K药制霸最恶乳癌免疫治疗！CSCO和ASCO指南TNBC新辅助/辅助治疗推荐双更新

TNBC（三阴性乳腺癌）占乳腺癌比例有 15%-20%，由于缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏或低水平的 HER2 表达，对内分泌治疗和抗 HER2 靶向治疗不敏感，化疗一直是主要治疗手段。

新辅助治疗是早期 TNBC 的标准治疗策略，达到病理完全缓解（pCR）的病例可以有更好的无病生存期（DFS）和 总生存（OS）获益。对没有达到 pCR 的病例，手术后强化辅助治疗也有助于改善其 OS。

近日，《Journal of Clinical Oncology》在线更新了ASCO BC指南对早期三阴性乳腺患者应用免疫治疗的建议：对于T1cN1-2或T2-4N0（II 或 III 期）早期TNBC患者，建议使用帕博利珠单抗（200 mg q3w 或 400 mg q6w）联合新辅助化疗，后术后辅助帕博利珠单抗。帕博利珠单抗可与放疗同步或序贯使用。鉴于与帕博利珠单抗治疗相关的 irAE （免疫相关不良事件）可能是严重和永久性的，因此需要仔细筛查和管理其毒性问题。

这次“补丁”主要是基于帕博利珠单抗（K药）新辅助/辅助治疗三阴性乳腺癌的 KEYNOTE-522 临床研究。而KEYNOTE-522 临床研究的积极结果正在迅速改变指南的推荐：

KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 毫克的K药（n = 784）或安慰剂（n = 390）。 所有患者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，以及 4 个周期的阿霉素或表柔比星+环磷酰胺。并且手术后治疗组的患者继续辅助K药治疗 9 个周期或直至疾病复发或出现不能耐受的毒性。无事件生存率（EFS）和病理完全缓解 (pCR) 是该研究的双重主要终点。

结果截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。

在 2019 年 ESMO 大会期间提交的第一次中期分析数据表明，在接受K药治疗方案的患者中，有64.8% 的患者（n = 401）观察到了 pCR，而在单独接受化疗的患者中为 51.2%（n = 201；P = .00055）。且无论 pCR 定义如何，都能从K药免疫治疗方案中获益。

在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为综合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高）的亚组中，K药研究组的 pCR 率为 68.9%，而安慰剂组为 54.9%，增加了 14 %（CI，5.3-23.1）；在 97 名 PD-L1 阴性（定义为 CPS 小于 1）的患者中，研究组和对照组的 pCR 率分别为 45.3% 和 30.3%，增加了 15%（CI，-3.3 -36.8 ）。3 年时，84.5% 接受K药联合化疗的患者存活并且没有发生 EFS 事件，而单独接受化疗的患者中有 76.8%。

此外，在预先指定的 EFS 探索性亚组分析中，发现K药治疗方案获得的益处与 PD-L1 的表达状态无关。在 973 名 PD-L1 阳性患者中，K药+化疗与单独化疗相比，将 EFS 风险降低了 33%（HR，0.67；95% CI，0.49-0.92）。在 197 名 PD-L1 阴性患者中，K药+化疗与单独化疗相比，将 EFS 事件的风险降低了 52%（HR，0.48；95% CI，0.28-0.85）。

在安全性方面，K药组中观察到≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为5.7%（vs 1.9%）。最常见的 TRAE 包括关节痛（7.9% vs 6.7%）、皮疹（4.9% vs 2.2%）和瘙痒（4.2% vs 2.2%）。

免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。KEYNOTE-522研究为高危早期三阴性乳腺癌的免疫治疗开创了新局面——作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型。如今，作为首个（也是目前唯一）获批用于早期三阴性乳腺癌的靶向药物PD-1抑制剂帕博利珠单抗已在TNBC领域大展身手，期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼！