新一代ADC能否破局HER2阳性乳腺癌脑转移治疗难题，一文详解！-咚咚肿瘤科

脑转移是晚期乳腺癌常见的并发症。随着乳腺癌患者生存期的延长，乳腺癌脑转移的发生率也相应提高。乳腺癌脑转移患者的病情进展迅速，预后差。新一代抗体药物偶联物（ADC）在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中取得了突破性的研究进展，有望为HER2阳性乳腺癌脑转移的预防及治疗提供全新选择。

HER2阳性乳腺癌脑转移发病率高，治疗现状不容乐观

乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，易发生脑转移，仅次于肺癌，占所有脑转移的15%-20%。近年来，乳腺癌脑转移的发生率越来越高。一方面随着乳腺癌综合治疗策略的改善延长了患者的生存期，另一方面，核磁共振等影像技术的发展增加了脑转移灶的检出率。发生脑转移的乳腺癌以三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌为主。其中HER2阳性晚期乳腺癌中约25%-50%会伴发脑转移^[1,2]。一旦患者发生脑转移，其预期寿命缩短，回顾性研究显示乳腺癌脑转移患者的中位总生存期（OS）仅6.9个月，1年OS率仅为35%，2年OS率仅为17%^[3]，且脑转移患者的生活质量降低。

乳腺癌脑转移的治疗目的是控制转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大限度延长患者生存时间。乳腺癌脑转移治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。总体治疗原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和／或放疗，同时合理考虑全身治疗。其中放疗主要包括全脑放疗（WBRT）和立体定向放疗（SRT）。对于脑转移灶数量有限且无症状的HER2阳性患者，也可先予以全身药物治疗^[4]。

总体而言，局部治疗仍然是乳腺癌脑转移的主要治疗手段。但是尽管局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，其不良反应却较为严重，且患者6-12个月内发生颅内进展的比率较高^[5]。此外，仅接受局部治疗无法控制疾病的全身性进展情况。而系统治疗药物可随血液循环到达身体各处从而杀伤多个部位的肿瘤细胞。因此，探索乳腺癌脑转移的有效系统性治疗显得尤为重要。

HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗探索不断，大分子药物同样有效

HER2表达上调可增强细胞外环境中生长信号的作用，通过各种下游效应促进肿瘤细胞存活和增殖。靶向HER2的药物可以阻断这种下游效应，改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。目前主要的HER2靶向药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以及ADC药物。其中，大分子单抗通过与HER2分子胞外段结合，阻断二聚体的形成，进而阻断胞内信号通路的转导，小分子TKI通过阻断HER2分子胞内段的信号转导发挥抗肿瘤作用。而ADC药物在阻断HER2信号传导的基础上，还能通过释放细胞毒药物，进一步杀伤肿瘤细胞^[6]。

近年来，诸如大分子单抗、小分子TKI和ADC药物针对乳腺癌脑转移均进行了相关探索。小分子TKI由于分子量较小，更易于透过血脑屏障。II期临床研究结果显示，拉帕替尼联合卡培他滨对颅内病灶和颅外病灶都显示一定疗效，拉帕替尼联合卡培他滨先于WBRT，中位总生存期（OS）可达17个月，且药物治疗后再行WBRT并不影响总疗效。HER2CLIMB研究中显示了图卡替尼联合曲妥珠单抗、卡培他滨较仅曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗，能明显改善脑转移患者的OS。其他抗HER2的小分子TKI类药物，如奈拉替尼、吡咯替尼等也显示了对脑转移病灶有一定疗效，其PFS为6-12个月^[4]。临床前研究发现^[7]，曲妥珠单抗和拉帕替尼联合抗血管药物可以使颅内病灶出现明显坏死，并显著延缓颅内病灶的进展。一项Ⅰ期研究（NCT00543504）^[8]进一步证实了该疗法的有效性，发现在10例乳腺癌脑转移患者中，6例无进展生存期（PFS）超过 6 个月，其中1例PFS超过12个月，且未发生脑转移相关的不良反应。

大分子单抗和ADC药物在乳腺癌脑转移系统性治疗的应用在过去也有很多探索。CLEOPATRA研究中，研究者发现相比仅使用曲妥珠单抗，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组发生脑转移的时间显著延长（15.0个月 vs 11.9个月，P=0.005），且发生脑转移患者的OS也有延长趋势（34.4个月 vs 26.3 个月，P=0.114）^[9]。

T-DM1的EMILIA研究^[10]纳入了95例接受过治疗、无症状的乳腺癌脑转移患者；回顾性分析发现与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1 显著延长了乳腺癌脑转移患者的 OS （26.8 个月 vs 12.9 个月，P=0.008）。KAMILLA研究^[11]的亚组分析也显示，在基线脑转移灶稳定的 126 例患者中，84 例在 T-DM1 治疗期间脑转移灶缩小, 表明T-DM1治疗乳腺癌脑转移有效。

DS-8201打破脑转移难治壁垒，为HER2阳性乳腺癌脑转移患者点亮生命曙光，大分子药物治疗乳腺癌脑转移的机制探索

既往研究表明脑转移患者的药物治疗效果差，原因之一是许多大分子药物无法透过血脑屏障（BBB），虽然血肿瘤屏障（BTB）的渗透性较BBB更高，但传统大分子药物仍然不能达到有效治疗浓度，这些均给乳腺癌脑转移的治疗带来了挑战^[12]。

图1. 血脑屏障和血肿瘤屏障

但是上述研究中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1作为大分子药物针对乳腺癌脑转移均有效。相关的机制可能在于血-脑屏障在脑转移的发生过程中会被破坏，并且全脑放疗对血脑屏障的病理影响，也可能会增加大分子药物的通透性^[13]。另外，针对帕妥珠单抗和 T-DM1 的放射性标记研究显示，这两种分子在HER2阳性乳腺癌脑转移灶中均有聚集，这些都提示即便是大分子药物也可能通过血-脑屏障，从而针对乳腺癌脑转移发挥抗肿瘤效应^[14]。DS-8201作为新一代ADC药物，在结构组成和作用机制方面，相比二代ADC药物T-DM1都得到了进一步优化。采用基于四肽的可裂解连接子，降低疏水性，药物抗体比（DAR）达到四肽连接子偶联的理论高值8，大大增加携带的载药量，提升了抗肿瘤效力。并且高活性的载药DXd能避免与临床常用化疗药物发生交叉耐药。还能跨膜进入邻近肿瘤细胞，发挥旁观者效应，从而杀伤更多肿瘤细胞。多项重磅临床研究均展示了其卓越疗效，并且相关亚组分析中，DS-8201针对乳腺癌脑转移的有效性也得到了体现^[15-17]。

DS-8201针对乳腺癌脑转移具有显著疗效，应用前景值得期待

DESTINY-Breast01是一项两部分、开放性、单臂、多中心、II期临床研究，旨在接受过既往治疗（包括T-DM1，中位既往治疗线数为6）的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估DS-8201的疗效和安全性。2021年ASCO大会公布的DESTINY-Breast01试验脑转移亚组分析结果（摘要号：526）^[18]显示，截至2019年8月1日，共纳入24例(13%)基线时具有中枢神经系统（CNS）转移史的患者，ORR高达58.3% (95% CI, 36.6%-77.9%)， PFS和DoR分别长达18.1个月(95% CI, 6.7-18.1个月)和16.9个月(95% CI, 5.7-16.9个月)，与既往总人群数据持平。在17名检测了基线脑部病灶数据的患者中，有7名（41.2%）患者观察到脑病灶直径减小。研究结果提示DS-8201针对稳定性脑转移乳腺癌患者具有较大应用潜力。

图2. DESTINY-Breast01研究脑转移亚组获益

DESTINY-Breast03是DS-8201头对头对比T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的首个随机对照、III期临床试验， 2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）公布了该研究的亚组数据^[19]。其中对于基线伴有脑转移的患者，两组的中位PFS 分别为15个月和3个月；确定的ORR 分别为67.4%和20.5%。并且DS-8201对比T-DM1的疾病进展率更低，两组分别为48.8%和69.2%。不仅如此，DS-8201对比T-DM1的颅内完全缓解率（CR）显著更高，两组分别为27.8%和2.8%，而颅内进展率DS-8201对比T-DM1却显著更低，两组分别为2.8%和22.2%。该亚组数据证实了DS-8201与颅内病灶缓解及CNS疾病减少相关，并再次表明DS-8201作为大分子药物针对稳定性脑转移患者同样具有显著疗效。

图3. DESTINY-Breast03研究伴或不伴有脑转移患者的PFS获益

图4. DESTINY-Breast03研究中经BICR使用RECIST 1.1评估的颅内缓解

值得一提的是，基于DESTINY-Breast03突破性的研究结果。2021年ESMO晚期乳腺癌诊疗指南^[20]，在二线治疗推荐中，将DS-8201作为未知/稳定性脑转移患者的ⅠA类推荐，对于无需局部干预的活动性脑转移患者，DS-8201则作为ⅡA类推荐。而图卡替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗针对这两类患者，均为ⅡA类推荐。由此说明，DS-8201针对乳腺癌脑转移的治疗价值完全能够与小分子TKI相提并论。

图5. 2021 ESMO转移性乳腺癌诊疗指南推荐

2021年ESMO大会还报道了DS-8201治疗活动性脑转移乳腺癌患者的前瞻性、单中心、单臂、II期TUXEDO-1试验的第一阶段结果（摘要号：280P）^[21]，研究入组新诊断或既往局部治疗后影像学进展的15例脑转移患者，且既往经曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，结果表明，截至2021年8月25日，60%的患者既往针对脑转移接受过放疗，60%的患者既往接受过T-DM1治疗。在中位随访6.5个月（范围1-12）时，12例患者仍在接受治疗。DS-8201在入组第一阶段的5/6例受试者(83.3%)中产生颅内缓解（3/4例在既往局部治疗后进展）。研究结果表明，DS-8201不仅针对稳定性脑转移，针对活动性脑转移乳腺癌患者，同样具有优异表现。

图6. TUXEDO-1试验的第一阶段结果

除此之外，DS-8201针对乳腺癌脑转移的探索性研究还包括DESTINY-Breast07、DESTINY-Breast12以及HER2CLIMB-04等，上述研究从DS-8201的单药到联合应用，且覆盖了稳定性脑转移和活动性脑转移，旨在全面探索DS-8201针对乳腺癌脑转移的治疗潜力，期待更多循证证据的积累，为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来更多治疗希望。

总结

乳腺癌脑转移是临床中的一大治疗难题，DS-8201的系列研究证实了其针对稳定性脑转移和活动性脑转移均具有显著疗效，未来应用前景值得期待。

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