2022年4月8日-9日，一年一度的盛会2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）以线上线下相结合的方式隆重召开。在“分类治疗”专场，复旦大学附属华东医院葛睿教授带来了HER-2阳性早期乳腺癌治愈之路报告。 现将大会报告精彩内容进行整理，以飨读者。 迈向治愈的道路 乳腺癌是全球和中国女性中最高发的肿瘤，早期治疗是关键。葛睿教授表示：“从流行病学角度和既往药物研发角度，HER-2阳性早期乳腺癌患者的治疗模式发生了巨大变化。从单纯手术治疗，进入化疗时代，再到化疗加上靶向治疗，以及越来越多靶向药物正更新迭代，患者有了更多治疗选择，生存也有了显著改善。” 如何让HER-2阳性早期乳腺癌患者真正走上治愈之路是临床一直在探索的问题。葛睿教授谈道：“可以根据临床危险度，结合现阶段循证医学证据，为患者设计一条走向治愈终点的道路。但这条治愈之路可能崎岖不平，因此在治疗之初需给予患者较强的治疗，以实现治愈。例如，患者新辅助治疗领域，可能会遇到疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）的情况，这时临床医生需重新转换思路，使患者走上新的治愈之路。此外，还能根据生物标记物，使患者分类而治地走向个体化精准治愈之路。” 早期系统治疗是乳腺癌实现治愈的关键，新辅助治疗是乳腺癌治疗的重要组成部分。从循证医学证据来看，国内外指南均推荐高危人群进行新辅助治疗。临床也有越来越多的观点认为应将更多的HER-2阳性早期乳腺癌患者纳入到新辅助治疗的框架下。既往单靶治疗研究，至双靶治疗研究，再到其他药物的研究等诸多新辅助治疗领域的探索均显示病理完全缓解（pCR）率的提升能转化为更好的预后。 “新辅助治疗研究如何转化为临床实践，指导选择方案？”葛睿教授提出了发人深思的问题。 1 单靶到曲帕双靶的研究探索 NOAH研究奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗的地位。研究发现，曲妥珠单抗可同时提高pCR率和无事件生存期（EFS），但5年时42％的患者疾病复发。 葛睿教授表示：“这时的治疗方案有两个考量，一是是否需要再进一步加强化疗，二是是否需要在目前单靶治疗的基础上增加靶向治疗进行强化。” NeoSphere研究中，4个周期曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗联合化疗，相比于曲妥珠单抗联合化疗，总病理学完全缓解（tpCR）率提升近一倍，同时带来无进展生存期（PFS）和无病生存期（DFS）获益。 葛睿教授谈道：“HER-2阳性早期乳腺癌应用曲帕双靶治疗，不仅仅有pCR率的提升，也转化为长期生存获益。而对于需要服务于手术的患者，新辅助治疗先用曲帕双靶可以快速缩瘤，防止肿瘤进展，客观缓解率（ORR）近90％。这种临床疗效也可以极大增加患者新辅助治疗阶段的依从性” 2 曲妥珠单抗＋TKI治疗方案的探索 同时，一个亟待解答的临床问题出现了。谈到双靶治疗，只能选择曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗的联合方案吗？NeoALTTO研究和PHEDRA研究进行了探索。 NeoALTTO研究中，曲妥珠单抗＋拉帕替尼的新辅助治疗方案提高了tpCR率，但未带来EFS和OS的获益。 PHEDRA研究中，曲妥珠单抗＋吡咯替尼作为新辅助治疗方案，pCR率获益明显，显著高于安慰剂组（41％ vs 22％）。 葛睿教授指出：“回顾已发布加入吡咯替尼的新辅助双靶2期研究，发现PHEDRA研究4个疗程的曲妥珠单抗＋吡咯替尼的双靶新辅助治疗模式在pCR率的获益上略显逊色。因此，该治疗方案应使用多少疗程，应该配伍哪种化疗方案，哪些患者是真正的优势人群这些问题值得临床进行思考和进一步探索。” 曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗和曲妥珠单抗＋TKI方案新辅助研究周期数与tpCR比较 3 化疗方案的探索与优化 此外，还需思考的问题有，对于这部分需纳入新辅助治疗方案的HER-2阳性早期乳腺癌患者，是否需在化疗层面进行调整与优化。 neoCRAH研究是一项随机、开放标签、多中心、Ⅱ期研究，旨在比较蒽环类药物EC-TH方案和非蒽环类药物TCH方案新辅助治疗HER-2阳性早期乳腺癌的疗效和安全性。结果显示，两组患者不良事件（AE）相似，去蒽环类药物方案pCR率更高。 一项探索蒽环类药物在新辅助抗HER-2治疗方案治疗HER-2阳性乳腺癌的作用的荟萃分析显示，在单靶治疗的情况下，蒽环类药物尚有改善pCR的趋势；而在双靶治疗中，未观察到任何获益趋势。 葛睿教授表示：“此时需考虑的问题是，在双靶治疗的背景下，有没有加入蒽环类药物的必要？从TRYPHAENA研究和TRAIN-2研究能看到，去蒽环不影响患者预后。” 4 疗效评估 HER-2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗同样会遇到疗效评估不佳的问题，对疗效评估这一问题PHERGain研究进行了探索： 该研究是一项国际多中心、随机、非比较的Ⅱ期研究，旨在通过FDG-PET/CT评估HER-2阳性早期乳腺癌患者对新辅助HP的反应，通过其结果来调整策略进行化疗的降阶梯。 葛睿教授谈道：“多数中国专家认可，新辅助治疗后4个疗程评估早期疗效。疗效不佳的患者需及时调整其治疗策略，策略不同疗效良好的患者，坚持完成至少6个周期的治疗疗程。” 5 方案更换的探索 曲妥珠单抗单靶新辅助治疗2周期未响应，是否能添加小分子TKI药物逆转耐药？国内专家学者进行的研究显示：新辅助两周期TCH（单靶）方案无效后加入吡咯替尼显著获益，tpCR率翻倍。 HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗指南推荐 乳腺癌新辅助治疗策略优化 个体化辅助治疗方案中，基石治疗方案为蒽环＋紫衫/紫衫＋铂类为基础的化疗方案＋曲妥珠单抗1年。 高复发风险乳腺癌需升阶治疗，抗HER-2治疗辅助研究有成有败，升阶方案如何选择？ 抗HER-2治疗辅助研究升阶方案 1 升阶方案 双重阻断辅助升阶方面，APHINITY研究显示，妥妥双靶1年辅助治疗，疾病复发风险下降24％。在淋巴结阳性患者中，获益更明显。 基于新辅助疗效的辅助升阶方面，KATHERINE研究显示，T-DM1为non pCR患者带来全面治愈生机。无论肿瘤HR状态如何，T-DM1组与曲妥珠单抗组相比，有更少的无浸润性疾病生存期（iDFS）复发。对于原发小肿瘤和微小残留病灶的患者，T-DM1仍可降低近40％复发风险。当T-DM1未及时应用或不可及时，奈拉替尼辅助强化治疗也是一种选择。ExteNET研究亚组分析显示，对于新辅助non pCR的患者，奈拉替尼辅助强化治疗可降低5年疾病复发风险，并显著提高8年总生存（OS）率。 术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐 术前抗HER-2治疗使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后辅助治疗指南推荐 延长抗HER-2治疗的辅助升阶方面，HERA研究显示，延长曲妥珠单抗辅助治疗至2年没有增加获益。ExteNET研究提示，曲妥珠单抗治疗1年后，引入奈拉替尼强化治疗1年，带来iDFS获益。HR＋/HER-2-人群获益显著，越早使用获益更多。 HER-2阳性乳腺癌辅助治疗-强化治疗指南推荐 2 降阶方案 短疗程辅助降阶方面，Meta分析和IPD分析给出了不同的结果。Meta分析显示1年曲妥珠单抗辅助标准治疗有更好的DFS和OS获益。IPD分析显示短疗程非劣效于1年曲妥珠单抗标准辅助治疗。 […]
2020年6月29日，FDA批准皮下注射剂Phesgo®上市。 Phesgo是罗氏开发的一种皮下注射剂，将帕妥珠单抗（Pertuzumab）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）和透明质酸酶（Hyaluronidase）以固定剂量组合的方式联合起来，在几分钟之内就能完成给药，大大缩短了患者接受治疗的时间，与标准的静脉输注帕妥珠+曲妥珠+化疗方案相比，不仅从5小时缩短成5分钟，而且操作简单，疫情期间患者不用去医院，由专业人士在家或治疗中心就能完成，可谓是肿瘤医学界的一项重大创新！ 皮下注射剂大大缩短给药时间 在 3 期随机 FeDeriCa 试验 (NCT03493854) 中，入组的500例患者均为局部晚期或炎性II-IIIC期的HER2阳性可手术的乳腺癌患者，将这些患者按1：1进行随机分组，给予静脉输注帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，420mg维持剂量）+曲妥珠单抗（8 mg/kg负荷剂量，6 mg/kg维持剂量）或皮下注射剂Phesgo（1200 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗负荷剂量15 mL，然后给予600 mg帕妥珠单抗加600 mg曲妥珠单抗维持剂量10 mL），均每3周给药一次与新辅助化疗一起使用。 结果显示：皮下注射治疗组患者和静脉输注治疗组患者的病理学完全缓解率几乎相同，分别为59.7%和59.5%。GMR的90%CI下限为1.14，大于预先规定的非劣效性界限，即血液中药物浓度相当，同时表现出类似的有效性。此外，Phesgo联合化疗与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗和化疗的安全性相当，未发现新的安全信号，心脏毒性无显著差异。 总而言之，Phesgo与静脉注射曲妥珠、帕妥珠单抗疗效相当，安全性相似。但是与静脉输注帕妥珠+曲妥珠单抗相比，单次皮下注射Phesgo的给药速度要快90%以上，大大缩短了给药时间。 MetaPHER是第一项针对全球HER2阳性mBC患者，评估皮下曲妥珠单抗联合静脉帕妥珠单抗和化疗的临床疗效和安全性的研究。其IIIb期研究结果已于3月21日在pubmed上在线发表。 MetaPHER是一项开放式，单臂，多中心，3b期研究。共纳入n=418例符合条件的患者：年龄≥18岁，平均年龄为55.6岁，其组织学或细胞学上证实为HER2阳性的mBC 且未经过系统性的非激素抗癌治疗。大多数患有内脏疾病（n = 306 [74.3％]）以及雌激素受体和/或孕激素一种受体阳性[n = 290（70.4％）]。大约一半的患者未接受过新辅助治疗或辅助治疗；131名患者（31.8％）曾接受过H疗法。 所有患者每3周接受≥1次皮下注射曲妥珠单抗固定剂量600 mg+静脉注射帕妥珠单抗（负荷剂量：840 mg / kg；维持剂量：420 mg / kg）+多西他赛（≥6个周期；初始剂量75 mg / m 2），直至疾病进展或出现不可接受的毒性、死亡或预先确定的研究结束。主要研究终点是安全性和耐受性，次要研究终点是临床疗效。 研究结果显示，截止至中位随访时间27个月时，418例入组的患者中有276例患者完成了研究，有160例仍在接受治疗。 在安全性方面，有406例（98.5％）患者发生不良反应事件（AE），其中有221例（53.6％）患者发生≥3级的AE。最常见的不良事件为腹泻（n = 261 [63.3％]），脱发（n = 193 [46.8％]）和乏力（n = 137 [33.3％]）；最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少症（n = 52 [12.6％]）， 高热性中性粒细胞减少症（n […]
点击蓝字 关注我们 2021年国家医保谈判已于今日正式落下帷幕，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，共育58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，其中乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。具体价格和最终结果还暂未公开，关注“汝爱一生”小编还会持续报道医保相关内容~敬请期待~~ 两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。 骨保护抑制剂：地舒单抗 地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。 在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。 标准一线治疗“双妥”好搭档：帕妥珠单抗 帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； 又于19年底批准了第二个适应症联合曲妥珠单抗和多西他赛联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。 在2019年医保谈判中，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗一起列入国家乙类医保，曲妥珠价格为5500元/支，帕妥珠价格为4955元/支。在本次医保谈判中将新增帕妥珠单抗的第二个适应症，造福更多乳腺癌患者。 帕妥珠单抗一线治疗适应症的获批主要是基于CLEOPATRA临床研究和来自中国人群的PUFFIN研究两项研究结果。CLEOPATRA研究结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）延长到18.7个月，中位OS达到了57.1个月；PUFFIN研究中的PFS获益趋势和全球数据一致，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗将患者复发和死亡风险降低了31%。 接力曲妥珠单抗：马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 与乳癌其他HER2的小分子药物类似，奈拉替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。在一项ExteNET研究中，探索对于早期HER2阳性乳癌赫赛汀+化疗治疗后疾病控制的情况下，继续加用奈拉替尼的延长巩固治疗。 结果显示：与安慰剂相比，奈拉替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异HR=0.67;P=0.0046。在2018年CSCO大会上，徐兵河教授报告了ExteNET临床研究中针对亚洲和中国患者的5年随访数据。疗效方面，与全球数据相比，奈拉替尼在亚洲和中国亚组中显示出5年无侵袭性疾病生存期（iDFS）相似的获益。亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。 国药之光：西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 […]
文章来源：医学界肿瘤频道 要点提示 Cancer Cell：免疫联合PARP抑制剂为高危HER2-乳腺癌新辅助治疗提供新方案 ANNALS OF ONCOLOGY：高危早期HER2+乳腺癌新辅助治疗阶段加用免疫治疗不能显著提高pCR。 新药：国产抗Claudin 18.2 ADC药物获批临床试验 新药：原研PD-1/HER2双特异抗体在美国获批临床 01 Cancer Cell：免疫联合PARP抑制剂为高危HER2-乳腺癌新辅助治疗提供新方案 I-SPY2期试验探究了Ⅱ/Ⅲ期高危HER2-乳腺癌患者在新辅助治疗阶段，接受PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和PARP抑制剂奥拉帕利联合标准紫杉醇化疗（DOP）治疗对比标准新辅助化疗的安全性和疗效。研究结果显示，DOP方案优于标准新辅助化疗。 官网截图 73名参与者被随机分为DOP组和299名对照组。与对照组相比，DOP方案能够显著提高所有HER2-人群（20% vs 37%）、激素受体（HR）阳性/HER2阴性（14% vs 28%）队列和三阴性乳腺癌（TNBC）（27% vs 47%）队列的病理完全应答（pCR）率。 总体而言，DOP组12.3%的患者出现免疫相关的3级不良事件，而对照组为1.3%。与免疫反应相关的基因表达特征与两臂的pCR呈正相关，而肥大细胞特征与非pCR呈正相关。 02 ANNALS OF ONCOLOGY：高危早期HER2+乳腺癌新辅助治疗阶段加用免疫治疗不能显著提高pCR。 近日，一项探究在新辅助治疗阶段帕妥珠单抗+曲妥珠单抗（PH）治疗+ 化疗的基础上加用阿替利珠单抗疗效的研究结果在ANNALS OF ONCOLOGY发表。结果显示，在PH+ 化疗基础上，阿替利珠单抗新辅助治疗相比安慰剂未能提高pCR。因此独立数据监测委员会（IDMC）于2021年1月建议因获益-风险特征不利而停止治疗。 在此III期研究中，HER2+的早期乳腺癌患者被随机分配（1:1）至阿替利珠单抗新辅助治疗（A；840mg,q2w,1-4周期，1200mg,q3w，5-8周期）组和安慰剂（PL）组。此外，两组患者均接受剂量密集多柔比星 + 环磷酰胺治疗，随后接受紫杉醇+PH治疗。术后，患者继续PH + 阿替利珠单抗/安慰剂治疗，共完成52周。 结果显示，在ITT人群中，阿替利珠单抗组（n=226）的pCR为62.4%（95%CI，55.7-68.7），安慰剂组（n=228）为62.7%（95%CI，56.1-69.0）；其中，在PD- L1阳性的人群中，阿替利珠单抗组（n=109）的pCR为64.2%（95%CI，54.5-73.2）,安慰剂组（n=109）为72.5%（95%CI，63.1-80.6）。 在新辅助治疗阶段，阿替利珠单抗组相比安慰剂组发生3-4级不良事件（51.8% vs43.6%）和严重不良事件（19.5%vs13.3%）的概率增加。 03 新药：国产抗Claudin 18.2 ADC药物获批临床试验 6月17日，石药集团发布公告称，旗下自主研发的抗体偶联药物（ADC）SYSA1801获得中国国家药监局批准开展针对实体瘤的临床研究。SYSA1801是一款同类首创的抗Claudin 18.2全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，能够有效通过Claudin […]
人类与恶性肿瘤的博弈已经经历了千年。早在公元前3000年的古埃及文献中就有对恶性肿瘤以及用火钻灼烧掉肿瘤的记载，古书上对这种疾病的记述是：没有治疗方法（There is no treatment）[1]。这是人类已知的对恶性肿瘤的最早描述。 在二战中美国陆军在研究如何防范芥子气中毒的研究中发现了氮芥可以治疗淋巴瘤。之后的不久，哈佛医学院的儿童病理学专家Sidney Farber首次展示了化合物氨喋呤可以缓解儿童急性白血病，至此肿瘤化疗时代来临。Sidney Farber也被誉为现代化疗之父，哈佛医学院著名的癌症中心Dana-Farber也因他而命名。 随着人们对肿瘤成因和发展的深入研究，越来越多的肿瘤致病基因以及维持肿瘤生长的基因突变被鉴定出来。直到上世纪80年代，科学家们发现了专门靶向某些肿瘤的特定分子靶点可以达到杀死肿瘤或控制生长的效果，其副作用也相对传统化疗要小得多。从此，肿瘤治疗进入到分子靶向的精准治疗时代。 目前的肿瘤治疗理念依然以器官系统来分类肿瘤，甚至以器官系统来规定抗肿瘤药物的适应症。然而时常导致黑色素瘤的BRAF V600突变也可以发生在某些原发性肺癌的癌细胞里；时常发生在乳腺癌中的BRCA1/2突变也会发生在胰腺癌中。 那么医生是否可以根据基因变异而不是组织器官来将肿瘤分类？ 医生可以根据不同癌种的同一基因变异给病人开同一种药物治疗吗？ 对于同样的基因变异，不同器官不同癌种又有什么样的不同反应？ 这些问题都将有可能从我们要介绍的这个大型临床试验得到答案。 TheTargeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) 是美国临床肿瘤学会ASCO有史以来首次发起的临床试验。发起该项临床试验的原因是因为FDA批准的药物适应症限制该药物适应症以外的使用，例如BRCA1/2突变的靶向药Olaparib，FDA只批准了具有BRCA1/2基因突变的乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤的使用，而其他癌种则无法使用或很难得到医保报销。这就使得Olaparib在BRCA1/2突变的其他肿瘤的应用受到限制，研究人员无法收集到超适应症使用的安全性和有效性等数据资料。这极大地限制了精准医学的发展和突破，也极大地限制了目前已经上市药物的使用范围和适应人群。 TAPUR是一项非随机的临床试验，旨在研究目前已经上市的靶向药对于治疗具有相对应的基因变异的超适应症癌种的晚期肿瘤病人的安全性和有效性。参与该试验的药物为来自全球7所著名制药公司的19种FDA已经批准上市的靶向药和免疫药。这7家公司分别为阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、礼来、罗氏、默沙东和辉瑞制药。该试验自从2016年3月发布以来，已经募集到超过600名患者，而总募集人数将达到1060人。参与试验的机构来自美国20个州的超过100家医院，并会进一步扩大。 患者入组条件为标准治疗失败或无标准治疗的晚期实体瘤，多发性骨髓瘤或B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，且符合可以接受的体力状态和器官功能。 入组病人将跨FDA所规定的药物适应症，跨癌种，只要有肿瘤组织的基因检测报告，ASCO的分子肿瘤委员会就会为患者配对合适的靶向药。FoundationOne，Illunima等基因检测公司均为TAPUR的指定基因检测伙伴。 因为该临床试验是非随机试验，所以无对照组，只要患者的基因检测能够对应得上这19种靶向药物的靶点，且不在FDA通过的药物适应症范围内，经过体能评分和血液及影像学检查，就可以免费使用针对患者肿瘤特定靶点的靶向药物。 TAPUR 的观测终点为药物有效或疾病稳定至少16周，其他观测终点为无疾病进展生存率，总生存率，治疗时间，3-5级不良反应等。 因为是跨癌种超适应症治疗，TAPUR采用了非常独特的评价药物适用与否的方法：首先每个药物组纳入10个病人。如果1个及以下的病人有效，则该药物适应症取消；如果至少有2个病人有效，则该药物对应的适应症再纳入18个患者；如果这总共28为患者中至少7人有效，则该组继续纳入病人持续研究，否则该组取消。 就这样，从2015年最初设计试验时的10-15个药物扩展到现在的19种靶向药和16个治疗组（有两种靶向药联合用药组）。而且由于试验前期结果非常好，入组患者年龄也从18岁下限改为12岁，从最初的35个病人扩展到目前超过600例病人入组。 虽然试验到目前为止还没有公布任何数据结果，但是这个试验从创立之时起就已经打破陈规，打破了肿瘤治疗规范，为更多的患者探索已有药物的新适应症，也为肿瘤精准治疗的突破开疆破土。 你可以想象得到吗？在不久的将来，肿瘤医院将不再以胸部肿瘤，乳腺肿瘤，妇科肿瘤，胃癌，肠癌来划分科室部门，而是以第17号染色体相关肿瘤，EGFR突变肿瘤等来区分肿瘤，归类治疗。 参考资料： [1]American Cancer Society www.cancer.org [2]www.tapur.org [3]www.clinicaltrials.gov NCT02693535 [4]www.asco.org
靶向治疗的精髓，就是要找对靶点，狠狠出击。因为肿瘤是一个非常复杂而且充满异质性的疾病，因此针对某个单一靶点的靶向药耐药的问题一直存在。为了提高疗效，为了克服耐药，为了延长生存期，靶向不同靶点的多个靶向药的联合使用，是近年的一大抗癌新趋势，比如我们之前的文章《双靶向，连环杀：肿瘤消失3年》。 今天介绍一种“丧心病狂”的联合方案，用于雌激素受体ER阳性、HER2基因扩增阳性的乳腺癌患者的术前治疗。HER2扩增的患者，对应的靶向药是HER2的单抗，比如赫赛汀、帕妥珠单抗等，既然是丧心病狂的方案，那就两个药都包含上；ER阳性，对应的靶向药是内分泌治疗药物，这个方案里选择是顶配的氟维司群。此外，最近几年的基础研究和大规模临床试验均提示，在ER阳性的患者中，加上细胞周期调控相关的抑制剂，尤其是CDK4/6抑制剂，比如已经上市的帕博西林等，可以大幅度提高有效率和生存期。因此，这个组合方案里还加入了帕博西林——就这样，一个丧心病狂的三重靶向药联合，4药方案就出炉了：赫赛汀+帕妥珠单抗+氟维司群+帕博西林。权且不说，这个方案疗效如何，但是这个方案的价格实在是令人侧目，根据目前的市场价格估算，这个方案一个月估计要15-20万……太不把人民币当钱了…… 如此豪华的方案，疗效几何？35位局部晚期的ER阳性、HER2扩增阳性的患者接受了治疗，其中30位患者疗效可评估。治疗2周后，癌细胞的增殖指数Ki67，从平均31.9%下降到了4.3%，下降了7倍！ 治疗后，临床有效率为97%，其中50%的患者从影像学等临床手段上判断肿瘤完全消失，47%的患者大部分消失，另外3%的患者肿瘤稳定——也就是说，这个土豪方案的有效率为97%，疾病控制率为100%！手术后，对这批患者接受治疗后的肿瘤组织进行详尽的病理学检查，发现其中27%的患者，即使在显微镜下也无法找到活跃的癌细胞，病理学完全缓解率达到了27%。 4个药物，联合一起用的副作用主要表现是：中性粒细胞减少（帕博西林所导致）、腹泻、粘膜炎、肝酶升高、超敏反应等。上述副作用，最高是3级不良反应，未出现4级不良反应。毕竟4个药物都是靶向药，相对而言，副作用还是可控的。中性粒细胞减少，打升白针即可；而腹泻，主要靠易蒙停等止泻和调节菌群的药物来处理，一般都可以缓解——但是，一个月十几万的开支，谁来缓解！ 参考文献： [1]Neoadjuvant treatment with trastuzumab and pertuzumab plus palbociclib and fulvestrant in HER2-positive, ER-positive breast cancer (NA-PHER2): an exploratory, open-label, phase 2 study.
昨日，罗氏公司宣布重磅消息：靶向HER2扩增的另一个重磅靶向药（第一个是曲妥珠单抗，商品名赫赛汀，已经在国内上市多年，并且去年进入中国医保范围）帕妥珠单抗，已经向中国食品药品监督管理局（CFDA）提交了上市申请，并且已经获得CFDA优先审批的资格。 帕妥珠单抗（Pertuzumab），最早于2012年6月，在美国上市，目前已经成为HER2扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择（术前新辅助可以用，术后辅助治疗可以用，晚期治疗也可以用）。帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可以明显提高有效率、延长生存期。这个药在欧美已经上市5年多，终于在国内提交了上市申请，如果一切顺利，或许有望在2018年结束之前，与国内的患者朋友见面；今天，咚咚肿瘤科简单科普一下这个药物。 晚期肿瘤一线用：中位总生存期延长15.7个月 从2008年2月到2010年7月，累计入组了808名HER2扩增阳性的、未经过其他治疗的晚期乳腺癌患者，1：1分组，402人接受了帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗，406人接受了赫赛汀+多西他赛治疗。中期分析以后，帕妥珠组生存期明显延长，药物即在美国上市，随后该临床试验允许对照组的患者自愿交叉到帕妥珠组。最终有11.8%的对照组患者，交叉到了实验组，接受了帕妥珠单抗治疗。到2014年2月，中位随访了50个月。两组疗效和副作用数据，发表于NEJM上。 中位总生存期，帕妥珠组是56.5个月，而对照组只有40.8个月，相差15.7个月——晚期乳腺癌，一个药物的加入，让总生存期平均延长了1年多，堪称划时代的“奇迹”。两组1年、2年、3年、4年的生存率，分别是94.4% vs89.0%、80.5%vs 69.7%、68.2%vs54.3%、57.6%vs45.4%——到第4年的时候，两组的生存率就已经差除了十个百分点，此后差距还在越来越大。 局部晚期肿瘤术前用：病理完全缓解率提高1.6倍 417名局部晚期HER2扩增阳性患者，按照1:1:1:1分组，分别接受帕妥珠+赫赛汀+多西他赛，赫赛汀+多西他赛，帕妥珠+赫赛汀，帕妥珠+多西他赛新辅助化疗，4个疗程后安排手术。手术将肿瘤甚至乳腺完全切除后，如果在病理组织中无法发现有活性的癌细胞，则提示为病理学完全缓解。 4组病理学完全缓解的比例分别为：45.8%、29.0%、24.0%以及16.8%——相比于标准的赫赛汀联合化疗，帕妥珠单抗的加入，病理学完全缓解率提高了1.6倍；4组5年无疾病进展生存率分别为：86%、81%、73%、73%——相比于赫赛汀联合化疗，帕妥珠提高了5年无疾病进展生存率5个百分点。 早期肿瘤术后用：明显降低疾病复发转移率 一项纳入4805名早期HER2扩增阳性的超大型三期临床试验，1：1分组，2400人接受了帕妥珠+赫赛汀+化疗作为术后的巩固治疗，2405人接受了赫赛汀+化疗作为巩固治疗。 结果显示，帕妥珠单抗的加入，将3年无浸润性癌复发转移的概率明显提高（93.2%提高到了94.1%），尤其是在腋窝淋巴结阳性的高危人群中（从90.2%提高到了92.0%）；而且随着时间推移，两组的差异还在逐步扩大。 因此，不管是早期、局部晚期还是晚期HER2扩增阳性的乳腺癌，帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，都是明显优于赫赛汀+化疗的更合适的方案。 参考文献： [1]Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 February 19; 372(8): 724–734 [2]Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, […]
有时候，一个肿瘤包含多个有靶向药上市的驱动基因突变；尤其是靶向药治疗后发生耐药的病友，这种情况非常常见。比如，同时有EGFR突变和HER2扩增，同时有ALK重排和BRAF突变，同时有激素受体阳性和HER2扩增……那么，这种情况下，或许把针对这些靶点的靶向药联合使用，效果会更好一些。道理很简单，这座土匪窝，有两三个带头的匪首，那应该想办法，把这两三个带头大哥一起干掉；否则，只干掉其中一个，其他的人又顶上来，继续为非作歹。 此外，针对同一个驱动基因突变，有时候可以设计不同作用机制的多种靶向药。注意：靶向EGFR突变的靶向药，第一代药就有易瑞沙、特罗凯、凯美钠，但这些药物作用机制和作用的位点是非常相似的，只是不同厂家生产的类似药物，这个不能算。而靶向HER2扩增的靶向药，有两大类：一类是大分子、静脉注射用的、单克隆抗体，作用机制是直接阻断HER2这个蛋白的细胞外成分，常用的有赫赛汀（曲妥珠单抗）、帕妥珠单抗等；另一类是小分子、口服的、酪氨酸激酶抑制剂，作用机制是阻断HER2这个蛋白的细胞内成分，常用的有拉帕替尼、来那替尼以及吡咯替尼。同一个靶点，同一个驱动基因，有两类靶向药，那么把这两类作用机制不同的靶向药联合使用，或许也能提高疗效。 近期，JCO杂志发布了一项有趣的临床试验，同时检验了上述两个理论，得出了不错的试验结果。这个临床试验，招募的志愿者是激素受体阳性同时HER2扩增的晚期、绝经后乳腺癌患者。 晚期绝经后激素受体阳性的乳腺癌，对应的“靶向药“，其实就是内分泌治疗，比如来曲唑、阿那曲唑或者依西美坦，统称芳香化酶抑制剂（AI）。而对付HER2扩增的靶向药，上文已经提及，有大分子单抗，有小分子抑制剂。 因此，这个临床试验，把病人分成3组：赫赛汀+拉帕替尼+AI，赫赛汀+AI，拉帕替尼+AI。355名患者入组，第一组120人，第二组117人，第三组118人。结果显示：相比于第二组，第一组的无疾病进展生存时间明显延长（11.0个月 vs 5.7个月，几乎翻倍），疾病进展风险下降了38%！第三组的无疾病进展生存时间为8.3个月。此外，有效率、临床获益率、中位生存期也是第一组最长。第一组，就是两个靶向HER2的靶向药+靶向激素受体的内分泌治疗，三者强强联合！ 第一组联合方案主要的副作用是：腹泻、皮疹、恶心、甲沟炎；绝大多数副作用都是1-2级轻微的。 参考文献： [1]Phase III, Randomized Study of Dual Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Blockade With Lapatinib Plus Trastuzumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausal Women With HER2-Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. DOI: 10.1200/JCO.2017.74.7824
马上就要圣诞节了，欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼，美国药品监督管理局（FDA）最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天，美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，咚咚肿瘤科已经做了报道：卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天，美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗，目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药，分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。 PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤 合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者，一部分依然有手术机会，但是这类患者即使手术做到非常干净，肉眼已经看不见肿瘤组织，但是依然很快就会复发和转移，因此寻找合适的术后巩固治疗手段，是一直以来学术界努力的方向。 目前，CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人，相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险，大幅度延长生存期。这一次，美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人，依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者，一组接受伊匹木治疗，一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率，PD-1组是70.5%，而伊匹木组是60.8%；此外，相比于伊匹木单抗，PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示，不管是局部晚期患者还是晚期患者，不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，不管是BRAF突变阳性还是阴性患者，PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗，PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例，足足下降至少十个百分点。 此外，PD-1抗体的副作用，相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率，伊匹木组是45.9%，而PD-1组只有14.4%，只有前者的1/3。 因此，美国FDA的这次批准，众望所归，毫无争议。 帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗 HER2扩增的乳腺癌，大约占所有乳腺癌患者的20%；目前已经上市的单抗，主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者，目前常规的安排是术后化疗（比如AC-T方案）、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次，美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗，升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试验，入组了4804名患者，均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者，1：1分组，一组接受常规的赫赛汀+化疗，一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性，36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者中，帕妥珠单抗的加入，可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%；4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险，降低了23%！ 此外，帕妥珠单抗的加入，并未明显增加副作用的发生率；尤其是心脏毒性，并未增加。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer
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