肉瘤

  胰腺癌，是万癌之王，绝大多数发现就是局部晚期甚至晚期，生存期极短；而胰腺的肉瘤，发生率很低，恶性程度不输胰腺腺癌。有一种胰腺恶性肿瘤，是腺癌和肉瘤的混合癌，非常罕见，预后极差。 但是，即使是这样的肿瘤，积极治疗，依然有小部分病友可以获得长期生存。 今天，笔者就分享一个充满正能量的真实案例，由首都医科大学地坛医院提供。 一位44岁的女性患者，由于持续的上腹部不适和进行性加重的黄疸入院。入院时，肝功能很差：谷丙转氨酶和谷草转氨酶，接近四五百；而总胆红素为184.2mmol/L；肿瘤标志物CA19-9>1200kU/L，超出了测量的上限。B超和MRI等影像学提示：肝内外胆管扩张，胆总管和胰头部肿块，大小约3cm。 从上述症状、实验室检查以及影像学，均提示患者是一个局部晚期的胰腺肿瘤患者。由于患者肝功能较差，胆红素很高，不适合立刻手术。因此，首选做了一个鼻胆管引流，将胆汁引流出来，达到快速可靠的降黄的效果。 ‍温馨提醒：不少胰腺及其周围有肿瘤、有肿大淋巴结或者血肿的患者，都会出现梗阻性的黄疸，胆红素一旦高于100尤其是高于200的时候，就应该积极考虑各种形式的胆管穿刺引流，否则单纯依赖药物降黄，效果是很差的，持续不降低的胆红素极易导致肝功能衰竭，导致肝性脑病，导致昏迷…… 经过一段时间的保肝、降黄及对症支持治疗后，患者的一般情况有所改善。2013年5月，患者接受了胰十二指肠切除术。术中可见一个3厘米左右的肿瘤，肿瘤内可见鱼肉样的组织，也可以见骨性的硬块。这是一般的胰腺癌，较少见到的，下图是手术切下来的标本，箭头指的地方就是肿瘤： 那么，这奇奇怪怪的肿瘤到底是什么呢？ 术后病理揭晓了答案：这是一个混合性的癌肉瘤，既有中分化的腺癌成分，也有骨肉瘤的成分。肿瘤已经侵犯了周围的脂肪组织，同时发现了胰腺周围有淋巴结转移。术后的病理分期是T3N1M0。 患者术后2周就出院了，恢复的不错；4周后就拔除了引流胆汁的T管。然后开始接受术后的巩固化疗，8个疗程的吉西他滨+雷替曲塞。术后21个月，患者的CA19-9也恢复了正常。术后31个月，患者最近一次复查，没有任何复发转移的迹象。 胰腺的癌肉瘤非常少见，一般都‍发生在老年人，文献报道的20多例类似的案例，平均生存期只有9个月。但是，这个案例中的患者，经过周密的术前准备、成功的手术、术后强化的双药化疗，已经健康地生活了近3年，堪称成功治疗的典范。 虽然靶向药、免疫治疗药物日新月异，取得了重大的突破。但是，对于部分可手术或者可根治性同步放化疗的患者，我们一再强调：广大病友不要迷信、迷恋新药，还是要把握住宝贵的手术/同步放化疗的机会——因此，截止到目前，绝大多数肿瘤，也只有根治性的手术/同步放化疗，才能取得相对较高的治愈率。 参考文献： [1]Pancreatic carcinosarcoma with rare long-term survival: Case report and review of the literature. Medicine. [2]Zhu WY, Liu TG, Zhu H. Long-term recurrence-free survival in a patient with pancreatic carcinosarcoma: a case report with a literature review. Med Oncol 2012;29:140–3

  过去的一个月里，PD-1抗体又取得了众多重大的突破：比如PD-1抗体治疗肺癌长期随访数据公布，比如PD-1抗体在胃癌和肝癌中上市等。 本文将汇总最近一个月内在顶尖杂志上发表的PD-1抗体治疗晚期实体肿瘤的最新临床试验数据，供大家参考。   晚期尿路上皮癌：一线治疗，有效率24%，疗效持久 374名不适合铂类化疗的、未经过任何系统治疗的晚期尿路上皮癌患者入组，其中370名患者顺利接受了K药治疗。 370名接受治疗的患者中，89名（24%）患者肿瘤缩小超过30%，其中包括17名患者肿瘤完全消失；84名疾病稳定——总体而言，有效率为24%，疾病控制率为47%，非常不错的成绩。截至论文发表时，89名客观有效的患者中，74名患者疗效依然维持。 还有一个有趣的数据，由于免疫治疗起效慢，370人中有一小部分病人刚刚开始治疗，自然是还没有起效的，把这部分病人也纳入统计，分母就大了，显得有效率低了。因此，研究小组分析了307名接受药物治疗至少4个月的病人，发现有效率为27%，其中6%的患者是肿瘤完全消失。 继续深入分析发现：PD-L1阳性的患者有效率高达40%，仅有淋巴结转移无其他内脏转移、没有肝转移的病人，有效率也更高，分别是47%和30%。   肉瘤：几家欢乐，几家愁 入组了86名软组织肉瘤和骨组织肉瘤的病人，其中84名患者接受了治疗，80名患者疗效可评价，软组织肉瘤和骨组织肉瘤各占一半。   1：40例软组织肉瘤 10例平滑肌肉瘤：6例疾病稳定，但没有患者疾病客观缓解。 10例未分化多形性肉瘤：1例完全缓解，3例部分缓解，3例疾病稳定，有效率40%，控制率70%。 10例脂肪肉瘤：2例部分缓解、4例疾病稳定，有效率20%，控制率60%。 10例滑膜肉瘤：1例部分缓解，2例疾病稳定。 总体而言，未分化多形性肉瘤和未分化、低分化脂肪肉瘤，效果最好。未来，K药的临床试验，将主要围绕这两种肉瘤来招募志愿者。   2：40例骨组织肉瘤 22例骨肉瘤：1例部分缓解，6例疾病稳定。 13例尤文肉瘤：2例疾病稳定，无患者客观缓解。 5例软骨肉瘤：1例部分缓解，1例疾病稳定 总体而言，PD-1抗体对于骨来源的肉瘤，有效率偏低，只有5%，未来还要做大量的研究工作。   胃癌：三线治疗，生存率翻倍，加速批准上市 PD-1抗体已经获批肝癌和胃癌的适应症，针对肝癌的有效率20%，控制率64%；针对胃癌，有效率在10%~20%，建议用药前还是检测一下MSI。 具体详见：PD-1再创奇迹：同一天获批肝癌和胃癌新适应症！ 参考文献： [1]First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep […]

  CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂、溶瘤病毒、neoantigen、CAR-T、TCR-T……最近两三年，肿瘤免疫治疗日新月异、如火如荼。很多病友“倾家荡产”、奋力追逐。 但是，总体而言，免疫治疗的有效率还是偏低的，绝大多数病人并不能从免疫治疗中获益。因此，一些传统的治疗方式，比如化疗、放疗、靶向治疗，也不可荒废。尤其是靶向治疗，有效率高、副作用小，更是值得继续关注，继续研究。 此外，还有一个重要的规律：‍但凡具有明确的驱动基因的实体瘤，对免疫治疗都是不太敏感的，而恰恰特别适合靶向治疗。或许，上帝是公平的吧。 今天重点介绍一种近年来不断引起重视的驱动基因：RET基因重排/融合突变。这类突变在甲状腺髓样癌中多见，在肉瘤、肺癌中不少见。尤其是在非小细胞肺癌中，最近几年大家研究的兴趣非常浓。 来自以色列拉宾医学中心（以色列最大的医院之一）的Michal Sarfaty教授总结了14例携带RET重排/融合突变的肺癌患者的病历，发现这些患者很早就出现了远处的转移、生物学行为更恶性。 RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤以前者更常见。携带突变的患者对卡博替尼敏感，1位病友接受治疗后疾病完全缓解，疗效维持了7个月，另外两位尝试卡博替尼治疗的病友也出现了部分缓解，而且起效很快。于此相反的是，有2两位病友检测了PD-L1表达是阳性的，就尝试了PD-1抗体的治疗，结果都无效——因此，似乎该类突变的患者对靶向药是敏感的，对免疫治疗是耐药的。 事实上，最著名的两大类RET抑制剂，卡博替尼、凡德替尼，都曾在RET突变的肺癌中开展过临床试验。卡博替尼，是入组了26名患者，有效率为28%；而凡德替尼，入组了19名患者，有效率是47%，中位无疾病进展生存时间为4.7个月。 截至目前，关于RET突变的肺癌的研究数据，最大的样本量来自全球RET突变肺癌研究联盟。该联盟收集了全球29家中心的165名RET突变的肺癌，中位年龄是61岁，63%是不吸烟的肺腺癌，其中最常见的突变类型是KIF5B-RET（72%）。 这165名患者中，53人接受过RET抑制剂的治疗，各种各样的药物都有人试过：卡博替尼（21人）、凡德替尼（11人）、索坦（10人）、多吉美（2人）、艾乐替尼（2人）、乐伐替尼（2人）、尼达尼布（2人）、ponitinib（2人）以及瑞戈非尼（1人）——从这组病例中分析，卡博替尼的有效率最高，为37%；其次是索坦，22%；凡德替尼的有效率为18%。   参考文献： [1]RET Fusion Lung Carcinoma: Response to Therapy and Clinical Features in case series of 14 patients. 10.1016/j.cllc.2016.09.003 [2]Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403-1410. [3]Vandetanib in patients with […]

  一年一度的欧洲肿瘤学年会（ESMO）虽然已经落幕2周了，但是依然有不少精彩的研究值得回味。今年的ESMO发布了近两千项最新进展，国内媒体大多聚焦于那十几项最核心、最耀眼的研究成果。但是，有一些有趣的小研究，同样充满智慧。   ATR抑制剂联合顺铂治疗三阴性乳腺癌：疾病控制率73%   ATR是参与DNA损伤修复的重要分子。在正常细胞中，细胞分裂不常见，因此DNA损伤被传代下去的风险小；而且正常细胞拥有众多的DNA损伤修复机制，并不需要依赖于ATR。而部分癌细胞，由于马不停蹄地细胞分裂，而且自身存在其他修复机制的缺陷，因此如果阻断ATR信号分子，就可以诱导癌细胞凋亡。 ATR抑制剂，M6620，是一个全新的靶向药。一项I期临床研究中，入组了35名其他治疗失败的BRCA基因野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，接受M6620联合顺铂治疗，具体的剂量安排是：顺铂75mg/m2（3周一次），M6620 140mg/m2（三周两次）。 结果显示：有效率为38.9%，疾病控制率为72.2%；副作用主要是：中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐、低钾血症、乏力以及肾功能损害。   乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌：服药中断时间超过10%，影响疗效   不少口服的靶向药，理论上都是要每天连续服药的。但是由于种种原因，比如副作用无法耐受，比如忘记了（别笑，经常有病友忘了吃药的），经常发生服药中断的事情。一般而言，短期的中断不影响疗效。但是，如果中断时间长了，或许就不太好了。 一项对比乐伐替尼和安慰剂治疗晚期碘难治性甲状腺癌的三期临床试验，对其中接受乐伐替尼的病人进行回顾性分析。261名患者分成两组：A组中断服药的总时间不超过规定时间的10%，A组有134人；B组中断时间超过了10%，B组有127人。 A组和B组在年龄、种族、体能评分等方面差别不大。两组平均中断服药时间分别为19天和61天。A组的中位无疾病进展生存时间尚未达到（比B组要长），而B组为12.8个月；A组的有效率为76%，B组为53%。导致乐伐替尼停药的主要原因是副作用，比如腹泻、高血压、蛋白尿以及食欲下降等。   Notch信号通路抑制剂LY3039478治疗软组织肉瘤：初显疗效   LY3039478是一个靶向Notch信号通路的、新型靶向药，剂量安排是50mg，每周3次，以4周为一个疗程。 入组了63名软组织肉瘤及胃肠间质肿瘤患者，其中有29名为平滑肌肉瘤、9名脂肪肉瘤、7名多形性肉瘤、6名血管肉瘤、5名横纹肌肉瘤、10名胃肠间质瘤；64%的患者Notch蛋白阳性。软组织肉瘤里，5名患者客观有效、20名患者疾病稳定；3个月无疾病进展生存率在平滑肌肉瘤中位42%、在胃肠间质瘤中位39%，在其他肉瘤中为15%。 副作用主要是：腹泻、恶心呕吐、食欲下降、乏力、呼吸困难以及低磷血症。

恶性肿瘤中除了我们常说的“癌”之外，肉瘤也占不小的比例。然而，由于肉瘤分类众多，各不相同，一直以来进展较慢。今天，让我们来了解一下一种针对上皮样肉瘤的新药。 与癌主要由胚胎发育中的外胚层来源不同，肉瘤主要来源于中胚层，而我们今天介绍的上皮样肉瘤是一种在软组织肉瘤中发病率约占1%的肿瘤，主要在青年男性中高发，一般发生于四肢。如果仅仅是有局部的病灶，这种肿瘤的中位生存期约为88个月，然而，若是已经发生了远端转移，那么中位生存期不足8个月。 据报道，93%的上皮样肉瘤患者INI1表达阴性，而INI1作为调节细胞周期的一项重要基因，当其表达受到抑制时，细胞将具有转化为肿瘤细胞的必要条件之一：不受控制的增殖。 那么INI1的表达又是怎样受到抑制的呢？这就和甲基转移酶EZH2有关，EZH2通过将INI1基因甲基化，从而达到了抑制INI1表达的作用——EZH2把“抗肉瘤”的好同志INI1干掉了，从而促进了肉瘤的发生——今天的主角，新药Tazemetostat，是一款EZH2的抑制剂。 与之前所介绍的大多数免疫治疗药物和靶向治疗药物不同，今天介绍的Tazemetostat是一种表观遗传药物。表观遗传中最重要的就是通过甲基化以及组蛋白修饰等在DNA序列不发生改变的情况下，调节基因的表达，而针对表观遗传的药物，也是近年来研究的热点。 在II期临床试验中，一共纳入了31名患者，接受800mg，28天一周期的治疗，其中有15名患者有远端转移。在这31名患者中，疾病控制率为31%，中位无进展生存为5.7个月，有7名患者的疾病仍在进展，有13%的患者出现了部分反应（肿瘤缩小），但没有患者出现肿瘤完全消失的效果，截止文章发表，仍有13名患者在继续治疗。 在不良反应方面，有24名患者出现了不良事件，其中最主要的较轻的不良事件为疲劳（13人）、恶心（8人）、食欲减退（8人）以及呕吐（6人），而较重的不良反应则包括贫血（3人）、呼吸困难（3人），以及胸腔积液（4人），虽然出现了一些不良事件但是并没有减少剂量或者停药，最终有3名患者由于疾病进展去世。 除了在上皮样肉瘤上的实验之外，研究者还在进行滤泡性淋巴瘤、弥漫大B型淋巴瘤、间皮瘤以及有INI-1阴性的实体肿瘤上的II期临床试验，希望这个新药能够给肿瘤的治疗带来新的帮助。 参考文献： [1]Armah H B, Parwani A V. Perivascular epithelioid cell tumor[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2009, 133(4):648. [2]Lin G, Doyle L A. An update on the application of newly described immunohistochemical markers in soft tissue pathology[J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2015, 139(1):106-21. [3]Gounder […]

卡博替尼（XL184），江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药。有业内大佬，调侃这是一个“very dirty”的抗癌药，犹如“混世魔王”，极具个性。 靶点众多 据了解，184的靶点包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。一般的靶向药也就1-3个靶点，它可以有9个，佩服。如此多的靶点，很多时候大家也不知道到底哪个靶点才是有效的，导致184的抗癌机制不清不楚。 传说纷纭 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）：184对于有骨转移的晚期癌症，似乎可以更好地控制骨转移；肝癌患者表示，184对肝癌不错，单用或者联合都可以；肉瘤患者表示，肉瘤患者也值得试试184，效果不错；肾癌患者表示，我们早就开始了184了；非小细胞肺癌患者表示，RET重排和EGFR野生型的患者可以使用184的，不信你试试……   这么个性的药物就长这样子： 目前，FDA已经批准184用于复发难治的晚期甲状腺髓样癌和索坦治疗失败的晚期肾癌。184尚在临床试验的适应症（有小规模数据，感觉还不错，但是没有得到最终的公认）：肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等，广谱啊！ 今天，我们主要给大家说说卡博替尼的最新进展。   一线用于肾癌：打破尘封十年的记录 根据JCO发表的最新临床数据[1]，184在肾癌一线治疗中刷新了尘封十几年的数据，完爆肾癌一线用药——舒尼替尼（索坦）。研发人员表示：这药明显比索坦好多了，我们会尽快申请FDA的批准。 临床设计：招募157位晚期初诊的肾癌患者，一线使用184（79人）或者舒尼替尼（78人）。184剂量每天60mg；舒尼替尼剂量每天50mg，用4周，停2周。 临床数据：184（蓝色） VS 舒尼替尼（黄色），有效率46% VS 18%，无进展生存期8.2个月 VS 5.6个月，更重要的是总生存期30.3个月 VS 21.8个月。具体临床数据如下：   肝癌：有效率5%，控制率高达66% 坊间早就有传闻（大约2-3年前），肝癌患者可以考虑184进行治疗，就是耐药快！ 小道消息永远比官方认可来的快，今年3月4号，FDA正式授予184针对肝癌的孤儿药地位。目前，还有一个全球大规模的三期临床试验正在进行，比较184和安慰剂，哪种对肝癌患者效果好。 根据今年2月底发表的最新临床数据[2]，184针对肝癌的有效率5%，控制率66%。 临床设计：招募41位肝癌患者使用184进行治疗，剂量每天100mg；三个月之后，评估效果，稳定的患者继续进行随机临床，分别接受安慰剂或者184进行治疗。 临床数据：3个月评估的时候，41位患者只有5位患者肿瘤明显缩小，有效率5%；但是，有25位患者，肿瘤稳定不进展，所以控制率高达66%。另外，78%的患者肿瘤都有缩小，35%的患者AFP指标都有下降。具体临床数据如下：   肺癌：针对RET和EGFR野生患者，值得期待 在非小细胞肺癌患者中，大概有1%-2%的比例会有RET基因的重排，这些患者可以考虑184治疗。2016年，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了184用于RET重排的NSCLC患者的二期临床数据[3]，招募26位患者，有效率是28%，肿瘤控制率接近100%，大部分患者的肿瘤可以得到控制，具体数据如下图：   对于EGFR不突变的非小肺癌患者来说，没有靶向药用，难道就只能化疗吗？其实，不然。也是在2016年，《柳叶刀-肿瘤学》发表了184联合特罗凯2线或者3线用于EGFR野生型的非小细胞肺癌患者的二期临床数据[4]，临床结果非常的明确：一线治疗失败的EGFR野生型患者，使用184联合特罗凯比单用184或者特罗凯，生存期长，联合用药组的生存期是13.3个月，而单用184或者特罗凯的生存期分别是 9.2个月和 5.1个月，具体的临床数据如下： 联合PD-1抗体：控制率71% 这年头，啥药都想和PD-1抗体进行联合，看看是不是可以蹭上免疫治疗的快车。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用，所以研究人员设计了这个临床试验，探索184和Opdivo是否联合使用会更好，结果还真不错！ 临床设计：招募了24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。 给药剂量：184每天40mg或者60mg联合Opdivo 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。 临床结果：18位可以评估的患者6位肿瘤缩小至少30%，有效率是33%；7位患者肿瘤稳定不进展，所以疾病控制率是71%。 副作用：常见的副作用包括腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等，没有严重的致死的副作用，不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。 最后，研究人员认为184联合Opdivo的副作用可控，不过184的剂量60mg太高，40mg联合3mg/kg的Opdivo不错。更多关于PD-1联合治疗的信息欢迎参考：大幅提高有效率：PD-1联合治疗，到底联合啥！ 关于184的江湖传说，肯定还有更多，欢迎有心得粉丝留言，我们会及时分享给更多的患者，续写184的传奇，祝大家都好。 参考文献： [1]Choueiri, T.K., et al., Cabozantinib Versus Sunitinib […]

软组织肉瘤，是一种发病率相对较低的癌症，常常得不到重视，目前也缺乏充足的行之有效的治疗手段。以手术为主、放化疗及靶向治疗为辅的综合治疗，是目前软组织肉瘤，总的治疗原则。 然而，软组织肉瘤发病的部位几乎从头到脚，病理学分类又非常复杂，这诸多难点困扰着整个领域的进步和突破。 当然，办法总比困难多，今天给大家总结一下今年美国临床肿瘤学大会（ASCO）发布的关于软组织肉瘤的最新进展。 一 靶向NY-ESO-1的CMB305治疗肉瘤： 或许，值得期待 CMB305是一个“怪胎”，由一个表达NY-ESO-1的树突细胞+一个融合了NY-ESO-1和TLR4激动剂的融合蛋白组成。 入组了25例软组织肉瘤患者，15例滑膜肉瘤、8例粘液/小圆细胞脂肪肉瘤、2例其他肉瘤。23例病人可以评估疗效，64%的病人产生了针对NY-ESO-1的特异性T细胞，72%的患者产生了针对NY-ESO-1的抗体。 滑膜肉瘤，53%的病人疾病稳定；脂肪肉瘤中，75%的病人疾病稳定；1年生存率分别为86%和100%。 副作用：除了1例病人出现了3级的疼痛，其余病人都是轻微的1-2级的副作用。 二 PD-1抗体用于软组织肉瘤： 这几种肉瘤，或许比较敏感 入组了86例病人，80例可评估，平均随访了14.5个月，总体的有效率是18%，12周的无疾病进展生存率是55%。其中比较敏感的肉瘤是：未分化多形性肉瘤（有效率40%）、去分化脂肪肉瘤（有效率20%）、滑膜肉瘤（有效率10%）。 在另外一个回顾性研究中，4例腺泡软组织肉瘤患者，1例完全缓解，2例部分缓解，1例疾病稳定。 此外，联合PD-1抗体和CTLA-4抗体，两种免疫治疗，似乎可以提高有效率。 总体而言，基于目前的数据，以下三种肉瘤或许是对免疫治疗相对比较敏感的肉瘤：未分化多形性肉瘤、去分化脂肪肉瘤以及腺泡软组织肉瘤。 三 西地尼布用于腺泡软组织肉瘤： 有效率21%，疾病控制率89% 入组48名患者，一半患者接受西地尼布治疗，一半患者接受安慰剂治疗。 44名患者疗效可评估，西地尼布组的有效率是21%，安慰剂组的有效率是0%；半年的时候评估，疾病控制率，西地尼布组是89%，安慰剂组是75%（对的，腺泡软组织肉瘤这个病，进展缓慢，即使不吃药，光用安慰剂，或者去接受什么神奇的中药帖，也有75%的病人，短期内疾病是不会进展的）。 中位无疾病进展生时间，西地尼布组10.8个月，安慰剂组3.7个月；1年的生存率，西地尼布组96%，安慰剂组64.3%。 四 E2H2抑制剂用于滑膜肉瘤： 疾病控制率33% Tazemetostat，是一个特异性的E2H2抑制剂，入组了33例滑膜肉瘤患者，基本都是2种治疗方式失败的晚期患者。 疾病控制率为33%，其中15%的病人疾病稳定时间超过了4个月。 副作用：主要是轻微的、1-2级的咳嗽、呼吸困难和乏力。 五 白蛋白阿霉素对比常规化疗： 平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，疗效更好 白蛋白阿霉素是一种新型的化疗药，在之前不加区分肉瘤病理亚型的三期临床试验中，发现疗效和普通的化疗药类似，公司股价大跌。 这一次，该公司痛定思痛，专门挑选了一些特殊的肉瘤来在做一遍：横纹肌肉瘤患者占42.5%、脂肪肉瘤占15%、滑膜肉瘤占9%，还有33.5%是其他肉瘤。 结果显示：在平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤中，白蛋白阿霉素有生存优势，常规化疗的无疾病进展生存期是2.96个月，白蛋白阿霉素的无疾病进展生存期是5.32个月，死亡风险降低38%。 疾病控制率方面，常规化疗是23%，白蛋白阿霉素是37.5%。 下周的正式大会上，会公布最终的总生存时间以及客观有效率数据，让我们拭目以待！ 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191129.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_186898.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_192958.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184079.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191699.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184854.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_184594.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187052.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181929.html

恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html

人体为什么会出现肿瘤细胞呢？其实，肿瘤细胞是由正常细胞经过基因突变转换而来的。人体内的细胞每天都会出现各种随机的基因突变，并不是任何一个基因的突变都会产生肿瘤。肿瘤细胞的复制不受控制，无限增殖繁衍；只有参与这一过程调控的基因发生突变，才会产生肿瘤。 总的来说，这些基因分成两大类，一类我们称之为原癌基因，一类称之为抑癌基因。这就如同一辆速度失控的汽车，要么是油门失控，不停地加速所致；要么是刹车失灵，无法停车所致。原癌基因突变就像是失控的油门，造成细胞不受控制的分裂增殖，而抑癌基因突变就像是失灵的刹车装置，无法对不当增殖过程进行控制与停止。 今天，我们要给大家讲的，就是抑癌基因里最出名也最重要的成员（没有之一）——p53基因。 一 从病毒到人体： 这个基因不简单 每当科学家发现一种新的蛋白，接下来必然想要知道它的功能，即这个蛋白是做什么的呢？这个过程颇有一波三折的意味。最初科学界认为p53基因是一个原癌基因，即油门，因为当把这个基因转入到正常的小鼠细胞后发现会促进小鼠细胞转变为癌细胞。就这样讲错就错折腾了十几年，科学界才有人振臂一呼，你们统统搞错了：你们转进去的p53基因并非是正常的p53，而是一个已经发生突变的p53基因，而若向细胞中转入正常的p53基因，则会大大降低细胞癌变的概率；因此，事实上p53是个抑癌基因。 为什么说p53十分重要呢？一般而言，要想判断一个事情的重要性，只需要看看学术界对它的研究热不热烈，越重要的工作往往研究越火热，发表的学术论文也越多。如果你在数据里搜有关于p53的科学研究，截止2017-5-8就能搜到8万余篇。当然，这只是给读者一个简单的判断方法，我们还是要通过重要的科学结果来阐释其重要性。 在这里，我给大家展示2张图片。图1显示的TP53（还记得么，这是人类p53基因的叫法）在各种肿瘤中突变的比例。 图1 TP53突变在各类肿瘤中的比例 从图中我们可以看出：接近50%的卵巢患者p53基因都有问题，而在结直肠癌、头颈部肿癌、食管癌和肺癌中，这一比例也高达40%，这说明了p53突变与多种肿瘤的发生都具有广泛的联系。而这是明确携带有p53突变的比例，而如果将那些p53基因本身没有问题，而是p53的相关通路出现问题的肿瘤也包括在内的，这一比例则会更大。 虽然对人的基因进行修改还存在技术与伦理等问题，但对老鼠基因进行修改已完全成为可能。图2显示的是3条生存曲线，代表3群不同的老鼠。横坐标为天数，纵坐标为存活率。所以你可以看到，当横坐标是0的时候，纵坐标显示为100%，因为在试验刚开始的时候所有的老鼠都活着，所以存活率100%，随着时间的推移有的曲线在下降，到250天的时候红线已降到了0，也就是红线所代表的老鼠在第250天都死光了，而绿线所代表的那群老鼠即便在第500天时也基本都还活着。 它们之间的不同是什么呢？原来，绿线所代表的老鼠，两条染色体上都携带着正常的p53基因，也就是正常的老鼠（正常老鼠的寿命都在2年左右，500天当然基本不死了），蓝线和红线的老鼠都是科学家经过基因工程改造过的，蓝线老鼠的两条染色体中只有一条含有正常的p53基因，而红线老鼠则干脆将所有的p53基因都清除掉了。我们可以看到，在老鼠中p53基因如果不正常寿命将会大大降低，虽然老鼠并不能完全说明其在人类中的作用，但依旧有很强的提示意义。 图2 携带不同p53基因老鼠的生存曲线 我相信，看到这里，你不禁要问，涉及范围如此之广又如此强大的基因，到底如何在人体内发挥作用呢？ 二 p53的作用机制： 为什么这个基因突变会致癌 我们可以把一个人的身体想成一个社会，身体里的每一个细胞都是这个社会的公民。它们分工合作，执行着不同的功能，从而保证了我们人体的正常运转。然而，就像真实社会一样，有些“细胞公民”经历了外界的诱惑和腐化，不安分守己，成为了危害社会的坏人，这些细胞就是癌变细胞。那我们应该怎么办呢？我们的身体，帮我们想好了，每个细胞都配备有一个“自省机制”，也就是自己随时随地的监督自己，一旦发现自己变坏了，就会把自己毁灭掉，有趣吧？这个机制的实施者就是p53——可以说，p53这个蛋白就是人体内的“中纪委”，就是人体内的“公安局”，就是人体内的“检察院“。 正如人在社会相似，在我们的一生中，我们身体内的细胞也要经受外界的各种“诱惑”，一旦经受不住，就有可能癌变为坏的细胞，这些“诱惑”包括缺氧，放射线，氧化应激等过程，这些过程的共同点是会使细胞突变的几率增加（还记得么，肿瘤细胞其实就是正常细胞恰巧在特定的基因出现突变产生的）。幸运的，这些过程也会激活细胞的p53表达，p53会停止这些“坏细胞”的增殖过程，并尝试对损伤的基因进行修复，但如果细胞受损过于严重，p53则会启动细胞的自杀程序，我们称之为“细胞凋亡”。 图3 p53基因的激活和作用通路 提到p53基因，就不得不提到它的一个伴侣基因Mdm2（在人体内这个基因称为HDM2），我们不妨用“忘恩负义”来形容Mdm2基因，为什么这么说呢？因为它是由p53产生的，而它的任务是破坏掉p53，就如同它出生的意义在于杀死自己的母亲，你说这叫不叫忘恩负义。其实人体内经常会出现这种机制，其意义在于限制一种物质的作用过强。在这里，p53虽然对于防御癌变有着积极地影像，但它同时也存在副作用，在老鼠中已证明持续存在的p53激活会造成小鼠早衰。试想如果在正常细胞中p53信号过于强大，那又该怎么办呢？所以人体总会产生相应的措施进行限制，Mdm2就是防止p53过盛的保护机制。 三 攻克p53突变： 办法还是有的 p53在肿瘤领域的影响十分广泛，针对它的治疗策略研究也一直在如火如荼的开展，主要包括四种思路： （1）使用病毒载体将正常TP53基因导入患者体内,从而重建其功能； （2）利用溶瘤病毒，特异性识别TP53突变的细胞（即肿瘤细胞），并将其杀死。 （3）对于那些携带有TP53突变的患者，设计一些小分子物质，这类小分子物质可以与突变的p53结合，改变其结构，从而恢复功能，简单的来说就是让突变的p53重新开始工作。 （4）通过抑制Mdm2的活性，从而解放p53的活性（上文提到，Mdm2忘恩负义，还记得么？），这可以适用于没有p53基因突变的患者。下面我们主要介绍最后一种方法的临床研究： MK-8242是一类小分子抑制剂，通过阻止HDM2和p53之间的相互作用，从而达到解救p53的作用。2017年4月20日，JCO杂志发表了一个作用于p53的新药临床试验的数据： 这个新药叫做MK-8242，在27名脂肪肉瘤和20名其他肿瘤患者中的I期临床试验，在实验中确定了激活p53活性的最低药物剂量，观察到的药物副作用主要包括乏力、腹泻、恶心、呕吐、血小板减少，和之前的小分子药物相差不大。使用该药的27名脂肪肉瘤患者的无进展中位生存期为7.8个月，因为I期临床没有对照比较，因此也无从分析其疗效。值得一提的是，在所有的47名患者中，研究人员惊喜的发现，有三名患者的疾病得到部分缓解，5名患者的疾病稳定超过七个周期。要知道，参与I期临床的患者都是在常规治疗无效的情况下才加入临床试验的，换句换说，他们在同类病人中情况更为严重，预后也更差。同时，这个实验中的患者均采用的是单药治疗。 因此，未来MK-8242对于一般肿瘤患者及联合其他药物治疗的疗效，还是很值得期待的。   参考文献： [1]Arnold J. Levine and Moshe Oren. (2009) The first 30 years of p53: growing ever more complex. […]

作者：菠菜 这是一个正能量同时可以涨知识的例子。PTEN基因的缺失可能是某些患者使用神药PD-1抗体治疗无效或者PD-1耐药的原因。 一位平滑肌肉瘤肿瘤患者，48岁，确诊后立刻手术切除了肿瘤。不幸的是，3个月后肿瘤卷土重来，她直接参加了一个月花费超过35万的临床试验，使用默沙东的PD-1抗体Keytruda，剂量10mg/kg，两周一次。 菠菜数学课堂：老外体重按照最最保守的65kg计算，一次用药650mg，一个月两次，一共1300mg，35万估计还不够。（国内患者还是建议按照正常剂量2mg/kg或者每人200mg使用，这位患者的剂量一般的土豪都负担不起。） 用药四次之后（俩月），奇迹出现了：患者全身的大部分肿瘤都缩小了，效果真不错。不过，有一处腹膜的奇葩转移瘤没有变小，还略有增大。 主治医生表示，不管它，继续用药，PD-1抗体这么牛，不怕。又过了七个月，患者全身的肿瘤基本都消失了，这个奇葩的转移瘤还在继续长大…… 主治医生也懵逼了：患者全身的肿瘤都消失了，只有这一处的转移瘤独树一帜，逍遥法外，逃避PD-1抗体的追杀。到底是药效不够还是这个转移瘤有什么免死金牌，这里面肯定TMD有问题。 于是，他们手术切除了这个转移瘤，连同患者之前切除的原发肿瘤一道进行基因测序和一堆其它的分析，查查原发肿瘤和这个奇葩转移瘤的族谱。题外话，现在测序技术这么发达，老外的技术也是跟我们国内差不多。具体有没有用也是因人而异，更得看解读这些测序数据的人。 仔细想想，这位患者实际上很难得，完美的体现了肿瘤的异质性。PD-1抗体治疗之后全身的大部分肿瘤都消失了，唯独有一个转移瘤一直在长大，那么这个转移瘤定有奇葩之处。PD-1抗体药物虽然神奇，但也仅仅使大约20%的患者的肿瘤明显缩小，还有不少的患者对PD-1抗体无效。这位患者身上同时出现了完全消失和几乎完全无效的两种肿瘤，有意思。 这位患者的基因测序使用了全外显子检测（WES），反正就是把能检测的东西都检测了一遍。测序结果显示：患者的这个转移瘤有一个重要的基因——PTEN缺失，而原发的肿瘤里面PTEN是正常的，提示PTEN缺失很可能是这个转移瘤一直在长大的原因 (George et al., 2017)。实际上，这位医生和科学家们经过各种其它的分析，也有佐证认为PTEN很可能是导致这个肿瘤对PD-1不敏感的原因。 之前你说P53、POLE，现在又来PTEN？大家肯定都知道大名鼎鼎的P53基因，它的缺失和很多肿瘤的发生都有关系。PTEN跟P53 是一路货色，是另外一个跟多种肿瘤发生有关的基因，包括胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等等。 如果在老鼠里面敲除了PTEN这个基因，小鼠也容易自发形成肿瘤。比如下面这个图：左边是正常的小鼠，看起来很萌很可爱吧；右边这个在造血干细胞里面特异性的敲除了PTEN，导致小鼠的骨髓细胞恶意增殖最终会形成白血病(Wey et al., 2012)，它看起来很痛苦。 这位患者的例子提示：PTEN基因的缺失可能是造成这个奇葩转移瘤一直对PD-1不敏感的原因。 其实，PTEN基因的缺失和PD-1抗体效果的关系还不止如此。2016年，科学家们通过研究39名使用PD-1抗体治疗的恶黑患者发布了一个研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗体的有效率可能比较低 (Peng et al., 2016)。具体数据如下图，简单解释一些这个图：左上是肿瘤进展的患者，红色的柱子代表十位PTEN缺失的肿瘤患者，PD-1抗体治疗之后，6位患者肿瘤明显增大；蓝色的柱子代表PTEN表达正常的29位患者，PD-1抗体治疗之后只有4位患者肿瘤明显增大。 除了PTEN，还有一些其他的基因缺失或者突变可能跟PD-1抗体的疗效预测有关系：有JAK1/2和B2M突变的患者可能对PD-1抗体治疗不敏感；有POLE基因以及MSI相关的基因（MSH2，MSH6，PMS2，MLH1）突变的患者可能对PD-1抗体治疗很敏感。 具体可参考我们之前的文章：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！，菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？ 科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效，这一天应该不会远。 参考文献： [1]George, S., Miao, D., Demetri, G.D., Adeegbe, D., Rodig, S.J., Shukla, S., Lipschitz, M., Amin-Mansour, A., Raut, C.P., Carter, S.L., et al. (2017). […]

回顾一下PD-1抗体药物在2016年创造的这些奇迹，期待2017更多的惊喜。

本文详细记录一位肉瘤患者7年半的抗癌历程，经历了太多的曲折。患者在今年6月开始用西地尼布联合PD-1抗体，经历比较严重的联合用药导致的副作用之后，患者停了PD-1抗体和西地尼布，住院简单治疗然后单药西地尼布，不过状态奇迹般的好转，肿瘤也变小，为大家带来了正能量，我们等待奇迹继续。其实，很难区分这个效果到底是PD-1的效果还是西地尼布的效果还是二者联合的效果，但是，患者成功了，继续加油！也非常欢迎咚友继续分享自己的治疗经验。 左图是2015年11月27日影像，右图是2015年9月8日影像 PD-1治疗记录： 我2015年6月中旬开始西地尼布，每天45mg，拍了个片子，吃16天后准备上PD1，就去拍片留档，对比从原来5.4公分缩小到5.0公分。7.4开始第一次pd1，半支，50mg（减量用），联用西地35mg，我PD1大概18天一次，用了四次，最后一次8.29。期间副作用感觉是逐渐加剧的，不知道和我本身体质弱有无关，主要是咳嗽加剧，痰多，乏力疲惫，腹泻，口腔敏感等。用到第四次觉得不耐受（可能当时已经真菌感染）停pd1，停西地。 在家休养症状加剧，9.7入院复查，和六月底片子对比，肺部最大的融合增大，其他大概增大两三毫米，胰腺单发变多发，最大从0.3到2.5公分。痰培养出真菌感染，口服抗真菌口服液，雾化化痰药。出院继续35mg西地至今。症状大概是十月初大幅好转，一点也不咳嗽（之前咳嗽两年多），精神体力食欲都好，没感觉严重副作用，偶尔轻微腹泻，到现在胖了十多斤！ 下面是整个治疗历程，各种曲折，希望病友耐心看完，肯定会有收获： 2008年4月：体检发现双肺多发弥漫结节影做胸腔镜检查，病理结果考虑（双肺）转移性腺泡状软组织肉瘤，全身检查后，ECT诊断：左股骨上段、左踝关节放射性分布异常浓聚。肺功能检查：小气道明显阻塞性病变。一直身体并无任何不适与异样。09年肺部结节小于2cm。4年中没有治疗，身体很好，体育课照常，肺部结节影略增长。 2012年4月：感觉左大腿上段有肿物，走路疼痛，检查SPECT结论：1、左侧股骨上段放射性分布异常浓聚，左侧髂骨放射性分布略浓聚，考虑肿瘤骨转移待排。2、左侧胫骨上段及左侧踝关节放射性分布略浓聚。腹部CT结果：1、双附件区软组织样密度影，考虑卵巢可能，转移灶待除，建议彩超（14年1月彩超没反应此问题）。2、所见双肺底多发小结节影。3、所见左侧股骨上段及邻近软组织异常密度灶。 2012年6月：肺部CT：结节大者约2.5*1.9CM。腿部活检手术，大小约8*6cm，依旧是腺泡状软组织肉瘤，另外左股骨头坏死（一直无疼痛感直至12年肿瘤长大压迫神经），于7月份“IE”方案化疗一周期（用药强），出现IV度骨髓抑制后缓解，双肺多发结节较化疗前相仿，说明对化疗不敏感，且自身受化疗损伤（白细胞降到零点几），故放弃化疗直接手术。 2012年8月20日：做“左大腿软组织肉瘤切除+骨水泥填充术”。 2013年3月：手术处病理性骨折，于4月做“左人工股骨头置换术+病理性骨折病灶切除”。（两次手术均在福建**医院骨科，换的人造骨为钴铬钼合金，此次换骨手术总费用6w+）此后静养期出现咳嗽症状至今，期间用过抗生素，中药均无明显效果。咳嗽症状为连续咳嗽引致咳喘导致呕吐（多为细泡沫状），痰白，痰多，咽喉常有粘连感，出现过咯血症状。 2013年9月：肺部CT最大病灶3.2*2.6cm。 2014年4月：肺部/颈部CT：1、双肺多发转移瘤，较前增大。2、双侧颈部多发小淋巴结。3、左侧甲状腺内低密度灶。 08年至今6年一直有间断拍肺部CT,结节影化疗后增多较前迅速，医生考虑因肿瘤压迫刺激肺部神经导致咳嗽，单从咳嗽治疗没有太大意义和效果，提议尝试生物免疫治疗。(经了解，生物免疫治疗目前对肉瘤性价比不高，特别是肿瘤负荷大的情况下，一般效果不明显) 2014.5.9：肺部增强CT：1、双肺多发结节，最大的3.8*3.4cm。2、双侧颈部多发小淋巴结。3、左甲状腺低密度灶，考虑良性可能。 2014.5.20：住院深圳**医院，何**医生做肺部大的病灶氩氦刀手术。于22日氩氦刀3个病灶（其中有一个肿瘤贴近气管可能有所残留），于27日第二次氩氦刀2个病灶（其中有一个压迫心脏，受穿刺障碍，可能有所残留），两次手术过程很顺利，局麻，每次两三个小时，术中无出现气胸，血胸，胸水。可惜术后咳嗽症状仍未缓解（弥漫性，不确定是哪个病灶引起咳嗽），术后剧烈咳嗽引起少量气胸，只能靠药物（磷酸可待因或氨酚双氢可待因）控制咳嗽，慢慢吸收。住院时长9天，总花费52000元。 ps:何主任医德比较好，处处为病人考虑，他的建议是局部治疗解决大病灶后，趁热打铁进行系统性内科治疗（化疗OR靶向药）。 2014.6.11：福建省**肿瘤医院PET/CT检查：显示肺部最大病灶为3.4*3.2cm（不知道是不是氩氦刀做到的肿瘤，但可以确定氩氦刀目前有效，原因：1、如果是氩氦刀做过的，很明显有缩小。2、如果不是氩氦刀做过的，那说明氩氦刀做了原来的最大的肿瘤，使其在PET下没有显示出影像，可能说明暂时是失活的？） PET报告诊断如下：1、双肺多大占位，稍高代谢，考虑肿瘤转移。2、右侧第3、8肋及左第7肋局灶性骨质密度增高，部分伴陈旧性骨折及高代谢，建议随访。3、右侧气胸（随后自然吸收）。4、左侧股骨头置换术后改变。5、左顶叶结节状稍高密度影，低代谢，请结合脑部MRI（随后脑部增强核磁确诊脑转移）。6、甲状腺左叶结节，低代谢，考虑良性病变可能性大，请结合彩超检查。 2014年7月~8月：连续2个疗程肺部支气管动脉灌注化疗术，术中用药：EADM 70mg，吉西他滨 1.0 （一疗程为术中一小时用药，住院一周，休息两周后继续第二疗程，每疗程平均费用1.7w+）2个疗程后对比肺部片子，大的几个结节有几毫米不等的缩小。 2014.7.8：脑部增强核磁显示左顶叶见一增强病灶1.2*1.0cm，周围有少量水肿信号，左额叶一小病灶约4mm，于7.24在福建协和做脑部伽马刀，术后医生反应只做了大的病灶。随后复查显示，10.17时病灶大小1.5*1.3cm.12.4时大小为1.8*1.5cm。1.23时，病灶大小为1.1*1.0cm。左额叶半年持续4mm大小。（此病理对伽马刀反应比较滞后，可能需要半年才能看到效果，期间可能经历先变大后缩小。一次伽马刀费用1.5w+。） 2014年8月~9月：继续2个疗程肺部支气管动脉灌注化疗术，用药和上同。复查肺部CT，显示此2次介入化疗无效，肿瘤继续增长，遂停止。 2014年8月：彩超报告左下腹壁皮下有一实性占位，大小为1.2*1.1*0.6cm。枕部头皮皮下有一肿物：2.0*1.0cm。 2014年11月：局麻下行左枕部皮下、左腹壁肿物切除术。 2014.11.12：肝门脉肾上腺彩超显示：右肝后叶有一高回声斑，大小0.9*0.7cm，考虑血管瘤。回想2014年1月全腹彩超显示，右肝后叶0.7*0.6cm，考虑血管瘤。 2014.12.21：开始服用帕唑帕尼靶向药，每日600mg。服药前肺部平扫最大的4.0*3.2cm.服药期间2周查一次血象（血常规和肝肾功能）到目前为止还正常。出现的副作用有：腹痛腹泻、舌头麻疼、口腔敏感、偶尔腰痛、白发等，症状属于周期间歇性。 2015.1.6：肝部彩超，右肝后叶大小为0.9*0.5cm，较前略缩小。 心态很重要，与病友们共勉。 2015年3月：吃帕唑帕尼三月后复查肺部，全腹增强CT，肺部结节较前略增大，最大为4.0*3.6cm。肝部第V段0.3cm低密度灶，门脉早期未强化，门脉晚期边缘模糊。第V段动脉期见多发结节样，片状强化灶。（肝部较前缩小）判断为稳定期，继续帕唑帕尼。 2015年4月：复查颅脑增强核磁，脑实质内见多发大小不一T1W1低信号T2W1高信号灶，较大者于左顶叶1.1*1.0cm（此为之前当地伽马刀处理病灶，大小稳定），增强后见明显强化，其周见水肿样信号。考虑当地技术原因，遂赴上海**医院治疗，看王**江门诊，丁**医生，两人同一组，医德态度技术都不错的医生，ASPS患者脑转有几个找他们做过，有一定的经验。周三到上海看完门诊，等了一天，周五入院，先是上头架，后核磁定位（据王教授说他们这核磁机子会比一般当地的好，扫描薄层，能发现更小的病灶），事实证明，核磁定位时发现8个新增病灶（除1.1cm已处理过的病灶），医生定方案（中心计量33.3~40Gy,周边计量20Gy，等计量50~60%）【补充下，14年7月在当地做的1.5cm的病灶中心30Gy,周围15Gy】后，进行治疗，时常100分钟左右（个数多）。治疗后挂消炎药和甘露醇脱水，第二天出院。8个病灶一次性做，共花费2.9W。 2015年5月：时隔肺部氩氦刀治疗一年，片子寄给何老师比对，能看到明显的做过治疗的肿瘤有体积缩小一半的，有的融合的不好比对，也有因为靠近气管效果不佳的。 2015年6月：复查颅脑增强核磁，脑多发转移瘤较前退缩，最大位于左顶叶为0.8*0.7cm（此为14年当地伽马刀治疗病灶）。复查上腹增强CT，肝部第V段0.3cm低密度灶，动脉期多发异常高密度灶。胰尾见0.7cm低密度灶。肺部CT显示肺部病灶增大，最大为5.4*4.5cm（三个月增长1.4cm）。考虑帕唑帕尼无效或者耐药，增长速度突然增快，是帕耐药后反弹，亦或是肿瘤增长到一定大小爆发增长？后开始吃西地尼布。 2015年6月：换吃靶向药西地尼布，每天50mg（国外临床计量为45mg，考虑损耗）。副作用为乏力，腹泻（喇叭牌正露丸能稍微缓解），口腔反应（维生素b族）。因考虑同时上PD-1，用药前拍肺部CT用于之后比对。CT显示肺部部分结节较前缩小，最大为5.0*3.9cm(较前缩小0.4cm)。此时离上次检查半个月，西地服用16天。西地有效！但CT也显示第八前肋高密度灶，转移待排（后骨扫未报此情况）。此期间在北京**医院做过肉瘤靶向药的基因检测，7500元。虽然首推帕唑帕尼，但自己对照药物靶点图，确实对于我西地效果优于帕。【提醒做基因检测的童鞋，抑制血管生成的靶点要分开测，即测VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3……】 2015年7月：PD-1（K药，每次半支50mg,18天一次）联合西地尼布（减量，每天35mg），PD-1共用4次，副作用为疲惫乏力，腹泻，咳嗽呕吐，口腔反应，食欲食欲不振，体重下降。副作用是逐渐加重的，8.29用完第4次PD-1后决定停药停靶向。此后一周在家调理，发现症状加剧，咳嗽严重，白痰拉丝（真菌感染）。 PD-1购于香港邵**医生处，一支100mg,4ml,43000港币，标准用量为2mg/KG,21天为一周期。 2015.9.7：住院，挂消炎、脂肪乳、氨基酸（后因出现头晕头痛现象不耐受停药）。痰培养发现真菌感染，口服抗真菌药（伊曲康挫口服液）。 检查： 1、颅脑增强核磁，病灶较前缩小，最大为0.8*0.7cm.疑似有新增的。 2、双肺转移瘤较前增大，最大为6.0*4.8cm.（后找医生比对，最大病灶为融合，尺寸增大，其他病灶增长2,3毫米左右）部分密度 不均，可见中心低密度，右下肺一病灶边缘见弧形钙化影。 3、双肺锁骨下及双肺门多发肿大淋巴结较前增大。 4、胰尾多发低密度灶，大的约2.2*2.5cm，不均匀强化。（此次未报肝脏问题，胰尾单发变多发，增长迅速） 消炎、口服抗真菌药一周，雾化2天后出院。症状较前有所缓解（任然咳嗽）。9.25开始继续单药西地，每天35mg。 2015年10月：联系丁**医生后赴上海**医院就脑部疑似病灶进行咨询，入院定位有2个新增病灶，遂治疗，治疗第二天出院。2个病灶（6.6*5.2*5.4mm;5.7*4.9*4.8mm），中心剂量39.2~43.9Gy,周围剂量20~25Gy，等计量51~57%，共计2.2W+。 状态大幅好转，一点也不咳嗽（已咳嗽2年有余），精神体力食欲都有提升，体重慢慢增加，血氧97左右（之前一直在85左右，低时下过80）。状态感觉回到2年前，自己也不可思议。 疑问： 1、是因为抗真菌的效果？ 可2年来咳嗽逐渐加剧，难道2年都是真菌感染？之前也消炎做过痰培养，并未发现真菌感染，症状上也不像这次拉丝明显。 2、是西地尼布的效果？ 靶向药有这么大的威力吗？从6月份开始吃，影像尚未发现好转，在这个时间点突然好转？ 3、是PD-1这个神药发挥作用？ 8.29第4次用药后停药，每次有缩减药量，和靶向连用期间副作用明显，停药后大半月后还能发挥后续作用？ […]

Lartruvo不止搭上FDA，还勾了欧盟

肉瘤有很多种，简单说可以分为软组织肉瘤和骨肉瘤，魏泽西的滑膜肉瘤就属于软组织肉瘤。肉瘤的发病年龄的跨度很大，咚咚的粉丝里面就有3岁的肉瘤患者，可恶的小癌;成人常见的肉瘤是未分化多形性肉瘤(之前也称恶性纤维组织细胞瘤)，脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等。