近日，Leap Therapeutics宣布，其将在2021年ESMO大会上展示DisTinGuish试验的初步结果。
这一试验中，Dickkopf-1（DKK1）抗体DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联合一线治疗胃癌和胃食管交界癌患者，接受全周期治疗的患者客观缓解率达68%。尤其是DKK1高表达的患者，客观缓解率达到了90%[1]。
近三十年来，胃癌的治疗一直没有太大的进展。HER2靶向药虽然在胃癌中效果不错，但中国HER2阳性的胃癌患者仅约占10%[2]，应用范围太窄。而PD-1免疫治疗在胃癌中的表现也较为一般。DKN-01可能成为30年来胃癌治疗最大的进展。
此前，DKN-01就已经获得了FDA的快速通道认定和孤儿药认定。
Leap therapeutics公司向ESMO大会提交的摘要
骨骼在我们人体中起了支撑保护的作用，除此之外骨骼还有一定的内分泌功能。正常情况下，DKK1就是由骨骼所分泌的一种骨激素。它具有抑制wnt信号通路的功能，在胚胎头部发育和骨发育中都起了重要作用[3]。
在骨骼上，DKK1会抑制骨生成，促进骨溶解，这有利于在骨骼上形成便于肿瘤转移的转移前生态位[4]。DKK1也被发现确实能促进肿瘤骨转移的形成[5]。除了促进骨转移，DKK1的血清水平还被发现在多种实体瘤中升高，并独立于骨转移与不良预后相关[3]。DKK1对于肿瘤可能还有其它作用。
2016年时，MSKCC的Joan Massagué团队发现，潜伏期活性癌细胞会利用DKK1降低表面的先天免疫感受器，逃避NK细胞的免疫监视[6]。同年，华盛顿大学的Roberta Faccio团队发现，DKK1参与了肿瘤对骨髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，并增强了MDSC的功能[7]。
DKK1帮助肿瘤募集MDSC，形成免疫抑制环境，使用抗体结合DKK1可阻止此作用
这两项研究正是确定了DKK1参与了肿瘤的免疫逃避，那抑制DKK1是否能辅助肿瘤的免疫治疗呢？DKN-01就是一种抑制DKK1的抗体药物。此次试验中，DKN-01正是与免疫治疗药物替雷利珠单抗和化疗联合使用，治疗胃癌和胃食管交界癌患者。
研究一共纳入了17名晚期胃食管交界癌患者和8名晚期胃癌患者，中位年龄61岁，19男6女。其中19位患者检测了DKK1表达水平，10人为高表达，9人低表达。在中位治疗3个月后，19位患者仍在接受治疗，主要发生的治疗相关不良反应都是1/2级的不良反应，包括贫血、血小板减少、疲劳、腹泻和恶心。
在纳入疗效分析的22位患者中，15人部分缓解，6人病情稳定，1人无法评估，无人病情进展，客观缓解率达68%，疾病控制率达100%。其中10位DKK1高表达的患者里9人部分缓解，客观缓解率90%。
Leap Therapeutics的首席医学官Cynthia Sirard博士表示：“来自 DisTinGuish 研究的初始数据非常有希望，因为它表明DKN-01联合替雷利珠单抗和化疗在患有胃和胃食管交界处癌的一线患者中具有高反应率。”
[1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/dkn-01-in-combination-with-tislelizumab-and-chemotherapy-as-a-first-line-therapy-in-unselected-patients-with-advanced-gastroesophageal-adenocarcino
[2]. Shan L, Ying J,Lu N. HER2 expression and relevant clinicopathological features in gastric andgastroesophageal junction adenocarcinoma in a Chinese population[J]. Diagnosticpathology, 2013, 8(1): 1-7.
[3]. Jaschke N,Hofbauer L C, Göbel A, et al. Evolving functions of Dickkopf-1 in cancer andimmunity[J]. Cancer letters, 2020, 482: 1-7.
[4]. Hofbauer L C,Rachner T D, Coleman R E, et al. Endocrine aspects of bone metastases. LancetDiabetes Endocrinol. 2014; 2: 500–12[J].
[5]. Thudi N K,Martin C K, Murahari S, et al. Dickkopf‐1 (DKK‐1) stimulated prostate cancer growth and metastasis andinhibited bone formation in osteoblastic bone metastases[J]. The Prostate,2011, 71(6): 615-625.
[6]. Malladi S,Macalinao D G, Jin X, et al. Metastatic latency and immune evasion throughautocrine inhibition of WNT[J]. Cell, 2016, 165(1): 45-60.
[7]. D’Amico L,Mahajan S, Capietto A H, et al. Dickkopf-related protein 1 (Dkk1) regulates theaccumulation and function of myeloid derived suppressor cells in cancer[J].Journal of Experimental Medicine, 2016, 213(5): 827-840.
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