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B细胞竟是癌症免疫治疗的关键!

作者:小D|2019年12月05日| 浏览:626

兵无常势,水无常形。抗癌战场的复杂程度,估计把从古至今大大小小的战争加在一起都赶不上,一种癌症,一个亚型,甚至多一个基因突变,就是全新的天地。

一套招数用到老,肯定是不行的。进入了免疫治疗时代,医生们更得“运用之妙,存乎一心”,既要把现有的成功方案用好,还要在它们的基础上,不断追寻治疗效果的最大化。

有了倚天剑屠龙刀,就得练出一套盖世武功来配套嘛。在最近的《细胞》上,一项最新的研究成果,就为三阴性乳腺癌的免疫治疗指引了新的方向。

北卡罗来纳大学的研究团队发现,在三阴性乳腺癌中,被免疫检查点抑制剂激活的滤泡辅助性T细胞(Tfh),会调节B细胞产生抗体,这些抗体对免疫治疗的疗效至关重要[1]!研究同时还为三阴性乳腺癌的研究,建立了更科学的动物模型。


就喜欢《细胞》这种一张图总结全文内容的风格,多直观

在乳腺癌的四大亚型当中,三阴性乳腺癌现在不仅是最致命的,也是攻坚难度最大的。内分泌治疗和HER2靶向药用不上,治疗方案长期停留在化疗时代,转移性晚期患者的4年生存率,仅仅只有11%[2]。

专啃硬骨头的免疫治疗,也算是寄托“全村的希望”了。2018年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,IMpassion130试验的结果被公布,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇的治疗,成为了最先破冰的勇者

不过从试验数据来看,这套免疫+化疗的联合方案,获益主要集中在PD-L1阳性的患者身上[3-4],这也是最终被FDA批准的适应症范围。但只靠一个PD-L1检测做选择,肯定会漏掉一些同样能从免疫治疗中获益的患者。

怎么才能更精细地指导免疫治疗呢?肿瘤突变负荷(TMB),肯定是最先被想到的生化标记物,不过此前在三阴性乳腺癌上,关于TMB的数据量比较有限,其它的生化标记物研究就更少了。


测TMB也许还可以给其他治疗开路,比如PARP抑制剂

(图片来源:Pixabay)

缺数据,从实验中找就是了。北卡罗来纳大学的研究团队决定做一下深挖,先验证TMB的价值,如果能搂草打兔子,找到新的标记物就更好了。

但初步实验却显示,在现有的三阴性乳腺癌小鼠模型上,免疫治疗的客观缓解率只有14%,还不到临床试验的四分之一!这可实在奇怪了,一般都是动物实验的数据到人体临床打折扣,这怎么反着来的?

研究团队比较了数据,发现过往使用的小鼠三阴性乳腺癌细胞系的TMB水平,其实要比人体上的癌细胞低很多,免疫治疗找不到新抗原,才无从下手。也许三阴性乳腺癌长年缺少新疗法,就是因为旧的细胞系不合适吧。

没办法,从基础做起吧。重新建立TMB更贴近人体水平的小鼠癌细胞系之后,研究团队才看到了免疫治疗的好效果。为了寻找其它的标记物,研究团队就做了个基因测序,分析响应免疫治疗的肿瘤,存在怎样的基因特征。

测序显示的一大特征,是CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫激活,这并不稀奇。但另一大特征就有意思了:B细胞/T细胞/IgG共调控基因(B Cell/T Cell co-cluster)的显著上调。这种特征,还出现在了几项临床试验的患者测序结果中。


右边就是共调控基因的表达上调

都知道抗肿瘤免疫是T细胞主导的,B细胞来此何干呢?为什么又会是共调控基因表达上调呢?要搞清楚这些,得先知道免疫细胞们的来路。

单细胞测序的结果显示,随着CD8+T细胞在免疫治疗前后一起扩增的B细胞,基因表达特征与产生抗体的浆细胞类似,而扩增的CD4+辅助性T细胞,亚型则是以滤泡辅助性T细胞为主

B细胞和滤泡辅助性T细胞,此前都算是在免疫治疗中不被重视的角色。前段时间,奇点糕们给1型辅助性T细胞正过名,这次会不会也是一样的剧情呢?

选择性抑制不同类型免疫细胞,就能弄清楚它们各自的作用了。研究团队用相应单抗进行的实验显示,抑制掉滤泡辅助性T细胞或者B细胞的影响,比直接抑制CD8+T细胞更大,抗肿瘤免疫应答可能完全消失!


单抗抑制(前缀a)CD4/CD8/CD19或20,分别对应抑制滤泡调节性T细胞/CD8+T细胞/B细胞的功能,对比不治疗和免疫治疗,就能看出影响差异了

进一步的实验,让研究团队理清了整个免疫应答的过程:三阴性乳腺癌中,原本有大量抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞,在免疫检查点抑制剂的作用下,弱势的滤泡辅助性T细胞翻身当了主人,这当中白介素21(IL-21)是关键的信号分子。

接下来,滤泡辅助性T细胞会发挥激活B细胞的作用,并且让它们发生类别转换,趋向浆细胞的功能,生成IgG抗体,这就和前面的基因表达改变吻合。

 

如果抑制了B细胞生成这些抗体,免疫治疗的效果就会严重受限啦,这也是首次有研究证实,B细胞的生成抗体,对抗肿瘤免疫应答起着关键的作用

总体来说,这次的研究一方面是给B细胞和滤泡辅助性T细胞正了名,再次强调了免疫治疗里,免疫细胞“一个都不能少”的特点。开发激活B细胞,或者是促进抗体生成的手段,说不定就能走出一条免疫治疗的新路。

另外一方面,研究团队找到的基因特征和IL-21,都可以作为后续指导乳腺癌免疫治疗的生化标记物。可别小看生化标记物的应用,要知道在三阴性乳腺癌上,免疫治疗的破冰才刚刚开了个头呢。


大眼瞪小眼数据可上不去,还是得埋头苦干才行

(图片来源:FreeRange)

今年的ESMO年会上,派姆单抗也就是K药,在KEYNOTE-522试验的新辅助治疗/辅助治疗上也交出了不错的数据。而和IMpassion130试验不同,这项试验的获益是跨亚组的,PD-L1阳性和阴性组都能见效[5]。

所以面对日新月异的免疫治疗,要想运用之妙,存乎一心,还是得不断学习,天天充电才行。

 

 

参考资料:

1.Hollern D P, Xu N, Thennavan A, et al. B Cells and T Follicular Helper Cells Mediate Response to Checkpoint Inhibitors in High Mutation Burden Mouse Models of Breast Cancer[J]. Cell, 2019, 179(5): 1191-1206. e21.

2.Howlader N, Cronin K A, Kurian A W, et al. Differences in breast cancer survival by molecular subtypes in the United States[J]. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers, 2018, 27(6): 619-626.

3.Schmid P, Adams S, Rugo H S, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(22): 2108-2121.

4.Emens L A, Loi S, Rugo H S, et al. Abstract GS1-04: IMpassion130: Efficacy in immune biomarker subgroups from the global, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel in patients with treatment-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer[J]. Cancer Research, 2019, 79(4 Supplement): GS1-04.

5.Schmid P, Cortés J, Dent R, et al. LBA8_PR KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro)+ chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo)+ chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_5): mdz394. 003.

 

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