺癌患者，DS-8201创造了完全突破历史的临床数据： 客观缓解率（ORR）为61.4%； 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； 疾病控制率（DCR）为97.3%； 最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月。   这些临床数据代表了乳腺癌药物“划时代”的重要突破，具有丝毫不亚于肿瘤疫苗GP2所代表的重要意义。 GP2疫苗治疗为早期、中期乳腺癌术后治疗带来了完全治愈的希望，而新型抗癌药DS-8201，则为晚期乳腺癌患者带来了治愈的曙光。两者结合，把2020年称作乳腺癌患者的“奇迹之年”并不为过！ 接下来，我们就来聊一聊这款“神仙抗癌药”到底带来了怎样的惊喜。 1 被称为“神仙抗癌药”的DS-8201 带来了怎样的抗癌惊喜？ 事实上，我们并不是第一次报道这款新型抗癌药物DS-8201了。早在2019年，Twitter上就有一张“爆红”的癌症治疗图在医生和医疗媒体中火了一把，就是下面这张图： 这张图片来自于一位法国的肺癌患者，在这张PET-CT对比图中，左图中密密麻麻的黑点就是这位患者的肺癌转移病灶。在抗肿瘤治疗中，患者一旦产生了如此之多的转移病灶，基本都已处于病危的终末期了。 这位患者的医生想尽了办法，都没有逆转患者的病情。直到最后医生敏锐注意到患者在基因检测中存在Her2插入第20外显子突变，于是推荐患者加入了针对Her2突变的ADC类药物DS-8021临床试验。 两个月后，奇迹发生了！ 患者从卧床不起的病危状态迅速恢复为正常状态，而时隔两个月再次进行PET-CT检查，让所有医生大跌眼镜的结果出现了——患者所有的病灶基本都消失了。几乎从未有过哪种抗癌药物能让如此之多的转移病灶迅速消失，这场奇迹的主角，ADC类抗癌药物DS-8201也就此一战成名，在业界被冠以“神仙抗癌药”的称呼。 咚咚肿瘤科对此也做过报道：用药两个月, 他全身的转移肿瘤完全消失了: 什么样的“神仙”抗癌药有此奇效？ 说了那么多，ADC药物到底是一种怎样的新型抗癌药物，能具有如此优异的疗效？ ADC药物的全名叫做抗体偶联药物。它的抗癌原理就像是生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。而DS-8201，正是其中最闪亮的一个。 2 临床试验更新，更加惊艳的疗效 奠定DS-8201药物威名 上文中，一战成名的“神仙抗癌药”其实并没有在它擅长的领域中发挥，DS-8201真正的舞台，还是在对抗Her2阳性的晚期乳腺癌之上。 2020年12月8日，在国际顶尖的肿瘤学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS，乳腺癌最权威的肿瘤学术会议之一）中，DS-8201针对晚期Her2阳性乳腺癌患者的临床研究DESTINY-Breast01数据更新，引得无数关注：这款曾经创造了优异成绩的乳腺癌Her2药物，还能再续辉煌吗？结果并没有让人们失望，这款神仙抗癌药带来了超乎想象的临床成绩： 临床设计： DESTINY-Breast01临床共纳入了184例晚期Her2阳性的乳腺癌患者接受DS-8201的单药治疗，患者既往经治中位线数为6线，本次更新数据截至2020年6月8日，中位随访时间从11.1个月延长至此次的20.5个月。 最重磅的数据来咯：本次更新的临床数据中，DS-8201创造了突破历史的临床数据： 客观缓解率（ORR）为61.4%； 中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月； 疾病控制率（DCR）为97.3%； 最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月； 预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月。 这个临床数据虽然复杂，但通过几个重要内容的解读，各位读者就能真正体会的DS-8201为何能被称为“神仙抗癌药”了。 【1】晚期Her2乳腺癌患者，在所有乳腺癌患者中占据了非常大的一个群体。过去，针对Her2阳性的乳腺癌患者治疗一直是肿瘤治疗中的一大难点，恶性程度高，治疗难度大，直到针对Her2阳性的靶向药物诞生后才迎来转机。   【2】目前，Her2阳性的乳腺癌一线治疗标准方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物。一旦一线治疗耐药，二线治疗的可选药物仍十分有限，且疗效有限。来到三线治疗，我们的治疗方案就颇有些捉襟见肘了，目前尚无标准治疗方案，客观缓解率最低仅为9%，无进展生存期约在3~6个月之间，“无药可用”的问题非常严重；   【3】此次临床中，DS-8201的平均入组患者为6线治疗，也就意味着入组的患者都是经历过多种抗肿瘤治疗，几乎已经来到“山穷水尽”的边缘了。按照传统的经验，这个时候再来使用抗肿瘤药物，有效的概率微乎其微。而DS-8201彻底颠覆了这一既往认知，在这部分患者中仍然创造了有效率（疾病控制率）97.4%，接近100%的奇迹；   【4】不仅有效率高，有效时间也很长，中位缓解持续时间（DOR）为20.8个月，最新中位无进展生存期（PFS）为19.4个月，预计12个月和18个月OS率分别为85%和74%，初步的中位OS为24.6个月，都是Her2阳性乳腺癌治疗史上史无前例的数据。 毫不客气的说，DS-8201在Her2阳性的晚期乳腺癌患者药物中绝对属于顶尖系列。目前，DS-8201已被NCCN指南列入HER2阳性晚期乳腺癌推荐治疗方案，同时在近期正式发表的中国晚期乳腺癌规范诊疗指南中也被推荐为Her2阳性的晚期乳腺癌治疗方案。   突破历史，迈入治愈的大门，我相信DS-8201这个“神仙抗癌药”的名头一定会随着它为乳腺癌患者带来越来越多的治疗获益而传遍所有抗癌圈子。希望DS-8201能尽快在中国大陆地区上市，惠及广大乳腺癌患者，也希望能有更多类似这样的“神仙抗癌药”不断出现，为更多癌症患者带来希望。   告别这个不平凡而惊喜的2020，我们正在迎来治愈的2021！