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「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

|2022年02月08日| 浏览:2660
CAR-T细胞,是一款有故事的抗癌药。

最早进入临床试验的第一代CAR-T技术,是在2003年,中间遭遇了很多挫折,甚至是残酷的流血牺牲。

最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead,时间是在2012年,这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年,成了CAR-T技术最红的代言人。

第一款CAR-T细胞,2017年在美国上市,售价47.3万美元。

2021年,中国上市了第一款CAR-T细胞,售价是120万人民币,其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效,曾经“一石激起千层浪”……

近日,被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果:导入人工合成的CAR结构的T细胞,可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到,而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。

换一句话说:十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞,虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”,但是作为一款抗癌药,它们一直活跃在患者身体里,时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞,只要癌细胞一出现,就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。

正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞,这些幸运的白血病患者,得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。

从这个意义上讲,CAR-T细胞的伟大之处,就在于它是一款真正意义上,有一定可能性“永不失效”的抗癌药。

下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后,随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化(b和c来自两个不同的患者),从中我们可以发现,即使过了5年甚至10年,CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例,换算成绝对数,每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。


不过,并不是所有白血病、淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后都有效,一般而言整体的有效率在60%-90%之间,其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。

此外,也并不是所有一开始有效的患者,都能持久地维持疗效。

因此,对于绝大多数白血病患者而言,尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者,接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后,最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固,这样就有较高的概率实现治愈。

2021年5月,《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示:50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后,31人(62%)实现完全缓解,其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植,其中的61.9%的患者实现了临床治愈,也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。

当然,也有不少病友关心:如果不接受骨髓干细胞移植,单纯只接受CAR-T细胞治疗,疗效的持久性如何?

2021年2月,《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据:24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后,11个人实现癌细胞完全缓解,另外有3个病人是部分缓解,这14个客观有效的病人,有8个病人(60%)疗效维持超过了5年。

对于滤泡细胞淋巴瘤,CAR-T的疗效也类似,14个病人接受治疗,10个病人癌细胞完全缓解,1个部分缓解,超过60%的患者疗效维持时间超过5年,也就是说,对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者,单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈,其根本原因,正如本文开头所言:在这些幸运儿体内,当初一次性输入的CAR-T细胞,持久存活,时刻保护。

CAR-T治疗白血病,淋巴瘤,骨髓瘤等血癌的疗效,令人振奋,不过用于治疗肺癌,乳腺癌,肠癌,肝癌,胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走,最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点,以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。

不过,也有些许曙光:去年9月,在欧洲肿瘤学年会(ESMO)上,北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,治疗晚期难治性消化道肿瘤患者,实现了48.6%的客观有效率,其中18例接受了治疗剂量(2.5×10⁸个CAR-T细胞)的晚期胃癌患者(这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效),客观有效率高达61.1%,也就是说其中11个病人肿块明显缩小。


目前,国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,在胃癌,肠癌,胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。

 

此外,靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T,在恶性间皮瘤,胰腺癌,胆道系统癌症等实体瘤中,也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。


期待这些技术能进一步优化,早日成功上市,造福更多的肿瘤患者。



参考文献
[1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6
[2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. 2021 May 20;39(15):1650-1659.
[3]. Five-YearOutcomes for Refractory B-Cell Lymphomas with CAR T-Cell Therapy.NEngl J Med. 2021 Feb 18;384(7):673-674.
[4]. APhase I Trial of Regional Mesothelin-Targeted CAR T-cell Therapy in Patientswith Malignant Pleural Disease, in Combination with the Anti-PD-1 AgentPembrolizumab.CancerDiscov. 2021 Nov;11(11):2748-2763.
[5]. PhaseI study of CAR-T cells with PD-1 and TCR disruption in mesothelin-positivesolid tumors.Cell Mol Immunol.2021 Sep;18(9):2188-2198.

 

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