1987年，加州大学洛杉矶分校医学院Dennis Slamon团队发表在《科学》上的研究震动学界：在大约20%-30%的乳腺癌中，HER2这个蛋白的是正常细胞的100倍之多[1]。
现在我们已经知道HER2是个癌基因，它的致瘤机制是抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭性；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生[2]。
Slamon教授肯定没想到的是，这个HER2，它不仅仅是促进肿瘤生长这么简单，它还有隐藏的非常深的另一面，直到32年之后的今天才被发现：HER2还可以抑制抗肿瘤的免疫反应！
近日，浙江大学徐平龙教授团队发现，HER2切断了免疫系统对癌细胞产生的异常DNA的监测，强烈地抑制了一条重要免疫通路的激活[3]。
HER2不仅帮助肿瘤发展壮大，它还帮癌细胞摆平了免疫监视。难怪HER2阳性乳腺癌曾经那么凶险。
这项重要的研究成果刊登在著名期刊《自然·细胞生物学》上，吴世英、张倩和张飞三位博士是并列第一作者。
论文截图[3]
Slamon教授32年前的那个发现，催生了一系列抑制HER2活性的抗癌药物。它们彻底改写了乳腺癌治疗史，让HER2阳性乳腺癌从当时的预后最差，变成现在的预后最好。
HER2是ErbB家族受体的重要成员，排行老二，所以也叫ERBB2。这个家族的老大哥ERBB1也大名鼎鼎，它就是肺癌中常见的EGFR。此外还有ERBB3和ERBB4。
实际上，这四兄弟的正常激活是胚胎发育所必需的，但是如果过度活跃了，就容易触发癌症[4]。对于HER2而言，通常在转移性乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌中发生改变[5，6]。而且，HER2还有个特点是，它发挥作用主要是通过与三个兄弟形成二聚体[2]。
乳腺癌的发展过程
（DOI：10.1038/d41586-018-01634-w）
根据科学家对HER2促癌机制的理解，抑制HER2的抗癌疗法，应该就是抑制肿瘤的生长。但是，科学家却在一些研究中发现，HER2抑制剂，如曲妥珠单抗，可诱导强大的淋巴细胞肿瘤浸润，而且它的疗效在很大程度上取决于免疫调节[7]。
而且，越来越多的证据表明，先天免疫系统——特别是I型干扰素（IFN）和IFN刺激基因（ISGs）——参与到了HER2抑制剂的抗癌事业中[8，9]，中和IFN受体1（IFNAR1），甚至可以消除HER2单抗的抗癌效果[10，11]。
HER2和它的家人
（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1432）
看到IFN和ISGs这俩家伙，你们想到了啥？
有没有想到监测游离DNA片段的cGAS–STING通路。
主要从事核酸天然免疫识别和肿瘤免疫研究的徐教授团队想到了。
cGAS–STING通路竟然与HER2有一脚？
这就有意思了。
图：National Cancer Institute
话说回来，HER2的免疫抑制剂功能之所以等到今日才被发现，主要是因为cGAS-STING这条通路在2013年才被华人科学家陈志坚打通[12]。
说起cGAS-STING这条通路，那不得不夸一下。它主要负责监测细菌和病毒的入侵，以及人体的一些其他会产生游离DNA片段的损伤等其他异常。发现异常之后，它就会促进IFN的产生，激活更广泛的免疫系统。
我们都知道，癌细胞里面其实是很混乱的，是个产生异常DNA片段的大户，因此肿瘤也是实时处于cGAS-STING通路的监控之下的。而且，早就有研究表明，除了产生IFN和细胞因子之外，cGAS-STING通路还可以通过促进细胞衰老[13，14]和细胞死亡，在肿瘤微环境中增强抗肿瘤免疫活动[15，16]。
STING通路（DOI：10.1038/ni.3558）
那如何证明HER2确实抑制了免疫通路呢？
研究人员第一步是通过一个文库，研究了HER2一家，看看究竟哪个能抑制STING信号通路。结果发现，只有HER2，尤其是HER2位于细胞内的那部分。其他的三兄弟都不太行，而且HER2对免疫的抑制还是剂量依赖性的。也就是说，HER2越多，这个抑制效果越强烈。
紧接着，研究人员分别用HER2抑制剂和基因敲除的方法，再次确认上述结果。不出意料，加入HER2抑制剂之后，细胞检测DNA的能力增强了，而抑制HER2的其他兄弟们则没有这个效果。如果是在HER2基因敲除的细胞里，加入HER2抑制剂就没啥效果了。研究人员还在其他几种癌细胞株中检验了这个发现。
上面这些证据足以说明，HER2是cGAS-STING通路的有效抑制剂啊。
只有HER2行[3]
那这个过程是如何发生的呢？
正常情况下，细胞在感知到游离DNA之后，STING这个蛋白会在内质网上聚集，并转移到高尔基体上，完成信号的传递。但是，研究人员发现HER2在细胞内的那部分会阻碍STING聚集。通过共聚焦显微镜，研究人员发现原本应该定居在细胞膜上的HER2跑到内质网上去了，而且在内质网区室内聚集，更奇怪的是HER2似乎跟STING在一起了。
根据上图可以明显看出，HER2异位了。而且HER2抑制剂可以阻止这个过程[3]
进一步分析发现，HER2在细胞内的那部分可以和STING的羧基端尾部相结合。它俩确实能互作。而，HER2抑制剂可以阻止这个过程。
巧的是，STING要传递信号的话，就需要自己的羧基端尾部与另一个叫做TBK1的重要蛋白结合。也就是说，HER2插足了STING和TBK1的好姻缘。
实际上，HER2为了和STING在一起，做出的努力远不止这些。它还找来了自己的好伙伴AKT1，让AKT1缠住TBK1，并通过特定位置的磷酸化抑制TBK1的活性。如此一来，STING自身被HER2缠住了，TBK1对它也没了兴趣，STING就完全没有机会再和TBK1结合，并把抗癌信号传递出去了。
HER2为了保护癌细胞也真是拼了，连自己都能豁出去。
HER2抑制免疫系统的机制[3]
搞清楚这些机制之后，研究人员证实了HER2可以抑制免疫系统的抗病毒活性，保护癌细胞免遭STING引起的免疫抗肿瘤活性。此外，HER2还可以抑制细胞的衰老和死亡。
总的来说，HER2把cGAS-STING通路激发的免疫活性掐断了。
HER2与肿瘤生长的关系[3]
如此看来，HER2抑制剂很有可能还是个免疫治疗药物。尤其是，它们或许能拯救cGAS-STING通路，激发广泛的免疫激活。这就为HER2抑制剂联合免疫检查点抑制剂，治疗乳腺癌奠定了理论基础。
希望中国科学家的这个研究能给HER2乳腺癌患者带来更好的疗法。
参考资料：
[1].Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.
[2].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.
[3].Wu S, Zhang Q, Zhang F, et al. HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity[J]. Nature cell biology, 2019: 1027–1040.
[4].Ian D. Odell, Richard A. Flavell. HER2 joins AKT to inhibit STING immunity[J]. Nature cell biology, 2019: 917–918.
[5].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.
[6].Arteaga C L, Engelman J A. ERBB receptors: from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics[J]. Cancer cell, 2014, 25(3): 282-303.
[7].Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(17): 5650-5655.
[8].Kroemer G, Senovilla L, Galluzzi L, et al. Natural and therapy-induced immunosurveillance in breast cancer[J]. Nature medicine, 2015, 21(10): 1128.
[9].Sistigu A, Yamazaki T, Vacchelli E, et al. Cancer cell–autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy[J]. Nature medicine, 2014, 20(11): 1301.
[10].Park S G, Jiang Z, Mortenson E D, et al. The therapeutic effect of anti-HER2/neu antibody depends on both innate and adaptive immunity[J]. Cancer cell, 2010, 18(2): 160-170.
[11].Stagg J, Loi S, Divisekera U, et al. Anti–ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti–PD-1 or anti-CD137 mAb therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(17): 7142-7147.
[12].Sun L, Wu J, Du F, et al. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway[J]. Science, 2013, 339(6121): 786-791.
[13].Dou Z, Ghosh K, Vizioli M G, et al. Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer[J]. Nature, 2017, 550(7676): 402.
[14].Glück S, Guey B, Gulen M F, et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence[J]. Nature cell biology, 2017, 19(9): 1061.
[15].Fu J, Kanne D B, Leong M, et al. STING agonist formulated cancer vaccines can cure established tumors resistant to PD-1 blockade[J]. Science translational medicine, 2015, 7(283): 283ra52-283ra52.
[16].Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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