从整体上来看,CAR-T治疗后发生继发性T细胞肿瘤的风险还是很低的。目前美国大约已经有2.7万人接受过CAR-T治疗,只报告了22例治疗后的T细胞肿瘤。而且,除了目前3例经基因检测在癌细胞中发现CAR的病例外,其余19例不一定和CAR-T治疗相关,因为癌症患者本就有较高的发生第二原发癌的风险。据统计,B细胞非霍奇金淋巴瘤患者发生T细胞淋巴瘤的风险是一般人群的4.7倍[4],霍奇金淋巴瘤患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险是一般人群的10倍以上[5]。而且患者原先接受的放化疗也会增加其它细胞癌变的风险。霍奇金淋巴瘤患者发生第二原发癌的风险(包括实体瘤和血液里)作为百万价位的天价抗癌药,CAR-T疗法目前主要还是用于无药可医的患者。在这种情况下,即使存在引起继发性T细胞肿瘤的微小风险,CAR-T依然是利大于弊的。而且目前已经有科学家在开发更加安全的CAR-T疗法。比如意大利一组科学家就在他们开发治疗神经母细胞瘤的CAR-T中加入了能被药物控制的“自杀基因”,万一副作用过强或者CAR-T发生了癌变,都可以使用药物启动CAR-T中的自杀基因,杀死患者体内的CAR-T[6]。将来,随着类似的“可控CAR-T”占据主流,CAR-T治疗带来的继发T细胞肿瘤风险或将不再是问题。参考文献:[1]. Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2024.[2]. Fraietta J A, Nobles C L, Sammons M A, et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells[J]. Nature, 2018, 558(7709): 307-312.[3]. Nobles C L, Sherrill-Mix S, Everett J K, et al. CD19-targeting CAR T cell immunotherapy outcomes correlate with genomic modification by vector integration[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2020, 130(2): 673-685.[4]. Chihara D, Dores G M, Flowers C R, et al. The bidirectional increased risk of B-cell lymphoma and T-cell lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2021, 138(9): 785-789.[5]. Schaapveld M, Aleman B M P, van Eggermond A M, et al. Second cancer risk up to 40 years after treatment for Hodgkin’s lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(26): 2499-2511.[6]. Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I, et al. GD2-CART01 for Relapsed or Refractory High-Risk Neuroblastoma[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(14): 1284-1295.