「30年，360个月，10800多个朝夕」 这是咚友will_670的妈妈和3种癌症抗争所经历过的日子。 30年很长，长得仿佛和癌症的斗争没有尽头，妈妈的半辈子都陷在这场漫长的战役中；30年又很短，癌症仿佛就像一个老朋友，陪你一眨眼就度过了半生。 咚友will_670的妈妈，真正做到了我们时常念叨的“与癌共舞”，她也就像这样，和癌症达成了和解，活出了人生后半程的奇迹。 1 三种癌症来袭 坚定乐观是人生最强大的解药 得了癌症是种什么体验？ 在咚咚肿瘤科，最高赞的回答是：患癌就好像是作为普通人的你，忽然在向上的生活中突然遭受到了命运的一次重击。无论是悲伤沮丧还是歇斯底里，最终的结果只有面对。 但真正能坦然面对，把其只作平常的，可能只有will_670的妈妈这样乐观开朗，和癌症打了半辈子交道的“老江湖”了。 1992年，妈妈33岁，当时是一名国营百货公司售货员，工作相对轻松，也有着较为良好的工作环境，偶然有次下班回家，擤鼻涕发现有鼻涕中带血，但并没有特别在意。转眼过了几天，这样的症状并没有消退，反而愈加严重。 某次洗澡时，妈妈发现自己的颈部有一个黄豆大小的肿块！随后，妈妈去了当地医院就诊，医生初步诊断疑似头颈部恶性肿瘤。 但由于那个年代当地的医疗力量及确诊手段十分有限，医学影像检查都无法完善，医生建议转到省会的肿瘤医院检查及治疗，经过一系列检查及穿刺后病理明确确诊鼻咽癌并数枚淋巴结转移。 突如其来的结果，让全家都陷入了悲伤情绪中。唯独妈妈没有被打垮，反而积极接受治疗。医生确定以放疗为主的治疗方式，在经过40余次的放疗后，妈妈实现了病灶完全消失的治疗效果，医学评价为完全缓解，这是妈妈创造的第一个奇迹！ 之后的若干年，保持着三个月、半年、一年的随访复查，每次都挺好，未出现任何复发迹象，但当时的放疗手段造成的副作用，随着生存期的延长，逐渐显现，单侧照射野内的器官均不同程度出现状况，鼻窦炎是最早出现的，听力逐年下降，食管出现狭窄，吞咽功能有一定受限。 一转眼，20年过去了。 2012年11月，在一次例行检查中，曾经被打垮的癌症再次卷土重来：will_670的妈妈被确诊弥漫大B淋巴瘤合并骨转移。这是一种侵袭性相对较强的癌种，且病情分期统一属于晚期！ 但此时的will_670妈妈面对再度袭来的癌症时，已有了丰富的抗癌经验。这一次，血液科医生制定了化疗+靶向的治疗方案。经过八个周期的R-CHOP方案治疗，最终PET_CT评价，病灶完全消失，医学评价为完全缓解。这是妈妈创造的第二个奇迹。 此后依然持续进行三个月、半年、一年的定期复查，结果都令人高兴，几乎未再出现复发迹象。 遭遇两种不同的原发癌症已经足够让人感到不可思议了，而就在4年后，will_670的妈妈遭遇了第3种原发癌症！ 2016年4月，妈妈在定期随访中发现颈部病灶，连医生都笃定是妈妈罹患的淋巴瘤出现了复发。但经过活检病理后，病理结果提示为梭形细胞肿瘤，间叶组织来源，这并不是四年前来袭的淋巴瘤！这就意味着第三种原发癌症袭来了。 经参与多次病理会诊，最终确诊为软组织肉瘤（放疗后诱发的横纹肌肉瘤）。 但这一次的治疗，并不像前两次治疗那般顺利。2016年7月，妈妈经历了第一次手术，但并没有持续缓解多久，病情就出现了复发。 2017年8月，医生决定再次进行手术，切除复发病灶，术后建议进行再次放化疗，但由于此前已经受了多次放化疗的打击，身体情况已无法再承受进一步治疗，但这一次病灶消停的挺久，但仍然没有彻底根治。术后三年，病情再一次的复发了。 2020年4月，妈妈接受了第三次手术。在2016-2020年期间，除进行了三次手术外，未再使用任何治疗方式。由于病灶在三次手术后一直反反复复，而妈妈的身体状态已经不再适合手术了。我们只能选择另辟蹊径，采取更好的治疗方式。 此时，距离鼻咽癌患病时间已经长达28年之久，放疗的副作用不可避免的愈加严重，除了最严重诱发了肉瘤以外，食管也发生了狭窄，经常性的出现反复误吸、呛咳，导致肺部感染，反复发作，吞咽功能萎缩，听力完全丧失，右侧视力逐渐下降，脑部出现萎缩等等，血管硬化，静脉点滴很难穿刺到可用的血管等等。这也算作治疗后长生存期的代价。 2020年12月，我们采用妈妈的手术病理组织进行了癌症相关全基因检测，发现妈妈存在有包括BRCA1/2、NF1等176个基因突变（这些众多的突变可能也是妈妈遭遇三种原发癌症的元凶），报告上非常明确的指出具有免疫治疗指征：MSI-H、TMB-H！这两个指标都代表着妈妈接受免疫治疗可能将会有非常优异的治疗效果。 基因结果出炉的第一时间，will_670就给妈妈用上了重磅免疫治疗药物PD-1免疫抑制剂——K药。 但出乎意料的是，就在累计使用K药八个周期后，我们就发现K药出现了明显耐药性，与我们常说的“假性进展”完全是两种不同的状态。好在基因检测的结果给了我们另一个方向：BRCA1/2基因突变。随后开始服用PRAP抑制剂（帕米帕利）单药维持治疗，但是肿瘤始终处在缓慢进展的过程中。 软组织肉瘤持续治疗6年的时间，这是妈妈创造的第三个奇迹！ will_670妈妈三十年遭遇3种原发癌症的传奇经历，其中种种惊心动魄的场景很难用苍白的语言将其描述出来，但在咚友will_670的采访中，我们也能感受到妈妈天生乐观坚强的性格。 2 “与癌共舞”三十年 到底有哪些秘诀 will_670妈妈的经历，恐怕对癌症患者而言都是极其罕见的经历了。到底有什么秘诀，让这位老太太扛过了三种可能致命的癌症？ 在采访中，我们发现了老太太的这几个特质： 01 坚强乐观，遵循医嘱 will_670妈妈与肿瘤相伴半生，再加上本身就是开朗乐观的性格，已不再恐惧与彷徨，更多的是乐观面对，不盲从，相信医学，到正规的公立医院找专业医生，听从专业医生制定的治疗方案，积极配合。 will_670妈妈好多次都和她提到，经历了这么多，鼻咽癌放疗后可以完全缓解，淋巴瘤化疗后也可以完全缓解，罹患的肉瘤虽然没那么幸运，但是对抗了六年，也已经很知足了，觉得内心也不害怕了，见招拆招，过好每一天比较重要。 02 积极生活，勤于复查，营养饮食 will_670妈妈的治疗配合度很高，并且愿意遵从医嘱进行治疗后的常规随访检查，比如淋巴瘤结疗后，每一至三个月的随访检查；一年后每半年一次的随访检查，都能按期进行，这样做能便于及早的发现问题。在化疗治疗过程中，按照医生制定的化疗周期，每21天一周期进行，有问题都及时与主管医生联系，医患合作很愉快。 在治疗中，营养的辅助也非常重要，虽然也没有刻意补充营养保健品等，但基本的维生素，蛋白质都是吃得很足够，她也认为有足够的体力和营养才能耐受下一阶段的治疗强度。除了西医治疗，还会辅助中医中药的治疗，提高免疫力。 03 患者和家属保持信心同样重要！ 癌症的治疗和后期的康复和家属真的是密不可分。will_670妈妈的家人，也就是咚友will_670虽然在刚开始遭遇妈妈的确诊的时候也有过无比恐惧及难过的状态，但到陪妈妈一起抗癌的时候，展现的更多还是自信与坚强，遇到问题不慌张，积极寻求医生帮助，对于病人更多的给与关爱，给予心理上的疏导，让她更有自信的参与治疗。 当然了，多看一些积极的治疗案例也非常重要。 总而言之，抗癌三十年，打退三种恶性癌症，运气、坚持、乐观与勇气缺一不可，当然更重要的也是不断进步的医学和抗癌药物，为我们带来了更强有力的武器。 愿天下无癌！
血清白蛋白下降在临床很常见，不仅是肿瘤患者，非常多的急慢性疾病患者都可以出现。本文主要介绍该指标降低的相关知识。 PART 01 什么是血清白蛋白？ 当我们去医院抽血化验肝功时，化验结果中会看到总蛋白和白蛋白这两个指标，总蛋白指的是血清中所有的蛋白含量，白蛋白是人体循环血中最丰富的血清蛋白，占据了总蛋白的大约一半，是最重要的指标之一。 血清白蛋白由肝脏的肝细胞合成并分泌入血液，有多种重要的功能，最重要的是维持血管内胶体渗透压，防止渗入血管外组织，还可以反应患者的营养状态和所患疾病的严重程度，并且可以携带多种内源性和外源性复合物、结合钙离子、维护酸碱平衡等作用（这些不理解没关系，知道肝脏合成，防止液体渗出到血管外，反应疾病的严重程度即可）。 简单的解释：如果血清白蛋白明显下降，经常会出现全身水肿，双下肢严重，如下图所示，一例典型的血清白蛋白下降导致的下肢可凹性水肿。 其次，很多急慢性疾病，心脏病、肝病、肾病、肿瘤、感染性疾病、营养不良的患者都可以出现血清白蛋白下降，并且，血清白蛋白下降越严重，经常反应这些疾病的严重程度，比如感染越重、肝病越重、肿瘤越严重，血清白蛋白降低的越明显。 所以，这是重要的参考指标，因为血清白蛋白越低，经常意味着患者的疾病越严重和营养状态越差，因此血清白蛋白降低的患者，经常合并伴有乏力、食欲差、消瘦、水肿等症状，也会明显影响患者的生活质量。 PART 02 血清白蛋白下降的严重程度分级 人体的绝大多数指标异常都可以通过CTCAE 分级（Common Terminology Criteria for Adverse Events，常见不良反应术语评定标准），这是目前最通用和权威的区分指标异常严重程度的分级标准。 血清白蛋白下降通常称为低白蛋白血症，也可以按照严重程度进行CTCAE分级，如下所示（来自CTCAE 5.0）： 1级 2级 3级 4级 ALB (白蛋白） ＜正常下限-30g/L 30g/L-20g/L ＜20g/L 白蛋白显著下降导致出现威胁生命的后果，需要紧急治疗 注：成年人的血清白蛋白的正常范围通常是35-50g/L（不同医院的结果可能不同）。 这样，当血清白蛋白下降时，医生和患者就可以很轻松的判断出严重程度。通常是，1级最轻；2级有些风险，需要干预，但风险很低；3级和4级风险明显升高，需要积极治疗。 PART 03 血清白蛋白下降的治疗策略 1、寻找和去除病因 找到导致白蛋白下降的根本原因并解决，才是最重要的方式。 血清白蛋白下降，无非是两种原因：肝脏合成的白蛋白减少和丢失过多。例如，肾病综合征就可以导致从尿液丢失大量白蛋白引起严重下降，胃肠道感染或大手术后、烧伤等情况，都可导致丢失的明显增加。这些疾病都可能有针对性的治疗方法，当原发病变好转后，白蛋白的下降也可以得到纠正。 恶性肿瘤患者经常出现血清白蛋白下降，很重要的原因是营养不良导致，因为长时间进食差，经受手术、放化疗、靶向或免疫治疗带来的毒性，就会导致食欲差和摄入营养不足，有时合并感染更会加重。 临床也有一些特殊情况，病因是无法去除的。比如接近终末期的肝癌或肝转移癌病灶巨大，破坏肝脏引起肝脏衰竭，肝细胞的合成能力越来越差，那白蛋白下降就难以好转。 2、恢复血清白蛋白的措施 （1） 静脉输注人血白蛋白 常见有两种做法： 第一种：按照国家的报销标准来输注 国家制定的输人血白蛋白的报销指征有多种，不光是抢救和重症，在北京，恶性胸腹水患者在白蛋白＜30g/L，或者普通患者白蛋白＜25g/L，就可以报销使用3天的静脉白蛋白。这个指征进行干预其实完全来的及。也就是，低一些可以不用静脉白蛋白，低的多了，国家是会给患者报销使用，这就不会成为负担。 国家的报销指征是合理的，30-35g/L的白蛋白1级下降非常多见，通常并不需要输注人血白蛋白。假如1级下降就要求输注和报销人血白蛋白，那给医保的压力实在太大，按照医学诊疗常规也不需要。 这种情况适合于大多数低白蛋白血症的患者。 第二种：更积极的静脉输注人血白蛋白 有些患者经济条件好，白蛋白略下降就想自费输注提高，这当然也可以。 另外，就是有些特殊状态需要考虑积极输注白蛋白，比如接受大手术后患者，低白蛋白血症影响伤口愈合，就可以依据医生的建议尽早干预。 （2）充足的热量摄入、优质蛋白饮食和良好的睡眠 只依靠间断输人血白蛋白是不行的，这只是临时的应急。最终除了找到原发病进行治疗，还要积极的想办法让肝脏多合成白蛋白，从而让白蛋白上升，这是最重要的方法。 充足的热量摄入：肝细胞的工作需要能量，如果进食不好，强烈推荐肠内营养制剂，比如瑞能或安素等，这些在过去的饮食篇里写过。 优质蛋白饮食：优质蛋白消化后形成的氨基酸，是合成白蛋白的原料。 […]
我就是传说中的癌细胞 虽然你们都不喜欢我 一直想消灭我 但，我还是想说说 我是怎么进阶成一个让人闻风丧胆的可怕角色的 本文专家： 国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院癌症早诊早治办公室主任 陈万青 南方医科大学南方医院肿瘤科主任医师 尤长宣 本文来源：生命时报、中国医学科学院肿瘤医院
提到肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC），很多朋友都会有个疑问：PSC到底是癌还是肉瘤呢？大概也是由于这个命名本身带有疑惑性。其实，肺肉瘤样癌本质是上皮来源的癌，但是含有肉瘤样成分，实质是来源于上皮组织的癌细胞经上皮间质转化过程及完全性间叶表型关闭后形成的一组转化性癌[1]。 PSC是一组罕见的非小细胞肺癌（NSCLC），具有6种不同的病理类型：癌肉瘤、梭形细胞癌、多形性癌、巨细胞癌、肺母细胞瘤及混合型[2]。PSC的治疗原则与NSCLC相似，早期患者是以手术为主的综合治疗模式。但PSC对放化疗不敏感，且容易复发和转移，相比其他NSCLC亚型预后更差[3]。本文汇总了这个“肺癌之王”的治疗进展，一起看看目前都有哪些抗癌利器。 图：肺肉瘤样癌占总体肺癌比率＜1% 早期PSC，手术优先 众所周知，根治性手术是早期NSCLC的最佳治疗方法，对于PSC这一点同样适用。多项研究已经证实了手术对于早期PSC的价值。一项研究回顾分析了国家癌症中心262例PSC患者，发现接受手术治疗的患者与接受非手术治疗的患者相比，中位生存时间显著获益(23.0个月 vs 11.0个月)[4]。 传统放化疗，不尽如人意 尽管新辅助化疗和辅助化疗均提高了可切除NSCLC患者的生存率，但围手术期化疗对PSC的影响存在争议。妙佑医疗国际（Mayo Clinic）的一项研究提示围手术期化疗并不能为PSC患者带来额外的生存获益[5]。辅助化疗在PSC中的作用在不同研究中有不同结论，尚需要大样本多中心临床研究进一步探究。 对于失去手术机会的晚期患者，虽然PSC对化疗有耐药性，但一些研究也显示了晚期PSC患者可一定程度从化疗中获益。含铂联合方案是驱动癌基因阴性的不可切除NSCLC一线化疗方案，然而在接受化疗的NSCLC患者中，PSC对化疗的应答明显差于其他类型[6]。 与化疗类似，尽管有研究称：放疗对PSC患者有益，但其围手术期放疗的效果同样不乐观。一项基于SEER数据库的研究得出：与未接受特殊治疗的PSC患者相比，放射治疗改善了I-III期PSC患者的总生存期（OS） [7]。而另一项研究中证实，虽然手术加辅助化疗/放疗延长了PSC患者的生存期，但单独手术与手术加辅助治疗的中位OS差异无统计学意义[5]。由此看出，传统放化疗在PSC治疗中，获益差强人意。 针对基因突变进行靶向治疗， 生存获益现曙光 靶向治疗在NSCLC治疗中取得了里程碑式成功，近年来，科学家致力于PSC靶向治疗可行性的探索工作。中国PSC患者中，98%的患者存在至少一种基因突变，TP53是最常见的突变基因(78.6%)[8]，尽管突变基因普遍存在，但关于有效靶向药物的研究有限。 除了TP53，中国PSC人群中MET14号外显子跳跃突变的发生率也很高，可达31.8%。鉴于既往研究中MET抑制剂在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的良好应答，近年来科学家们聚焦MET抑制剂，期望找到晚期PSC治疗的突破口。 MET作为一种原癌基因，突变会导致肿瘤发生发展。由 MET 基因编码的蛋白 c-MET 作为受体与其配体 HGF 结合后，会激活一系列下游信号通路，进而促进细胞增殖、迁移及血管生成[9]，MET突变通常与NSCLC患者预后不良相关。正所谓，上帝关上一扇窗又会打开一扇门。MET突变的PSC虽然严重程度更甚，但是也给了患者进行靶向治疗的机会。 在针对MET14号外显子跳跃突变的靶向治疗研究中，赛沃替尼的表现尤为亮眼。2019年报告了第1例应用赛沃替尼治疗的MET14号外显子跳跃突变PSC案例[10]，该患者是NCT02897479研究的参与者之一。NCT02897479研究是目前MET抑制剂在PSC中规模最大的临床研究，共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的患者，患者均接受过至少一线系统性治疗。研究包括25例PSC患者，客观缓解率（ORR）达到40.0%（10/25），8例患者病情稳定。中位缓解持续时间（DoR）为17.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月[11]。该数据是令人鼓舞的，要知道，即使是早期接受手术的PSC患者，中位生存时间也仅23个月。同时基于该研究，国家药品监督管理局于2021年6月批准赛沃替尼用于治疗铂类化疗后进展或无法耐受的MET14号外显子跳跃突变的转移性NSCLC。 另外，II期VISION研究显示，在疗效可评估的152例MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%，其中初治（n=69）和经治（n=83）患者的ORR分别为44.9%和44.6%[12]。GEOMETRY mono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Capmatinib在初治患者（n=28）中的ORR为67.9%，在经治患者（n=69）中的ORR为40.6%[13]。不过需要注意的是，虽然其他MET抑制剂治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC具有一定的疗效，但这些研究均未纳入PSC人群，因此仍需进一步探索。 此外，EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC中疗效肯定，是PSC潜在的治疗药物，但其临床效果尚未得到验证。相关的文献主要为个案报道，EGFR突变在PSC中极为罕见，临床推广价值有限。 免疫疗法上阵来， 小荷才露尖尖角 目前免疫治疗在实体肿瘤的应用如火如荼，那在PSC中表现如何呢？研究表明，PD-L1在PSC中的表达普遍较高，且PD-L1在PSC中的阳性率高于其他NSCLC。在一份来自两个大型回顾性肺癌队列的报告中，PSC中的PD-L1水平比常规NSCLC高约40%[14]。PD-L1与KRAS突变存在密切相关性，大部分PD-L1阳性病例伴有KRAS突变。PD-L1的表达不仅与PSC侵袭性病理特征如N2侵犯、转移相关，而且与PSC患者总体生存率和无病生存率的降低也有一定的相关性[15]。 免疫检查点抑制剂（ICIs）在PSC中初步观察到抗肿瘤疗效。一项回顾性分析研究纳入了37例含铂化疗进展后接受抗PD-1免疫治疗的PSC患者，其中40.5%的患者获得了临床缓解，但遗憾的是，虽然OS有改善趋势，但无统计学意义[16]。免疫治疗在PSC中的应用及优势人群筛选仍需要进一步临床研究证实。 综上，与其他类型的NSCLC相似，手术是可切除PSC的最佳治疗选择，但大多数患者在初诊时已处于晚期，错失手术时机。放疗和化疗的效果存在争议。同时，靶向治疗和免疫治疗的进展为晚期疾病的治疗提供了新的思路。特别是针对MET14号外显子跳跃突变的PSC患者，MET-TKI靶向治疗为其带来了长期生存的希望。其他靶向药物及ICIs药物，已被报道具有抗肿瘤作用，但尚未在前瞻性临床试验中得到验证。我们也期待更多的高质量临床研究为我们揭晓答案。 参考文献： [1] Ouziane I , Boutayeb S , Mrabti H , et al. Sarcomatoid Carcinoma of the Lung: A Model of […]
来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 她笑得像个童真的小女孩。 第6期 长达30余年的抗癌史，奇迹在咚咚 Impression 她 你们应该没想到吧，一个癌症晚期带瘤生存的病人，还能自己买菜，做饭，到处逛，还晒朋友圈。她就是咚友will_670的老妈子。这个老妈子，一脸仁爱慈祥，动作柔缓而坚定，看不出上天给她磨难的痕迹，也许这就是她所说的：向死而生。 我们本期的主人公是咚友“will_670”的妈妈。“别人家得一种肿瘤，就治疗得死去活来的，我母亲得了三种，打退一种就再来一种，跟在打怪一样，鼻咽癌已经治愈三十年了，弥漫大B淋巴瘤骨转移结疗十年，软组织肉瘤五年，病史简直精彩到可以出传记了。说真的，妈妈这个心态真的很重要，要不然真活不了那么久。”咚友will_670在咚咚说说中对妈妈的病史记录。让我们来读一读这篇精彩的传记。 我们聊一聊 基础信息 Info 女 60岁+ 鼻咽Ca IV期并淋巴结转移 化疗 放疗 弥漫大B淋巴瘤IV期并骨转移 CR 横纹肌肉瘤 免疫治疗 副作用 基因检测 MSI-H，TMB-H Q 白茶：前一段时间看到您发妈妈的视频，妈妈目前病情状况和身体状态怎么样？ will_670：目前病情处于进展阶段，免疫治疗PD-1在去年应用后，已耐药。当前体力状况还可以，自己能买菜做饭，早晨做做操，白天看电视看书，午间做一下家务。 Q 白茶：一个人先后抵抗三种肿瘤，半辈子与癌共舞，却能表现得如此出色，真的太了不起了！妈妈是怎样的人呢？她是如何看待疾病的吗？ will_670： 我母亲属于性格较为开朗，生活中较为乐观的人，遇事也比较想得开。 我母亲在1992年7月确诊鼻咽癌IV期，2012年11月确诊弥漫大B淋巴瘤IV期并骨转移，2016年6月确诊软组织肉瘤（放疗后诱发的横纹肌肉瘤）。 她本人与肿瘤相伴半生，已不再恐惧与彷徨，更多的是乐观面对，不盲从，相信医学，到正规的公立医院找专业医生，听从专业医生制定的治疗方案，积极配合。 她好多次都和我提到，经历了这么多，鼻咽癌放疗后可以CR，淋巴瘤化疗后也可以CR，这次肉瘤虽然没那么幸运，但是对抗了五六年，也已经很知足了，觉得内心也不害怕了，见招拆招，过好每一天比较重要。 Q 白茶：她自己是如何去和疾病作斗争的？治疗配合程度如何？ will_670：我母亲治疗配合度算比较好的，并且会遵医嘱进行治疗后的常规随访检查，比如淋巴瘤结疗后，每三个月随访检查1次，一年后每半年1次随访检查，都能按期进行，这样做能便于及早的发现问题。在化疗治疗过程中，按照医生制定的化疗周期，每21天一周期进行，有问题都及时与主管医生联系，医患合作很愉快。 在治疗中，营养的辅助也非常重要，倒没有说刻意去补充营养保健品等，但基本的维生素，蛋白质都是吃得很足够，她也认为有足够的体力和营养才能耐受下一阶段的治疗强度。除了西医治疗，还会辅助中医中药的治疗，提高免疫力。 Q 白茶：可以简要介绍一下治疗的过程吗？ will_670：母亲在1992年7月确诊鼻咽癌IV期并淋巴结转移，经过40余次放疗后CR，后定期随访至今； 2012年11月确诊弥漫大B淋巴瘤IV期并骨转移，经过化疗+靶向的治疗方案，方案为R-CHOP，八个周期，期间应用唑来膦酸抗骨破坏治疗，后CR； 2016年4月因定期随访中发现颈部病灶，怀疑淋巴瘤复发，进行活检病理，病理结果提示为梭形细胞肿瘤，非淋巴瘤，后经多次病理会诊，确诊为软组织肉瘤（放疗后诱发的横纹肌肉瘤）。 经过2016年7月手术，后复发，2017年8月再次手术，再次复发，2020年4月第三次手术，期间除三次手术外，未在使用任何治疗方式，由于病灶反复复发，且不再适合手术，于2020年12月进行华大基因的肿瘤基因检测，发现有BRCA1/2等基因突变，及较明确的免疫治疗指征（MSI-H、TMB-H），开始应用帕博丽珠单抗单药100mg，累计使用八个周期后耐药，目前进行PRAP抑制剂（帕米帕利）单药维持治疗。 Q 白茶：请您介绍一下妈妈免疫治疗治疗效果如何？期间遇到的副作用有哪些？如何处理的？ […]
NTRK 基因融合（例如，NTRK1、NTRK2、NTRK3）可能导致儿童和成人的多种实体瘤。NTRK基因融合会编码原肌球蛋白受体激酶 （TRK） 融合蛋白（如TRKA、TRKB、TRKC），TRK融合蛋白是包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤等多种实体瘤的致癌驱动因子。据估计，大约0.2%的NSCLC患者存在NTRK融合，并且通常不与EGFR、ALK、ROS1 等其他致癌驱动因素重叠。然而，在其他致癌基因驱动的肺癌中，NTRK融合可能与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的耐药有关，NTRK融合可能在EGFR-TKI治疗过程中出现[1]。 临床上可采用多种方法检测NTRK1/2/3基因融合，包括FISH、IHC、PCR和NGS，但检测可能会出现假阴性结果。IHC方法因某些组织中的基线表达而变得复杂。FISH检测可能需要至少3个探针组才能进行全面分析。NGS检测可以检测到广泛的变化，但基于DNA的NGS可能无法检测到NTRK1和NTRK3融合，因此可以考虑基于RNA的NGS来评估患者NTRK融合情况[1]。 不限癌种、ORR最高可达80%，第一代NTRK抑制剂“一鸣惊人” 1. Larotrectinib Larotrectinib是口服、高选择性TKI，对NTRK1/2/3均有抑制作用。既往多项临床研究均证实了Larotrectinib对NTRK融合患者的疗效。2018年，一项入组了55名NTRK基因融合阳性实体瘤患者的研究在顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表。研究结果显示，Larotrectinib治疗的客观缓解率（ORR，根据研究者评估）高达80%（95%CI 67%-90%）[2]。 随后，在中位随访时间32.5个月的延长随访后，Larotrectinib治疗的中位缓解持续时间（DoR）为35.2个月（95%CI 19.8-未达到），中位无进展生存期（PFS）为25.8个月（95%CI 9.9-未达到），中位总生存期（OS）未达到（95%CI 44.4-未达到）[3]。 该研究的最新结果于2021年发表于Journal of Clinical Oncology，本次的研究队列从既往的55名患者扩展到了218位NTRK融合阳性的实体瘤患者。Larotrectinib治疗在218名患者中的ORR为75%（95%CI 68%-81%），并且其中有22%的患者达到CR。后续的探索性分析使用盲态独立中心评估（BICR）再次确认了研究者评估的缓解率，进一步证明了Larotrectinib治疗的获益[4]。 随后，研究者也对全部NTRK融合实体瘤患者中的20名NSCLC患者进行了分析，结果显示，Larotrectinib在NSCLC患者中的疗效与整体患者人群一致，NSCLC患者的ORR为73%（95%CI 45%-92%），中位DoR为33.9个月（95%CI 5.6-33.9个月）。中位PFS和OS分别为35.4个月和40.7个月[4]。 2. Entrectinib Entrectinib是另一种第一代NTRK抑制剂，可以通过与ATP竞争结合位点从而抑制三种TRK蛋白以及ROS1、ALK蛋白的活性。 针对Entrectinib四项I/II期研究（STARTRK-NG、ALKA-372–001、STARTRK-1和 STARTRK-2）的汇总分析显示，在74名携带NTRK融合的成年实体瘤患者中，Entrectinib治疗的ORR为63.5%（95%CI 51.5%-74.4%），中位DoR为12.9个月（95%CI 9.3-未达到）。中位PFS和OS分别为11.2个月（95%CI 9.3-未达到）和23.9个月（95%CI 16.0-未达到）[5]。 其中13名NTRK融合NSCLC患者的获益也同样被证实，这些NSCLC患者的ORR为69%（95%CI 38.6%-90.9%），中位DoR仍不可估计，中位PFS和OS分别为14.9个月（95%CI 4.7-未达到）和14.9个月（95%CI 5.9-未达到）[6]。 第一代TRK抑制剂耐药？第二代已经“在路上” 尽管NTRK抑制剂可为NTRK融合NSCLC患者带来迅速且持久的缓解，但经常会发生耐药现象。在接受NTRK抑制剂治疗后，患者的NTRK激酶结构域可能会发生突变，从而引起对NTRK抑制剂的耐药。这些突变会引起NTRK蛋白与NTRK抑制剂结合部位的结构改变，从而影响NTRK抑制剂与其进行结合。 为了解决on-target耐药问题，第二代TRK抑制剂Selitrectinib（LOXO-195）和Repotrectinib（TPX-0005）已经进入了早期临床试验阶段。这两种第二代TRK抑制剂都具有紧凑的大环状结构，可以与ATP结合袋紧密结合，不会受NTRK耐药性突变引起的空间位阻影响，因此对野生型和突变型的NTRK融合基因均有效。 接受第一代NTRK抑制剂后进展的NTRK融合患者可从第二代NTRK抑制剂治疗中获益。在第一代NTRK抑制剂耐药的患者中，Selitrectinib治疗的ORR为45%（20名中9名），但由于未知机制或旁路机制耐药的患者对第二代NTRK抑制剂暂无应答。此外，在Repotrectinib的II期TRIDENT-1研究中，50%（6名中3名）曾接受TKI治疗的患者产生了缓解[7]。 国外已上市，国内纳入优先审评，NTRK融合患者新治疗将至 目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Larotrectinib上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。同时FDA也已经批准Entrectinib治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者，以及ROS1阳性NSCLC患者。Larotrectinib和Entrectinib均被NCCN非小细胞肺癌指南（2022 v1）列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择[1]。 NCCN指南推荐 Larotrectinib和Entrectinib与国内患者的“见面”也为时不远，目前Larotrectinib和Entrectinib已双双被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评。 随着“精准治疗”理念的落实和针对罕见靶点靶向药的发展，很多携带C-Met、NTRK、ROS1等罕见突变的癌症患者尤其是肺癌患者已经有了越来越多的治疗方案。相信随着更多像NTRK1/2/3一样的靶点被发现以及更多新靶向药物的开发，越来越多的“小众”患者也将进一步获益。 参考文献： 1. […]
世界卫生组织将肺癌肉瘤（PC）归类为细胞分化差的肉瘤样癌的一种亚型，肺癌肉瘤（PC）是一种罕见且高度恶性的非小细胞肺癌（NSCLC），对放化疗不敏感，PC在临床实践中非常罕见且侵袭性强，预后也较差。为晚期 PC 患者确定有效和安全的治疗方法是一个紧迫的临床问题。 今天，小编就为您解析一位 88 岁的 PC 不能手术且有脑梗死病史的患者，该患者在接受了10个月的一线安罗替尼联合立体定向放射治疗 (SBRT) 治疗后，肿瘤有了显著改善达到部分缓解 (PR)。 立体定向放疗，就是通过多个角度将x射线瞄准一个小病灶进行集中照射，它的前提是建立在精准定位的基础上。相比于手术，立体定向放射治疗无创、无麻醉、无痛苦，而且相对来讲风险也比较小，对一些高龄的老年人患者更适合。而安罗替尼作为一种口服、新型的小分子多靶点TKI，安罗替尼能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。在既往非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）以及软组织肉瘤当中，安罗替尼的疗效及安全性研究均取得了非常好的效果。 案 例 报 告 一名 88 岁男性患者，吸烟 60年，于 2020 年 8 月发生脑梗塞。计算机断层扫描（CT）显示左上叶病灶 11.0 cm × 5.6 cm，胸膜可见坏死。图 1）。组织学检查显示鳞状细胞癌和骨肉瘤，提示癌肉瘤。免疫组织化学 (IHC) 显示异上皮细胞巢对 P40、PCK、CK5/6、SATB2、SMA（部分）呈阳性，而对 TTF-1、CK7、Dcsmin、CD34、STAT6、ALK-V 和 ROS-1 呈阴性。我们的基因检测方法显示EGFR、ALK、ERBB2、BRAF、MET、ROS1、RET和KRAS均为野生型且未扩增。因此诊断为左上叶肺癌肉瘤（cT4N0M0 II期AJCC 8th）。 图 1胸部 CT 扫描显示左上肺叶病变，诊断时（ A和B ） ，安罗替尼治疗 3 个月后（ C和D ），安罗替尼治疗 9 个月后（ E和F）。 经机构 MDT […]
《易经》里说“无平不陂，无往不复”，通俗点说，即凡事没有始终平顺而不遇到陡坡的，没有始终向前而不左右摇摆的。 2016年，23岁的阿诺（保护患者隐私权，化名）突然被命运闪了腰！他意外查出患了尤文氏肉瘤，治疗的过程曲折坎坷，曾有知名医院医生断言“除了截肢别无他法”，眼看着这只“灰犀牛”狂奔而来，躲闪已经来不及，唯有迎难而上、近身肉搏，才有逃生机会。 阿诺的家人朋友筛选全球最顶级的医疗机构，用上最前沿的治疗技术，终于让他在5年后还能生龙活虎地站在大家面前讲述这段惊心动魄的求生治疗经历，希望能给予患友们以坚持治疗的勇气与力量！ （稿件征得阿诺同意发布，他希望每位患者都能像他一般迎来涅槃重生的一天！） 01 本以为腰肌劳损，却痛到打120 2016年的夏天，蝉声特别聒噪，阿诺发现腰痛、腿痛，断断续续，时轻时重。刚开始阿诺没太在意，一方面是工作忙，另一方面以为是普通的腰肌劳损。尝试去推拿，也不见改善。 9月的某一天晚上，疼痛持续了四五个小时，愈发严重，痛得直冒冷汗，阿诺在凌晨打120去了医院。在家附近的医院，做了腹部和躯干的一系列检查，在盆腔髂骨附近发现了12*9.5cm的肿瘤，医生建议到肿瘤医院诊断和治疗。 02 只能坐轮椅，被确诊为尤文氏肉瘤 到了复旦大学附属肿瘤医院，医生建议先做个穿刺活检，确诊后再制定治疗方案。在一周的活检等待期中，阿诺突然病重，才几天就无法走动，只能坐轮椅上，由父母推着到医院治疗。 2016年10月，病理结果出来。汇总几项检查结果如下： 盆腔MRI 病灶范围 91*134mm，左盆腔骶骨，左髂骨，左骶髂关节，左竖脊肌受累，邻近膀胱，前列腺，精囊腺未受累，盆腔内未见肿大淋巴结。 穿刺病理 小圆细胞性恶性肿瘤，结合IHC及分子病理，考虑尤文样肉瘤，FISH检测：无EWSR1基因易位。IHC：CD99+，FLi-1弱+，Desmin-，MyoD1-，WT1-。 病理检测结果为尤文氏肉瘤 疾病确诊后，医生仔细研究了检查报告，拍了拍阿诺的肩膀说：“别怕，这是尤文氏肉瘤，对治疗敏感。化疗+重离子治疗，有希望甩开轮椅站起来的！” 03 接受重离子治疗，消灭盆腔癌细胞 阿诺于2016年底开始药物治疗，最后一次化疗是2016-11-29，期间消化道反应2级。化疗结束，阿诺说“终于可以站起来，一瘸一拐走路了！” 2017年初，根据医生的治疗方案，阿诺开始了世界上最高端、最先进的重离子治疗。对于有重要组织器官包绕的肿瘤，其他治疗方式束手无策时，重离子治疗则显示出其巨大的优越性。由医生为阿诺确定靶区，针对治疗后的肿瘤范围及可见肿瘤，包括受累的骨及肌肉行重离子治疗。疗效显著，肿瘤明显缩小。此时，阿诺走路跟健康时几乎无异。 2017年初，接受重离子治疗 2017年3月至9月，改为调整机体免疫力、消解放化疗副作用的中药治疗。 04 晴天霹雳癌转移，专家说要截肢 王小波说：“生活就是个缓慢受锤的过程。” 尤文氏肉瘤的特点是容易复发、转移，当阿诺以为治疗结束时，肿瘤复发、转移了。 2018年3月，阿诺正坐着喝茶，突然感觉到一阵胸痛，又闷又痛，喘不过气来。到附近医院做了增强CT和PET/CT全身检查，发现是肺、腹部多发转移，左肺3.1*2.2cm ，腹部5.4*4.5 cm。 “复发”是肿瘤患者和家属最怕的两个字。面对复发，阿诺的父母拿着病历求助北京的老专家，专家看完病历摇摇头说“除了截肢别无他法”。面对这样的“晴天霹雳”，阿诺的父母无法接受，儿子还年轻，以后的路还长着，他们无法接受儿子坐着轮椅过下半辈子。 05 东渡日本，寻求前沿治疗方案 父母发动所有的亲朋找专家，再次听取医生的建议，考虑国际最高端的两家医院——美国MD安德森或日本龟田综合医院。考虑到阿诺在肿瘤复发转移后，只能坐轮椅，日本在行程上更近更方便，最后选择了一衣带水的日本。 2018年到2020年，阿诺在日本治疗了两年，接受了化疗+转移灶手术方案，未截肢。 在富士山看落日时，阿诺回忆这几年的坎坷抗癌过程，本想狠狠哭一把，但那一刻被夕阳的余晖撒了一身，沉浸于此刻的阿诺想：人生是如此美好，还有很多美好的时刻等着自己去经历去发现，一定要好好治疗，坚强走下去…… 06 最后的放疗，杀灭残留转移灶！ 2020年疫情爆发的时候，阿诺回国了，治疗尚未完毕，阿诺的腿保住了，但肺部还有残留的转移灶。 2020年3月，开始2周肺转移灶立体定向放疗（SBRT），放疗后病灶失去活性。治疗过程中无任何不适。 原发灶无复发，转移灶稳定，随访即可。 从2016年到2021年，阿诺走过了5年，目前原发灶和转移灶部位均已控制良好，只需定期复查随访即可。阿诺可以自由自在地工作、生活。希望每一位患者都像阿诺一样痊愈新生。 07 涅槃重生，治疗过程有何借鉴之处？ 阿诺说：“我亦只有一个一生，不能拱手让与死神！”回顾整个治疗过程，阿诺有几点感慨想与患友分享： 首先，寻求前沿治疗技术。阿诺说也曾走过一些弯路，但只要不放弃治愈的希望，寻求最前沿的治疗技术，方法总是比困难多。 其次，面对“花费巨大，可能人财两空”的人生选择难题时，父母是坚强的后盾，医生是治愈的希望。 第三，乐观心态有助于抗癌。治疗过程中，曾遇见许多患友，互相鼓励，互相分享，难熬的时候有自己挣扎着爬起来，也有患友们拉我起来，终于从鬼门关走过，心态越来越好。 阿诺有一句话送给患友们：“生活有鲜花，也有荆棘，我们未必事事得偿所愿，生活创伤在所难免，我们必须要风雨兼程。那些跨过的坎，都会成为我们身上最坚硬的铠甲！”
骨与软组织肉瘤是一类高度异质性的实体瘤。它是一种分类亚型比较多的广义肿瘤，例如胃肠道间质瘤、子宫肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤、骨源性肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、纤维肉瘤、软骨细胞肉瘤、Ewing肉瘤和未分化性肉瘤等等。 软组织和骨肉瘤是非常罕见的肿瘤，占所有恶性肿瘤的不到1%。由于其发病率较低，难以得到医学研究者的关注，因此诊疗研究进展较为缓慢。近年来免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICB）的应用，已经在多种肿瘤中获得成功，但ICB并未纳入肉瘤的标准治疗方案。到目前为止，还没有确定有效的肉瘤免疫治疗策略。 鉴于ICB是日常临床实践中广泛使用的免疫治疗策略，同时迫切需要新的肉瘤治疗方案，近期发表在Cancers(Basel)杂志（IF=6.126）上的一篇综述“Immunecheckpoint inhibitory therapy in sarcomas: is there light at the end of thetunnel?”概述了ICB在肉瘤中应用的临床试验结果1。 1 文献检索 截止到2020年11月11日，通过对ClinicalTrials.gov和Pubmed的检索，作者共查询到14个肉瘤免疫治疗相关临床试验已公布研究结果（见下图）。 2 免疫检查点抑制剂单药用于肉瘤的治疗 Pembrolizumab SARC028研究：这是一项多中心、单臂Ⅱ期研究，主要探索pembrolizumab单药二线及以上治疗晚期软组织肉瘤和骨髓瘤患者的有效性和安全性（NCT02301039）。该研究入组84例患者，肉瘤的亚型包括平滑肌肉瘤（LMS）、低分化/去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、未分化的多形性肉瘤（UPS）、恶性纤维组织细胞瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤和尤因肉瘤等。 主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、OS等。结果显示，pembrolizumab在总体入组患者中未达到其预设的主要研究终点（25% ORR），其中，在UPS组的ORR为23%，DDLPS组的ORR为10%。贫血和淋巴细胞计数减少是最常见的3级或以上的不良反应，整体看肉瘤患者使用pembrolizumab安全性良好。 生物标志方面，有治疗响应的患者中，75%的UPS患者（6/8）PD-L1阳性表达；因此UPS患者中的PD-L1表达阳性可能与疾病缓解相关。研究人员得出结论，ICI在软组织肉瘤患者，特别是UPS和DDLPS患者中诱导了持久的疾病响应并显示出有意义的临床活性。 NCT03469804研究：在这项前瞻性II期临床试验中，研究者考察了pembrolizumab单药对地方型和经典型卡波西肉瘤患者的疗效，其结果发表在ESMO 2020上。该研究共纳入17名患者，接受200mg pembrolizumab, IV，Q3W，持续6个月。主要终点是BOR。 结果表明，71%的患者出现了疾病响应，另有24%的患者为SD。安全性上，药物毒性是可耐受的，只出现了1个3级不良反应。这项研究的一个关键发现是，在基线肿瘤组织和免疫细胞上缺乏PD-L1表达的患者，使用pembrolizumab治疗效果有限。这表明PD-L1表达有可能是地方病/经典型KS免疫治疗疗效的预测因子。 AcSé研究：AcSé研究是一项非随机II期临床试验（NCT03012620），考察了pembrolizumab对不同肉瘤组织学亚型的疗效。纳入的患者中有24例患有脊索瘤，13例患有ASPS，6例患有增生性小圆细胞瘤（DSRCT），另外6例smarca 4恶性横纹肌样瘤（SMRT），还有31例具有其他组织学亚型。 研究的主要终点为研究开始后第84±7天的ORR，次要终点为CBR（临床获益率）、PFS、OS、DOR和安全性等，患者每三周静脉注射pembrolizumab 200 mg，最长可达两年。研究结果表明，PR为15%，SD为37%，研究人员强调了组织学类型对治疗疗效的重要影响，因为在33.3%的SMRT和35.7%的ASPS患者中分别观察到疾病响应。 Nivolumab ADVL1412研究：这是一项多中心、单臂、I–II期研究(NCT02304458)，探索nivolumab单药在复发或难治性实体瘤或淋巴瘤患者中的有效性和安全性。分为剂量确认和剂量扩展两部分（A、B），A部分患者接受nivolumab 3mg/kg，IV，D1、D15，Q4W，剂量限制性毒性降级以建立RD；B部分患者接受RP2D剂量。最终入组85例患者，其中A部分患者13例，3mg/kg确定为RP2D；B部分患者入组72例患者。疾病的响应只在淋巴瘤中看到，其他癌种（包涵肉瘤）未观察到肿瘤缩小。 NCT02428192研究：这是一项在转移性或不可切除性子宫LMS患者中尝试进行Nivolumab单药治疗的单中心II期临床试验研究，这些患者需先前接受过化疗治疗。研究的主要终点是ORR。 其次，作者还研究了对nivolumab的应答与肿瘤组织样本的PD-1、PD-L1和PD-L2表达之间的相关性。患者接受nivolumab 3mg/kg，IV，Q2W。最终，入组了12例患者，中位PFS为1.8个月，中位OS未达到。未发现PD-1、PD-L1和PD-L2的表达与患者预后的显著相关性。安全性方面，12例患者中有9例出现3级或以上的不良事件，其中血清淀粉酶和脂肪酶的升高与用药有关。 OSCAR研究：该研究是日本一项主要针对腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的II期临床试验。该研究考察了nivolumab在晚期透明细胞肉瘤（CCS）和ASPS治疗中的疗效和安全性。研究在CTOS2020上公布了初步结果。共有11例CCS和14例ASPS患者入组，患者接受240mg nivolumab治疗，Q2W，直到疾病进展或出现无法忍受的药物毒性。该研究未达到主要终点（疾病响应率，RR）。然而令人鼓舞的是，疾病控制率达到64%。中位PFS为4.9个月，中位OS为15.8个月。 Geptanolimab Gxplore-005研究：Gxplore-005是一项单臂，II期临床研究(NCT03623581)，入组了37例复发或转移性或不可切除的ASPS患者，接受3 mg/kg geptanolimab（国产新型PD-1单抗），IV，Q2W，主要终点为ORR。 研究结果为：ORR:37.8%，mPFS为6.9个月（95%CI，5.0–未达到），在32例（86.5%；95%CI，71.2–95.5）患者中实现了疾病控制。37例患者中有3例报告3级治疗相关不良事件（TRAEs），包括贫血，垂体炎和蛋白尿[各1例（2.7%）]。 没有观察到4级TRAEs。两名（5.4%）患者由于TRAEs而停止治疗（1名患有垂体炎，1名患有Mobitz I型房室传导阻滞）。CD4+T细胞的基线百分比与疾病响应呈负相关（P=0.031）。 3 双免疫检查点抑制剂联合用于肉瘤的治疗 AllianceA091401研究：这是一项随机II期临床试验（NCT02500797），旨在比较nivolumab联合或不联合ipilimumab治疗转移性或不可切除肉瘤患者的差异，这些患者至少接受过一种系统治疗。Nivolumab 3mg/kg，Q2W；Nivolumab […]
癌症是一种可怕的疾病，有着较高的发病率和死亡率，令人谈癌色变。不过，在日常生活中，有很多人将肿瘤与癌症相提并论，认为长了肿瘤，就是患了癌症；也有一些人认为，恶性肿瘤才是癌症。 那事实究竟是怎样的？肿瘤与癌症之间，有哪些区别和联系呢？今天，我们就为大家介绍肿瘤与癌症之间的关系。 图片来源：123RF 整体而言，肿瘤和癌症既有联系，又有明显区别，两者是不同的疾病，并不能混为一谈。简单来讲，我们可以用几个公式来表示肿瘤与癌症的关系： 肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤 恶性肿瘤=癌+肉瘤 恶性肿瘤=癌症 肿瘤 肿瘤是体内细胞分裂、增殖超过正常水平，或是正常情况下应该死亡的细胞却未没有死亡，而生长出的一种异常的肿块或赘生物。 根据肿瘤的分化程度，以及复发和转移等，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。所谓分化程度，就是肿瘤细胞跟正常细胞接近的程度，接近程度越高，肿瘤的分化程度也就越高，良性的可能性就比较大。此外，还有一种肿瘤介于良性和恶性之间，叫做交界性肿瘤。 良性肿瘤 良性肿瘤是指那些停留在原发部位，不侵入周围组织或身体其他部位的肿瘤，如子宫肌瘤和皮肤脂肪瘤。通常，良性肿瘤不会转移、扩散到局部结构或身体远处的部位；往往生长缓慢，边界清楚；不会对身体造成很大的危害；手术切除后复发的可能性不大。 不过，一些特殊类型的良性肿瘤可以转变为恶性肿瘤，例如，结直肠息肉，需要密切监测，及时手术切除。 图片来源：123RF 恶性肿瘤 恶性肿瘤的边界不规则，细胞生长迅速且不受控制，可入侵周围组织，并可通过血液或淋巴系统，扩散、转移到身体的其他部位。恶性肿瘤最常见的扩散、转移部位是肝脏、肺部、大脑和骨骼。恶性肿瘤需要及时治疗以避免扩散。 虽然恶性肿瘤比良性肿瘤往往生长得更快，也更危险，但有些良性肿瘤也会对人体产生严重伤害，如大脑中的良性肿瘤。 需要注意的是，有些恶性肿瘤不会形成实体肿瘤，如白血病。 根据肿瘤细胞来源，恶性肿瘤可以分为癌和肉瘤。上皮细胞来源的恶性肿瘤称为癌；间叶组织来源的恶性肿瘤称为肉瘤。 癌 癌是最常见的恶性肿瘤类型，由上皮细胞形成。上皮细胞是人体表面皮肤或体内腔道表层的细胞，有多种类型，在显微镜下观察时往往呈柱状。 起源于不同类型上皮细胞的癌，有不同的名称，如腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌等。 腺癌是在产生液体或粘液的上皮细胞中形成的癌，具有这类上皮细胞的组织有时称为腺组织。大多数乳腺癌、结肠癌和前列腺癌是腺癌。 图片来源：123RF 基底细胞癌是一种开始于表皮（皮肤）下层或基底层的恶性肿瘤，是最常见的皮肤恶性肿瘤。 鳞状细胞癌是一种在鳞状细胞中形成的恶性肿瘤。鳞状细胞位于皮肤外表面正下方的上皮细胞；也排列在许多其他器官上，包括胃、肠、肺、膀胱和肾。在显微镜下观察时，鳞状细胞看起来就像鱼鳞。鳞状细胞癌有时也称为表皮样癌。 移行细胞癌是一种在被称为移行上皮，或尿路上皮的上皮组织中形成的癌症。这种组织由多层上皮细胞组成，存在于膀胱、输尿管和部分肾脏（肾盂）以及少数其他器官的内衬中。一些膀胱癌、输尿管癌和肾癌，是移行细胞癌。 癌的名称通常是根据其最初形成的器官或组织来命名的。例如，肺癌始于肺部细胞，胃癌始于胃部细胞。癌也可以通过形成它们的细胞类型来命名，例如肺鳞癌、肺腺癌、胃腺癌、胃鳞癌等。 图片来源：123RF 肉瘤 肉瘤是在软骨或软组织的间叶组织中形成的恶性肿瘤。软组织包括肌肉、脂肪、血管、淋巴管和纤维组织（如肌腱和韧带）等。 骨肉瘤是最常见的软骨恶性肿瘤；而常见的软组织肉瘤类型是平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脂肪肉瘤和隆突性皮肤纤维肉瘤等。 此外，白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤，以及部分脑和脊髓肿瘤，也属于恶性肿瘤。 图片来源：123RF 人们常用癌症泛指恶性肿瘤，包括癌和肉瘤。而人们讲到恶性肿瘤时，往往会省略前面的“恶性”这两个字，只讲“肿瘤”。这也是为什么人们有时候会分不清“癌症”和“肿瘤”这两种名称的原因之一。 […]
再次看到“临床招募”这块咚咚肿瘤科的金字招牌，想必大家都能明白今天的主题：推荐优秀临床药物，帮助咚友免费入组临床试验。 不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 对明确了获益机会的患者而言，临床实验可能是最佳的治疗方案。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多情况下使用试验用药已经等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，我们正在开展符合条件的患者免费参与下述各个药物的临床试验组，符合相应条件报名后即可入组，免费使用相关临床药物。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。根据下方临床招募信息，各位咚友可以添加文章下方咚咚临床招募助手进行咨询，了解入组条件及进行临床报名。 肺癌 第三代EGFR抑制剂艾氟替尼：也就是我们称呼的AST2818，它对易瑞沙/特罗凯/凯美纳耐药后T790M突变的肺癌患者疗效优越，被称为“国产版9291”（国产新药艾氟替尼：中国骄傲，惊艳世界舞台，控制率95%创新高！）。 VEGF单抗IBI305（抗肿瘤内血管异常生成）、国产PD-1抗体BGB-A317、MET抑制剂等药物都是本次咚咚招募平台储备的肺癌临床项目，可针对不同的肺癌突变情况选择。 NK/T淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤 NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略，但两年生存率在40~50%，效果并不理想。从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。 霍奇金淋巴瘤刚刚被发现的时候，是使用手术治疗，治愈率是0，因为淋巴瘤是全身系统性疾病，是没法切干净的。2016年5月17日，FDA加速批准了PD-1抗体Opdivo用于接受了自体造血干细胞移植及移植后用了Adcetris (brentuximab vedotin)但出现疾病进展的cHL患者。此次加速批准是基于两个临床试验的合并分析：在95名cHL患者中，有效率（ORR）高达65%，包括7人肿瘤完全消失，完全缓解率7%；55人肿瘤大部分消失，部分缓解率58%。 淋巴瘤对免疫治疗的响应程度高于其他癌种，对于没有明确治疗方案的淋巴瘤患者而言，可以考虑参与临床试验使用PD-L1抑制剂（PD-1再开新天地，下一站罕见淋巴瘤！）。 SKY抑制剂：存在SKY特定突变的淋巴瘤患者可以参与该临床试验，服用对应靶点的临床药物。 肺癌、淋巴瘤、肉瘤等患者在首页“伙伴”中联系“小青”。 肝癌 PD-1抑制剂Keyturda：大名鼎鼎的“抗癌神药”PD-1抑制剂Keytruda同样对肝癌有非常优越的疗效，是肝癌近年来最重要的治疗药物之一； 除Keyturda外，国产PD-1抑制剂同样在临床数据中对肝癌有优异表现，在本次更新的临床药物中纳入了针对肝癌患者的国产PD-1抑制剂。患者可根据入组条件，选择不同的PD-1抑制剂实验组进行免疫治疗； VEGF抑制剂雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，血管抑制剂对肝癌的治疗作用非常重要，对于肝癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 肝癌、胆管癌、胰腺癌等患者在首页“伙伴”中联系“小红”。 甲状腺癌 索凡替尼：VEGFR/FGFR抑制剂，这部分靶点是甲状腺癌最常见的靶点之一，而索凡替尼也是近年来甲状腺癌领域最重要的靶向药物之一。 食管癌、胃食管交界癌，胃癌 PD-1/PD-L1抑制剂：作为广谱抗癌药，PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌均具有优越的疗效。在PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌的临床试验中，特定患者的无进展生存期及总生存期均大幅提升。可根据不同的入组条件确定参与临床项目。 VEGFR抑制剂：血管抑制剂是食管癌、胃癌重要的治疗方式。雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，对于食管癌及胃癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 PARP抑制剂：PARP也是食管癌、胃癌的重要靶点，可用于维持治疗及防止病情复发。 头颈鳞癌 PD-L1抑制剂：BAVENCIO(Avelumab)是辉瑞和德国默克联合研发的PD-L1抗体药物。既往没有接受针对晚期SCCHN的治疗，适合接受以根治为目的的CRT治疗。 乳腺癌 HER2抑制剂：HER2/PR/ER是乳腺癌患者最重要的三个指标，而其中又以HER2靶点最为常见与重要。对于存在HER2突变的乳腺癌患者，使用HER2抑制剂能大幅延长疾病进展，增高生存期。 CDK4/6抑制剂：CDK4/6突变是近年来乳腺癌靶向治疗取得的最重要突变，此项目针对早期复发风险高的乳腺癌。 卵巢癌 PARP抑制剂：BRCA是卵巢癌最重要的突变靶点，而针对它的靶向药也成为了治疗卵巢癌的“抗癌神药”。对国内BRCA突变患者而言，上市的PARP抑制剂奥拉帕利经济负担较重，参与临床试验是较好的选择（BRCA突变：解决癌症“定时炸弹”，国产新药正当时！）。 膀胱癌 MetAP2抑制剂：可以用于灌注后防止膀胱癌的复发。 […]
正大天晴公司宣布：国家食品药品监督管理总局（CFDA）已正式批准盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗，掀开晚期非小细胞肺癌治疗新篇章。 最近几年，肿瘤的新药研发速度正随着研究者们不断积累的技术进步，一步步刮起了肿瘤治疗界的新药风暴。从最近越发火热的“抗癌神药”PD-1抑制剂，到肺癌患者耐药的福音三代EGFR靶向药奥希替尼，再到肝癌患者十年来第一次革新的新药仑伐替尼… 然而在各种新药中，唯独缺少了我们中国自己研发的独立创新药物。国内患者即便有了国外上市的抗癌新药，也只能因为国内尚未上市的原因，迟迟无法接受新药的治疗，只能期待国内漫长的临床试验。 所幸，就在昨天，一款重磅的国产靶向药终于上市了！安罗替尼，这款可以横跨多个癌种使用的靶向药可以为肺癌、肠癌、肾癌、甲状腺癌、胃癌、肉瘤患者带来更好的生存收益！ 事实上，虽然安罗替尼还未上市，但“江湖”上早有它的传说。早在去年十月，安罗替尼就已经成为晚期非小细胞肺癌三线治疗新标准（详见：四款为中国人订制的靶向药：疗效喜人！）。 随后安罗替尼即将上市等各种利好消息一直在流传，终于，安罗替尼姗姗上市，为国产抗肿瘤新药正名，大国重器，实质名归！ 安罗替尼到底能为患者们带来多少收益？ 安罗替尼是近期上市的，唯一可以横跨多癌种的血管抑制剂。作为新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，安罗替尼能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 图片来源：新浪医药新闻 同时，安罗替尼适应症很广，可用于治疗肺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、软组织肉瘤等。 该药在 2007 年申请获得化合物专利，2010 年 7 月申报临床，2011 年获得临床审批，2017 年申报上市，受理号为 CXHS1700001、CXHS1700002、CXHS1700003、CXHS1700004，之后很快纳入优先审批，至此已历经数十年。 之所以被称为横跨多癌种类，安罗替尼可用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三线治疗药物，还有很不错的数据： 437例至少2套方案治疗失败的患者，接受安罗替尼或者安慰剂治疗： 有效率：9.2% vs 0.7%——这很有趣，服用安慰剂的病人也不是100%无效的，存在千分之七的病人，即使不治疗，肿瘤也会明显缩小，或许是佛祖显灵了吧。 疾病控制率：81% vs 37% 无疾病进展生存期： 5.4个月 vs 1.4个月 总生存期： 9.6个月 vs 6.3个月 安全性也不错。 安罗替尼作为晚期非小细胞肺癌的三线治疗，能够带来 PFS（无进展生存期）和 OS（总生存期）双重获益，可作为重要的三线治疗选择。 安罗替尼的惊喜面世，为晚期 NSCLC三线治疗带来新的突破。期待价格也有惊喜，让更多患者能快速有效的用上，让“首仿之王”变成“造福之王”。
导读Intro 权威的《新英格兰医学杂志》发布抗癌新药Larotrectinib（LOXO-101）的临床数据：针对具有NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的17种肿瘤患者，有效率高达75%，包括12%的患者肿瘤完全消失！ 今天，我们再来介绍一个“抗癌神药”——Larotrectinib，又叫LOXO-101，代号101。权威数据显示：Larotrectinib针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达75%，其中13%的患者肿瘤完全消失。包括2位晚期转移的儿童纤维肉瘤患者，用药之后肿瘤缩小，进行了根治性手术切除；分别停药4.8个月和6个月之后，肿瘤没有复发，也似乎看到了“治愈”的希望。 Larotrectinib是2017年肿瘤治疗领域最大的黑马，6月份惊艳亮相最权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在经历了两年多的免疫治疗药物的轰炸之后，它让大家重新意识到了靶向药的威力。 更重要的是，2017年12月底，Larotrectinib已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准。PS：这样的疗效，FDA没理由不批准。 2018年2月22号，权威的《新英格兰医学杂志》发表了Larotrectinib的长期随访数据[1]：针对NTRK融合患者的有效率75%；用药一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。 Larotrectinib是个什么鬼？ Larotrectinib是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是Larotrectinib的分子式： 据了解，Larotrectinib原本是由国外一个很小的制药公司Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产多吉美的公司）与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。 Larotrectinib针对17种肿瘤，有效率75% 这是《新英格拉医学杂志》发布的权威临床数据： 临床设计： 招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，患者年龄4个月-76岁。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。Larotrectinib剂量是100mg，每天两次！ 临床效果： 这55位患者经过评估， 41位患者肿瘤明显缩小，有效率75%，包括包括13%的患者肿瘤完全消失，这个效果真牛。具体的临床数据如下： 经过随访，确定有效的患者中，71%的患者一年之后依然有效，具体如下： 下面是一位乳腺癌患者的治疗效果：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了Larotrectinib治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，服！ 副作用： 常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心，基本都是可控的，其中5位患者由于副作用需要减量。 针对Larotrectinib耐药，下一代药物已经初见曙光 细心的咚友可能会注意到：Larotrectinib毕竟是一个靶向药，也会存在耐药问题的，耐药之后咋办呢？ 这家公司的实力确实强大，它们已经开始研发第二代NTRK抑制剂了，名字是LOXO-195，而且已经在两位Larotrectinib耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下： 所以，NTRK融合的患者真的有福了，一下就有了两种效果超好的药物。不过，我们更希望有更多的Loxo Oncology公司存在，针对其它的基因突变或者融合，也能研制出类似Larotrectinib这样的药物，惠及更多的肿瘤患者。 最后，再次提醒，做过几百个基因检测的咚友，赶紧看看检测报告里面是不是有NTRK基因融合。如果有，咚咚先恭喜您了。 参考文献： [1]Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. […]
肉瘤，不管是软组织肉瘤，还是骨肉瘤，除了极少数生物学行为惰性（比如腺泡软组织肉瘤）的亚型，其他绝大多数患者一旦进展到全身转移的晚期，那么预后就较差，因为发病率不高且亚型众多，国内外药企和学术界普遍不够重视，“缺医少药”。 除了常规的放化疗，帕唑帕尼为代表的小分子抗血管生成药物以及奥拉单抗（olaratumab）为代表的大分子抗血管生成药物，是目前上市的为数不多的可以用来治疗肉瘤的靶向药。其中，小分子抑制剂，副作用较大，疗效维持时间不长；奥拉单抗上市时间刚满1年，国内尚未上市，药物可及性是一大难题（当然，目前已经有越来越多的病友通过各种途径从境外、海外购买该药物，疗效不错）。 最近几年，以PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗风起云涌、方兴未艾。因此，不少肉瘤的病友也跃跃欲试。 咚咚肿瘤科也一直在关注PD-1抑制剂用于肉瘤的临床试验数据，毕竟客观数据才是根本的硬道理。2017年8月，发表了一篇文章，总结了截止到去年秋天，已经公布的全部的临床试验数据，详见：PD-1用于肉瘤：史上最全数据汇总。 既往公布的数据，主要集中于PD-1抗体K药和O药单独用于肉瘤的I期和II期临床试验数据。其中规模最大的是一项二期临床试验数据：86例病人接受K药单独治疗，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。 对PD-1抑制剂比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。此外，其他个案报道和小规模数据也提示：腺泡软组织肉瘤对PD-1抑制剂也敏感。 因此，颠来倒去，目前认为：腺泡软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的患者，如果其他治疗失败，可以尝试一下PD-1抑制剂，尤其是那些肿瘤突变负荷（TMB）高或者PD-L1染色阳性或者肿瘤组织中浸润了较多淋巴细胞的病友。 上周，全球著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志又发布了一篇重磅的研究论文：PD-1抗体O药，或者O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，治疗晚期其他治疗失败的软组织肉瘤。入组了85名患者，其中43人接受O药单药治疗，42人接受O药联合伊匹木治疗。两组的基线特征如下图所示：两组年龄、体能评分、性别、既往治疗以及病理学亚型，基本相当。其中，入组的病人里，平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、梭形细胞肉瘤、骨肉瘤患者最多见。 治疗后，在单独接受O药治疗的43人中，只有1例腺泡软组织肉瘤和1例非子宫来源的平滑肌肉瘤患者，肿瘤缩小超过了30%。总体的有效率，只有4.7%。因此，研究人员判定，在未经选择的肉瘤人群中，不建议盲试单独的O药。 而在联合治疗组，42人中有38人疗效可评价，其中6人肿瘤明显缩小，另外有1人肿瘤客观缓解（未分化多形性肉瘤）但尚未得到独立第三方的确认。客观有效的6名病人包括：2例未分化多形性肉瘤、1例子宫平滑肌肉瘤、1例非子宫来源的平滑肌肉瘤、1例血管肉瘤、1例粘液纤维肉瘤。 这样看起来：未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤，是最大的赢家。总体的有效率达到了16%-18%——这样一个有效率，基本和最有效的一线化疗方案类似；高于帕唑帕尼等靶向药。而免疫治疗，相比于化疗，优势是明显的，一旦起效，大部分病人疗效持久。 参考文献： [1]Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30006-8
经常有患者问，“有没有肉瘤的数据？” 而我们的回复通常都是，“抱歉，现在还没有相关数据更新。” 2018年的第一个月，《柳叶刀》带给了我们新数据。 肉瘤：免疫治疗数据 从15年8月到16年3月间，美国15个地区的85位肉瘤入组患者进行了评估。患者先前都经历过多次治疗，并且都为未经筛选过的肉瘤患者。 43位患者使用nivolumab（Opdivo）单药治疗，其余42位使用nivolumab（Opdivo）+ipilimumab（伊匹单抗）治疗。初步终点分析来自76位患者的数据，每组各38位。 Opdivo单药组的确定缓解患者为2位（5%），单药使用Opdivo的患者没有表现出对比现有化疗方案的优势。 Opdivo的单药缓解瀑布图 Opdivo+伊匹单抗联药组的确定缓解患者为6位（16%），包括4位部分缓解和2位完全缓解，缓解患者分别为子宫平滑肌肉瘤（n=1）、非子宫平滑肌肉瘤（n=1）、粘液纤维肉瘤（n=1）、未分化多形性肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤（n=2）以及血管肉瘤（n=1）。 所有缓解的患者中，中位缓解持续时间为6.2个月，有5位患者（12%，5/41）缓解12个月后未进展。2位完全缓解的患者分别在随后的第8个月和第10个月疾病进展。 Opdivo+伊匹单抗联药缓解瀑布图 试验中，联合组的患者中位总生存期为14.3个月（9.6个月-试验未结束），在相似人群中，使用化疗的中位总生存期为11-13.5个月。 《柳叶刀》文章注解： 从目前有限的药效来看，不推荐未经筛选的肉瘤群体进行进一步的opdivo单药治疗研究。 Opdivo联合伊匹单抗在某些肉瘤分型中，表现出喜人药效，联用方案达到了预先设定的研究终点，需要进行随机研究来进一步评估联用方案。 为何肉瘤数据这么少？ 似乎在2016年ASCO爆出了肉瘤使用Keytruda不到10%的缓解数据之后，肉瘤在免疫治疗的数据就未有更新。 在过去的5-10年中，肉瘤的治疗核心还都集中在寻找和识别让肿瘤进展的关键分子（基因）改变上，而这也奠定了药物的研究方向。 的确，这种方法在治疗由NAB2-Stat6基因融合造成的孤立性纤维瘤以及因为SMARCB1（INI1）缺少而发生的上皮肉瘤相当有效。但即使找到驱动基因，并不意味着就能有相应药物。 多数肉瘤患者都表现出复杂的染色体核型，典型的为平滑肌肉瘤、未分化多形性高级别肉瘤或血管肉瘤。 临床专家在肿瘤组或多学科会诊讨论这些案例时，肿瘤多表现出高突变负荷，有大量的插入或缺失突变以及单核变异。 在这种情况下，可能找不到一个能够驱动肿瘤复发的靶点，也不能因此对某个“靶点”下药。 但换一种思路，肿瘤大量的突变以及CTLA-4和PD-L1的过表达吸引了研究者往免疫治疗的方向前进。 上文的试验显示了免疫联用在肉瘤治疗的希望，这将是一个起点，下一步将进一步扩大试验、甄选患者，使用药效益最大化。 数据来源 1.Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials , Lancet Oncol 2018 2.A start towards immunotherapy in […]
导读Intro 卡博替尼“绝杀”肝癌，肝癌患者又多了一个救命良药 在众多抗癌药中，有一个号称“混世魔王”的神奇药物——卡博替尼，江湖简称“184”：靶点众多，适应症极广，江湖传说众多，还能联合PD-1抗体，很有个性。 多靶点覆盖： 据报道，184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，至少有9个，应该是靶点最多的抗癌药了。如此多的靶点，经常导致大家傻傻分不清楚到底哪个靶点才是有效的。因此，有业内大佬调侃它是“very dirty”的药物。 卡博替尼分子式 适应症很广： 肾癌患者可以 “正大光明”的用它，美国FDA已经批准184用于晚期肾癌的一线和二线治疗，显著延长患者的生存期。 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）表明：非小细胞肺癌、肉瘤患者和肝癌患者也在“偷偷”的使用它，效果还很不错。比如，RET重排肺癌患者，使用184的有效率28%，肿瘤控制率高达100%。 另外，184还可以联合最火爆的免疫治疗药物PD-1抗体，针对尿路上皮癌和前列腺癌等肿瘤，有效率33%，控制率71%。 以上具体临床数据，请参考：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 坊间早就有流传，晚期肝癌患者可以尝试184治疗，单用或者联合其它药物（比如仑伐替尼，又叫E7080），不少患者能有不错的效果。不过，这只能算是一种“传说”，缺乏大型三期临床试验的科学证实。 最近，一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明：184作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。这个临床试验坐实了184作为肝癌二线治疗药物的“坊间传言”。 临床设计： 招募760位期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如多吉美）后耐药，30%的患者经过两次系统治疗。2/3的患者使用184治疗，每天60mg；1/3的患者使用安慰剂。具体如下： 临床数据： 所有患者使用184的中位生存期是10.2个月，无进展生存期（PFS）5.2个月；安慰剂组的生存期只有8个月，无进展生存期只有1.9个月。PFS数据具体如下： 而对于只经过多吉美治疗的患者来说，184组的中位生存期高达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月；无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月，具体如下： 副作用： 184的副作用不小，常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。 肝癌在我国的发病率很高，一年至少46万新发病例。传统认为，肝癌的治疗药物很少，主要就是十年前批准的靶向药多吉美。不过，这几年，肝癌迎来了多个重磅新药。 一线治疗方面，仑伐替尼（E7080）强势碾压多吉美，有效率更高，副作用更小。二线治疗方面，FDA已经批准了瑞戈非尼和PD-1抗体药物Opdivo上市。同时，新的临床数据显示另一个PD-1抗体药物Keytruda在多吉美耐药的肝癌患者中（Keynote-224），有效率也有16.3%。所以，肝癌患者现在有了更多的选择。 下一次，卡博替尼又将完成什么癌种的“绝杀”？拭目以待！ 咚咚往期相关文章： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 最后，对新药临床试验感兴趣的肝癌患者，可以积极联系我们，咚咚正在帮助国内患者入组包括PD-1/PD-L1抗体在内的临床试验，具体如下： 参考资料： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/pembrolizumab-promising-after-sorafenib-failure-in-advanced-hcc
路遥知马力，日久见人心。这句话用来形容PD-1抑制剂，也是恰当的。为什么这么说呢，因为随着2014年底上市以来，使用的患者越来越多，在临床试验中没有观察到的发生率较低的各种“奇奇怪怪”的副作用，纷纷冒出来了。 咚咚肿瘤科已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、风湿免疫病以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！ PD-1又导致2例死亡：这次是重症肌无力 抗癌药的奇葩副作用：病友欢欣鼓舞 今天要讲一讲PD-1抑制剂导致的“细胞因子风暴”。 所谓细胞因子风暴，其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。免疫系统过度激活，免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火，细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一，本来控制在一定范围内，恰好把癌细胞杀灭，又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了，火光冲天，流弹横飞，就有可能把平民的房子烧了，把无辜的难民打死了，甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴，这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。细胞因子风暴，此前最长见于接受基因改造后的CAR-T治疗。国外的临床试验表明，白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗，几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴，其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。 然而，接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴，还是稀罕的。不久前，俄亥俄州的Joseph G. Pressey教授报道了一例肉瘤患者，接受PD-1抗体O药治疗发生细胞因子风暴的案例。 一位29岁姑娘下肢肿块、咳嗽、头痛就诊，肿块穿刺提示：腺泡软组织肉瘤，并且经过基因检测证实。完善全身检查发现：患者多发脑转移、肺部转移、胸壁转移、腹股沟区转移，已经是疾病晚期。PD-L1阴性、PD-1阳性（20%）。主管医生给予脑部伽马刀放疗，口服舒尼替尼靶向治疗，疾病爆发进展。因此，主管医生建议尝试PD-1抗体O药联合培唑帕尼治疗，同时对腿部局部放疗（一方面缓解症状，一方面增敏PD-1抗体）。第一个疗程的治疗非常顺利，没啥副作用。 第二个疗程开始前，完善了常规的抽血化验，一切正常。结果第二针PD-1抗体打进去才4天，患者就出现了严重的乏力、全身肌肉关节疼痛、皮疹、脑病，同时高热41°，心跳160-170次/分，血压很低83/44mmHg，血氧饱和度只有88%，患者马上就要休克昏迷。 医院也搞不明白到底发生了什么，只能硬着头皮抢救，各种补液、强心、升血压以及最广谱的抗生素啥的，全上。患者疾病稍微稳住了，但是依然没有好转的迹象。这时候，有人提出这临床表现，有点像接受CAR-T治疗患者的细胞因子风暴呀——立刻马上，抽血化验了各种细胞因子。结果如下：标黄的白介素6、白介素8、白介素10以及干扰素γ，都几十上百倍地升高。 这下就知道怎么处理了：广谱抗生素保驾护航下，开启大剂量激素、同时加上白介素6的抗体（tocilizumab）。2天后，患者情况神速般好转。第三天，又用了一次白介素6的抗体，患者的皮疹、头痛、关节痛等症状都逐步缓解。2周后，患者的抽血化验检查，包括细胞因子的检查都恢复正常。此后，患者停止使用PD-1抗体，接受单独的培唑帕尼治疗，病情一直稳定。 参考文献： [1]Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD-1-directed therapy. DOI: 10.1002/pbc.26642 [2]Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and managementofcytokinereleasesyndrome. Blood.2014;124:188–95
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