细胞治疗

CAR-T细胞，是一款有故事的抗癌药。 最早进入临床试验的第一代CAR-T技术，是在2003年，中间遭遇了很多挫折，甚至是残酷的流血牺牲。 最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead，时间是在2012年，这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年，成了CAR-T技术最红的代言人。 第一款CAR-T细胞，2017年在美国上市，售价47.3万美元。 2021年，中国上市了第一款CAR-T细胞，售价是120万人民币，其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效，曾经“一石激起千层浪”…… 近日，被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June在《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果：导入人工合成的CAR结构的T细胞，可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到，而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。 换一句话说：十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞，虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”，但是作为一款抗癌药，它们一直活跃在患者身体里，时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞，只要癌细胞一出现，就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。 正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞，这些幸运的白血病患者，得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。 从这个意义上讲，CAR-T细胞的伟大之处，就在于它是一款真正意义上，有一定可能性“永不失效”的抗癌药。 下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后，随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化（b和c来自两个不同的患者），从中我们可以发现，即使过了5年甚至10年，CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例，换算成绝对数，每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。 不过，并不是所有白血病、淋巴瘤患者，接受CAR-T治疗后都有效，一般而言整体的有效率在60%-90%之间，其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。 此外，也并不是所有一开始有效的患者，都能持久地维持疗效。 因此，对于绝大多数白血病患者而言，尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者，接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后，最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固，这样就有较高的概率实现治愈。 2021年5月，《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示：50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后，31人（62%）实现完全缓解，其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植，其中的61.9%的患者实现了临床治愈，也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。 当然，也有不少病友关心：如果不接受骨髓干细胞移植，单纯只接受CAR-T细胞治疗，疗效的持久性如何？ 2021年2月，《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据：24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，接受CAR-T治疗后，11个人实现癌细胞完全缓解，另外有3个病人是部分缓解，这14个客观有效的病人，有8个病人（60%）疗效维持超过了5年。 对于滤泡细胞淋巴瘤，CAR-T的疗效也类似，14个病人接受治疗，10个病人癌细胞完全缓解，1个部分缓解，超过60%的患者疗效维持时间超过5年，也就是说，对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者，单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈，其根本原因，正如本文开头所言：在这些幸运儿体内，当初一次性输入的CAR-T细胞，持久存活，时刻保护。 CAR-T治疗白血病，淋巴瘤，骨髓瘤等血癌的疗效，令人振奋，不过用于治疗肺癌，乳腺癌，肠癌，肝癌，胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走，最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点，以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。 不过，也有些许曙光：去年9月，在欧洲肿瘤学年会（ESMO）上，北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞，治疗晚期难治性消化道肿瘤患者，实现了48.6%的客观有效率，其中18例接受了治疗剂量（2.5×10⁸个CAR-T细胞）的晚期胃癌患者（这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效），客观有效率高达61.1%，也就是说其中11个病人肿块明显缩小。 目前，国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞，在胃癌，肠癌，胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。   此外，靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T，在恶性间皮瘤，胰腺癌，胆道系统癌症等实体瘤中，也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。 期待这些技术能进一步优化，早日成功上市，造福更多的肿瘤患者。 参考文献 [1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6 [2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. […]

2021年6月22日，中国NMPA批准国内首款CAR-T产品上市，正式开启了中国细胞治疗元年，一阵CAR-T热被火速掀起。第二款CAR-T产品在随后不久获批，此外还有更多的CAR-T产品正在向着上市之路冲刺。 两款上市CAR-T产品未能进入最新的医保目录，而接连公布的每支分别120万和129万的天价令人望而兴叹。然而不可否认的是，这种具有惊艳疗效的新型治疗手段，给众多的恶性肿瘤患者带来了新的治疗选择和接近治愈的希望。随着技术的成熟和研究的深入，以及越来越多的厂家进入市场，我们有理由期待加触手可及的CAR-T未来。 奕凯达Yescarta（阿基仑赛）：一步一步向前走 作为国内首个上市的CAR-T产品，Yescarta在2021年取得的进展尤为令人瞩目。除了在原本获批的大B细胞淋巴瘤（LBCL）基础上新增了滤泡性淋巴瘤（FL）这一大适应症，更亮眼的是在推进LBCL适应症往更前线拓展上的表现，目的是尽早将这种具有治愈潜能的治疗方法用于患者，此外更早期的T细胞可能更健康并产生更好的治疗结果。 三线治疗：将近一半患者实现五年长期生存 ZUMA-1研究是Yescarta治疗难治性LBCL的关键性研究，最新长期随访结果显示，患者的5年生存率达到了前所未有的42.6%，在完全患者的患者中更是达到了64.4%，且其中92%的患者不再需要额外的抗癌治疗，而相应人群以前的平均预期寿命只有六个月。 Yescarta是首个公布五年生存数据的CAR-T疗法，五年生存期的重要里程碑也再次证实了这种疗法的治愈潜能。 二线治疗：与化疗+移植相比EFS提高60% ZUMA-7研究是首个也是规模最大的CAR-T二线治疗研究，比较了Yescarta和标准治疗二线治疗LBCL患者的疗效和安全性，中位随访两年已达到无事件生存期（EFS）的主要终点。与化疗+移植的标准治疗相比，Yescarta显著改善EFS（HR=0.398，p<0.0001）。 吉利德已经向美国FDA递交Yescarta二线治疗LBCL的补充申请。 一线治疗： 78%的新诊断高风险LBCL患者达到CR ZUMA-12研究是首个在高风险LBCL患者中评估CAR-T一线治疗的研究，42例成人患者为双打击或三打击淋巴瘤，IPI评分≧3，2个周期的CD20单抗和含蒽环类方案后中期PET阳性。在Yescarta单次给药后，89%的可评估患者获得缓解，其中78%在中位随访15.9月达到完全缓解（CR）。 Kymriah：前线失意，适应症拓展+工艺升级来弥补 诺华的Kymriah是全球首个获批的CAR-T产品，但是其后的市场表现却落后于Yescarta。雪上加霜的是，8月24日，诺华宣布Kymriah二线治疗侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）未达到EFS的主要终点。 值得欣慰的是，Kymriah在FL表现出了很强大的疗效，适应症的补充申请已经提交到欧美监管当局。在前线治疗落空的情况下，新的大适应症若能成功获批，对于诺华将是一种可能的弥补。 除此之外，诺华最近公布了两款利用创新简化工艺生产的CAR-T疗法，分别靶向CD19和BCMA，已经在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性骨髓瘤（MM）的早期人体试验中取得了符合预期的数据。这两款产品使用了一种被称为T-Charge的制造工艺，将体外培养时间缩短至24小时，制作最终产品所需时间不到2天，这将有助于延长CAR-T细胞的持久性，可能有助于提高应答率和应答持续时间。 BCMA CAR-T后进入者：谁将成为同类最佳？ CAR-T早期开发的热点在CD19靶点，前面获批的四个CAR-T产品和众多在研项目都是靶向CD19。直到3月26日，FDA批准了BMS/新基/巨诺+蓝鸟的首个BCMA CAR-T产品Abecma，用于五线治疗多发性骨髓瘤（MM）。此后，多款明星BCMA CAR-T项目逐渐进入大众视线。 由金斯瑞旗下南京传奇研发并获得制药巨头强生加持的西达基奥仑赛，无疑是其中最亮眼的表现，目前已经在多个国家提交上市申请，由于含有两个BCMA靶向单域抗体增强了与癌细胞的结合能力，被认为可能较Abecma更优。2021年ASH年会发布了CARTITUDE-1研究的两年期分析数据，在经过了多种治疗的MM患者中进行的近两年的随访结果显示，客观缓解率为98%，严格意义上的完全缓解率为83%，两年无进展生存率和总生存率分别为61%和74%，显示出了早期、持久且深度的缓解。虽然此前FDA将其审查时间表延长3个月的决定多少让人意外，但是普遍认为延期对该项目的长期影响比较小。 科济研发的CT053也是一款靶向BCMA的CAR-T疗法，由于使用了全人抗BCMA单链抗体结构域，被认为可以降低免疫原性并提高安全性，2021年ASH年会也有最新研究数据发布。其中，LUMMICAR-1研究在14例既往接受过多种治疗的MM患者中进行，结果显示安全性和耐受性良好，客观缓解率为100%，严格意义上的完全缓解率为78.6%，为复发/难治性的MM患者提供了深度且持久的疗效反应。科济计划将分别于2022年和2023年上半年在中国和美国提交上市申请，与此同时公司还在计划将CT053向更前线治疗推进。 结语# 以上盘点的CAR-T疗法的进展仅为代表，作为一种被寄予厚望、或能终结恶性肿瘤的新型疗法，CAR-T距离完美疗法还有很远的路要走，此外天价产品何时能够飞入寻常百姓家仍是最大的痛点。 2022年，我们期待迎来更多更大的进展！  

癌症，作为一种可怕的疾病，已有上千年的历史。近几十年来，随着医学和技术的发展，人类在抗击癌症方面，有了诸多进展，一些治疗癌症新方法出现，如靶向疗法、免疫疗法，为人们对抗癌症提供了有力的武器。 癌症免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T），也取得突破性进展，在治疗癌症，尤其是血液癌症方面，CAR-T疗法表现出革命性的潜力。   近日，中国迎来了首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。中国国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液（又称：益基利仑赛注射液，代号：FKC876）正式获得批准上市。 截图来源：NMPA官网 公开信息显示，阿基仑赛注射液适应症为：用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 什么是大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤是起源于淋巴结或结外淋巴组织的一组异质性肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，其中后者更为多见。   弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中常见的一种非霍奇金淋巴瘤，并且属于临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亚洲国家一般高于40%。   2011年，一项由中国24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告指出，在中国，弥漫大B细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。   图片来源：123RF CAR-T疗法有何特别之处 在人体内，有一类被称为T细胞（也称T淋巴细胞）的免疫细胞。它们来源于骨髓造血干细胞，并在胸腺中成熟，然后“迁移”到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥着免疫功能，是人体免疫系统的守卫者。   通常，T细胞能识别并杀灭侵入人体的细菌、病毒，以及人体内的肿瘤细胞等。大多数情况下，肿瘤细胞刚刚形成，就会被T细胞发现和快速消灭。   而CAR-T疗法，通过基因工程技术，在体外将患者T细胞进行改造，使其表达能够特异性识别肿瘤细胞表面靶点的受体——嵌合抗原受体（CAR），随后再输回患者体内发挥高效抗肿瘤作用。   目前，CAR-T疗法在多种血液癌症的临床应用中取得了显著效果，明显改善了患者预后。截止目前，全球已有4款CAR-T疗法获批上市。现在中国，也终于迎来首款CAR-T疗法。   图片来源：123RF 阿基仑赛注射液带来持久获益 阿基仑赛注射液是复星凯特于2017年从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下公司Kite公司引进Yescarta技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。   此前，Yescarta已在美国获批用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。同时，它也是欧洲第一款获批上市应用的CAR-T产品，适应症有复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤。   在一项名为ZUMA-1的注册临床试验中，评估了Yescarta在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中的疗效和安全性。ZUMA-1的随访结果显示，Yescarta治疗为患者带来持久获益：   随访2年（中位数，27.1个月），客观缓解率、完全缓解率和持续缓解率分别为83%、58%和39%；   随访≥4年（中位数，51.1个月），Yescarta治疗给患者带来了持久的缓解，中位总生存期（OS）为25.8个月，4年总生存率达到44%。   图片来源：123RF 未来有更多希望 目前，CAR-T细胞疗法作为高危大B细胞淋巴瘤一线治疗方案的研究正在进行。一项名为ZUMA-12的2期临床研究中期结果显示，Yescarta用于一线治疗高危大B细胞淋巴瘤，单次输注后85%患者产生应答 （ORR），74%患者获得完全缓解（CR）， 中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。   在第62届美国血液学年会（ASH）上，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Sattva S.Neelapu博士总结道，ZUMA-12作为首个将CAR-T细胞疗法用于高危大B细胞淋巴瘤一线治疗的临床研究，中期分析数据显示了显著的临床获益和可控的安全性，为CAR-T细胞疗法在高危大B细胞淋巴瘤中探索起了积极引领作用。 小结 作为一种新的癌症治疗手段，阿基仑赛注射液在中国获批，将为中国接受了二线或以上系统性治疗后，复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者带来新生的希望和机会。我们期待，随着更多研究的开展，CAR-T细胞疗法，能为更多癌症患者带来生存获益。     “本文转载自e药环球 （ID: ey_global），未经授权不得二次转载。   版权说明：本文经药明康德内容团队微信公众号e药环球授权转载，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。  

2016年时，罹患滑膜肉瘤的大学生魏则西在去世前发文控诉了打着“细胞治疗”幌子的医疗骗局，一时让“细胞治疗”这一概念成为了人人喊打的过街老鼠。 但其实魏则西接受的细胞治疗，应该算是个李鬼，本身是一个已经被证明无效的方法，纯粹是为了骗钱。而如今，正牌的细胞治疗确实在滑膜肉瘤的治疗上取得了不小的成就。 近日，细胞免疫治疗领域的引领者Adaptimmune Therapeutics公司宣布，他们的细胞治疗产品afami-cel在治疗滑膜肉瘤的II期临床SPEARHEAD-1试验中获得了初步的成功，2位患者在治疗后完全缓解。相关结果将于6月4日由MSKCC的Sandra D’Angelo在今年的ASCO年会上报告，报告摘要现已上传到ASCO官网[1]。 ASCO官网上的报告摘要 通过过继细胞进行的免疫治疗，关键的一个问题是怎么让输入的免疫细胞高效的识别肿瘤。比如已经用于治疗血液肿瘤的CAR-T疗法，就是通过人工转入的嵌合抗元受体（CAR）来帮助T细胞更好的识别杀伤癌细胞。 而TCR-T疗法与CAR-T类似，只是把用来识别癌细胞的受体，由直接识别癌细胞表面抗原的CAR，换成了识别HLA-抗原复合物的TCR。这样做的好处是TCR-T可以识别肿瘤细胞内部的抗原，但会受到HLA亚型的限制，只能用于HLA亚型相匹配的患者。 Afami-cel就是这样一种TCR-T产品，它利用患者自身来源的T细胞，通过一个经过人工改造的TCR识别被HLA-A2呈递的MAGE-A4抗原。其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%[3]，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率[4]。在临床前试验中，afami-cel表现出了强大的抗肿瘤作用，没有发生交叉免疫反应。 此次II期临床试验中，共有37名HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者接受了afami-cel治疗，33人已完成第一次疗效评估。 在已完成疗效评估的29位滑膜肉瘤患者中：2位患者完全缓解，10位患者部分缓解，13位患者疾病稳定，总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。完成首次疗效评估的4位脂肪肉瘤患者中，有1位部分缓解，2位疾病稳定。 安全性上，接受afami-cel治疗的患者中一共出现了19例细胞因子释放综合征，不过其中95%都属于2级事件。有6位患者出现了较为严重（3级以上）的血细胞减少。目前没有发现免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 对于这样的结果，MSKCC的Sandra D’Angelo表示：“SPEARHEAD-1的初始数据表明，afami-cel疗法有潜力为滑膜肉瘤患者提供一种有希望的新治疗选择。而目前滑膜肉瘤患者的医疗需求很大，尚未得到满足。” Adaptimmune Therapeutics公司目前也计划在明年向FDA提交生物制品许可申请，将afami-cel用于治疗滑膜肉瘤。 参考文献： [1]. https://meetinglibrary.asco.org/record/195713/abstract [2]. Sanderson J P,Crowley D J, Wiedermann G E, et al. Preclinical evaluation of anaffinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-celltherapy[J]. Oncoimmunology, 2020, 9(1): 1682381. [3]. 陆盛军. 中国人群常见HLA-A2亚型间抗原特异性差异的实验研究[D].华中科技大学,2009. [4]. Kakimoto T,Matsumine A, Kageyama S, et al. […]

文章来源：与爱共舞订阅号   文. 许柯 近日，我们收到了一个重磅喜讯：CAR-T疗法即将在国内获批上市。 根据国家药品监督管理局（NMPA）官网消息，国内企业复星凯特的CAR-T产品阿基仑赛注射液的上市申请已进入行政审批阶段，审批工作已接近尾声，最快将在2-3月获批上市。 此次阿基仑赛注射液的上市申请是基于在中国开展的一项单臂、开放性、多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性 NHL（大B细胞淋巴瘤）中国患者中评估了本品的安全性和疗效。 阿基仑赛注射液药品注册进度已更改为在审批 图片来源：国家药品监督管理局药品审评中心官网 如果一切顺利，就意味着我国将有首款CAR-T治疗产品，也意味着国内的肿瘤患者将再添一种全新的治疗选择。 什么是CAR-T？ 虽然CAR-T疗法已经不是什么新鲜的事物，但相信还是有很多患友对其缺乏了解，这里就先为大家介绍一下这种新型的免疫疗法。 故事要先从一个名为Emily Whitehead的小女孩说起。 2012年4月，当时仅有7岁的Emily在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，命悬一线。当时市面上传统的治疗方法已经无济于事，但Emily的父母并未放弃希望，他们让Emily加入了一个I期临床项目进行治疗，由此Emily成为世界上首位接受 CAR-T癌症免疫疗法的孩子。 在接受了CAR-T疗法的治疗后，Emily的症状迅速好转，仅3周时间骨髓检测结果就转为阴性，Emily体内的癌细胞被彻底杀死。直至今天Emily的白血病也再没有复发过。 Emily治愈1年后和8年后的照片 而这种可以将癌症治愈的神奇疗法也因此得到了广泛的关注。 CAR-T全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。其原理是将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞内，使T细胞可以识别癌细胞，从而利用免疫系统消灭癌细胞。 即，CAR-T=CAR+T细胞。 我们都知道T细胞是我们体内的免疫卫士，它可以直接消灭我们体内的肿瘤细胞，是我们通过自身免疫对抗肿瘤的重要帮手。但是狡猾的癌细胞往往会采用一些方法来逃脱T细胞的追捕，这时我们就需要重新让T细胞找到癌细胞。 将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞后，形成的CAR-T细胞就可以特异性的识别肿瘤细胞，从而一举将其消灭。 CAR-T细胞作用机理 CAR-T临床应用一般包括5个步骤： 1. 采集 通过一个特殊的机器，将患者血液中的T细胞提取出来，再将血液回输。 2. 改造 利用基因工程技术将采集到的T细胞导入嵌合抗原受体（CAR），形成可特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞。 3. 增殖 将CAR-T细胞进行培育增殖，按每公斤体重计算所需剂量，一般需几十亿至上百亿个。 4. 清髓 对患者进行诸如化疗的清髓治疗，以便清除免疫抑制细胞，且可以减少肿瘤负荷，从而增强疗效。 5. 输注 接受过化疗的患者，将接受CAR-T细胞的输注，让CAR-T细胞重新进入患者的血液之中发挥免疫作用。 接受了CAR-T治疗的患者有70-90%的可能会出现细胞因子释放综合征，即如同感冒一样的高烧、疲劳和身体疼痛，但一般会持续5-7天。因此患者在治疗后还需住院1-3周观察后续副反应的情况，并在出院后的几个月里进行定期随访。 CAR-T疗法的治疗效果 CAR-T细胞疗法作为目前肿瘤治疗领域的大热门自然是博得了众多医药公司以及投资者的青睐。截至2020年6月，共有357个CAR-T研究实验在我国展开，有256个在美国展开，而其他国家的研究仅有58个。可见CAR-T研究领域在我国是绝对的热门项目。 全球CAR-T临床试验数量情况 那么大规模的研究以及大量资金的注入能为CAR-T研究带来了什么呢？ 血液肿瘤 CAR-T疗法最早就应用于血液肿瘤的治疗，并且在血液肿瘤的治疗领域取得了不错的成果。随着技术的不断发展，CAR-T在血液肿瘤的治疗之路上可谓是越走越顺。 2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO2020）上公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据。 该研究针对复发性、难治性、弥漫性大B细胞淋巴瘤，其客观缓解率为68%，完全缓解率为54%，达到完全缓解的患者中有93%未复发。 2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO2020）上公布了一项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据，JNJ-4528（一种研究性B细胞成熟抗原介导的CAR-T疗法）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，其客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，部分缓解率为3%。 实体肿瘤 相较于血液肿瘤，CAR-T疗法用于实体肿瘤存在以下难点： 实体肿瘤体积大、肿瘤微环境复杂且存在大量免疫抑制因子、肿瘤抗原靶点多种多样且不断变异、CAR-T细胞很难浸润至肿瘤组织、实体瘤中多种免疫逃逸机制等。 近年来随着研究的不断深入，CAR-T疗法还是在实体肿瘤治疗上有所斩获。 宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的研究人员研究发现，将CAR-T疗法与PAK4抑制剂药物相结合能促进工程化细胞攻击肿瘤。 接受该治疗方法的胶质母细胞瘤小鼠，肿瘤生长减少了近80%，生存时间也有明显的延长。 PAK4抑制使GBM对CAR-T免疫疗法产生敏感性 这说明通过PAK3抑制剂来重编程整个血管微环境从而促进并改善癌症的细胞治疗。 该方法除可用于脑肿瘤外还可用于乳腺癌、胰腺癌等多种实体肿瘤的治疗。 […]

这几年，癌症治疗最大的进展就是以PD-1/PD-L1抗体药物为代表的免疫治疗，它最大的特点是有“治愈”癌症的希望，目前已经在肺癌、胃癌、肝癌等癌症类型中展现出优于传统治疗的临床数据，也已经被各国药物监管机构批准用于多种癌症类型的治疗。 与以往的手术、放疗、化疗、靶向治疗不同的是，免疫治疗的对象是人体自身免疫系统，而不是肿瘤组织。根据治疗所用的制剂，免疫治疗可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。 1 分子治疗 分子治疗主要指免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，也就是大家常说的PD-1/PD-L1抗体，是当前最成熟的免疫治疗手段，FDA已批准多种免疫检查点抑制剂，国内也已经有8种药物上市。 免疫检查点是指在免疫细胞表面表达的可以增强/抑制免疫激活程度反应的一系列分子，对防止免疫系统攻击正常细胞、促进免疫系统攻击外来抗原/病原起到重要调节作用，免疫检查点的存在使得人体免疫反应总能保持在一定程度内，不至于过度活化，也不至于强度不够以致不足杀灭外来病原。免疫检查点按功能分为增强免疫反应的检查点和抑制免疫反应的检查点，可视为免疫系统的“油门”和“刹车”，针对增强免疫反应检查点的药物正处于临床阶段，尚未有上市药物，我们熟知的PD-1即属于抑制免疫反应的检查点，同类的检查点还有CTLA-4、TIM3、LAG-3等。 图1.T细胞表面免疫检查点（来源于参考文献1） PD-1是表达在T细胞（细胞免疫细胞）表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，存在两个配体PD-L1和PD-L2。一旦T细胞表面的PD-1和配体结合，会导致T细胞活性大大降低。在正常情况下，PD1通路在维持免疫稳态中发挥重要作用，PD-1配体在多种组织类型中广泛表达，包括造血细胞、上皮细胞、免疫细胞等，避免了T细胞对这些机体正常组织的杀伤作用。狡猾的肿瘤利用了这一通路，很多癌症都存在肿瘤细胞高表达PD-L1/L2的情况，使得T细胞不能发挥清除肿瘤细胞的作用，造成肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂由此应运而生，结合抑制剂的PD-1/PD-L1不再能和配体结合，使得PD-1/PD-L1通路的抑制T细胞活性的功能无法发挥，想通过高表达PD-L1来逃避免疫系统攻击的肿瘤细胞也就不能得逞。 图2 PD-1/L1抑制剂激活T细胞，图片来源4） 2 细胞治疗 细胞治疗，也称过继性细胞转移疗法（ACT），是近些年兴起的一种癌症治疗新技术，火热的CAR-T疗法就是细胞治疗。细胞疗法是指提取患者体内的免疫细胞在体外进行免疫激活培养或基因改造扩增后重新输回至患者体内，靶向携带特定抗原的肿瘤细胞，发挥杀伤肿瘤的作用，包括CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法、树状细胞疗法等。下面以CAR-T为例介绍细胞治疗。CAR-T是一种新型的肿瘤精准靶向细胞疗法，CAR-T的实施至少包含以下步骤：1）分离患者血液中的T细胞；2）改造T细胞：通过基因工程手段（如工具病毒感染等手段）改造T细胞的表面识别受体（TCR），使其能特异识别肿瘤细胞抗原，改造成功的T细胞即称为CAR-T；3）扩增CAR-T细胞：筛选改造成功的CAR-T细胞，并在合适的体外条件下大批量扩增；4）回输CAR-T：把扩增好的CAR-T细胞回输患者静脉，开始进行肿瘤治疗。 CAR-T设想虽好，但也存在严重的毒副作用，最主要的毒副作用是细胞因子释放综合征（CRS）。CRS产生的原因是由于大量的CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统过度激活，释放大量炎性因子，从而产生不良反应。当前CAR-T疗法已被美国FDA正式批准用于治疗淋巴瘤，靶点暂时只有CD19，其它新靶点的CAR-T药物也处在快速开发阶段。 图2 CAR-T实施流程（来源5） 3 免疫调节剂治疗 免疫调节剂分为免疫激活剂和免疫抑制剂，在临床抗肿瘤中应用较少。免疫激活剂主要用于免疫功能异常或免疫功能低下或有特定需求的人群，常见的免疫激活剂包括卡介苗、胸腺素等。免疫抑制剂能抑制机体的免疫功能，常用于自身免疫病的治疗以及防止移植排斥反应的发生。 免疫细胞是我们身体的守护神，正常情况下，能清除已经“叛变”的癌细胞，但有些时候癌细胞的“狡猾伪装”使得免疫细胞无法识别，也就会导致癌症发生。重新激活免疫细胞对癌细胞的杀伤作用，是免疫治疗的核心。随着科学家对人类免疫系统基础研究的深入，相信会有越来越多、越来越高效的免疫治疗手段问世，被寄予厚望的免疫治疗定不会让人们失望。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. CancerImmunotherapy Principles and Practice，H Lisa, – 2017 [2]. GardnerR , Wu D , Cherian S , et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotypeallows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy[J].Blood, […]

被告知只有3个月生命，经过“最前沿、最高端、最个性化”的治疗手段，她实现了临床治愈，肿瘤消失了。   故事的主人公叫Judy Perkins，是一位晚期乳腺癌患者，今天是关于她的治愈故事，她的治疗经历被发表在权威的《Nature Medicine》杂志[1]，BBC也专门进行过报道。 跟一般的患者不同，Judy同时使用了三种前沿的癌症免疫治疗手段，这可能是人类目前能够达到的极限，或许，这就是几十年后癌症治疗模式的缩影： 1：PD-1抑制剂。毫无疑问，PD-1/PD-L1是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，全世界已经有几十万癌症患者受益，国内也已经获批上市，参考：PD-1抑制剂Opdivo在中国获批上市了！ 2：免疫细胞治疗。乍一看，很像魏则西用过的“骗术”，实则千差万别。这是目前最前沿的癌症治疗技术：从肿瘤组织中精心挑选“战斗力极强”的免疫细胞，在实验室扩增之后回输到患者体内，我们称之为基于neoantigen的细胞治疗。这种方法已经治愈了一位极度高危的胆管癌患者Melinda Bachini，关于Melinda以及这种方法的介绍请参考：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者 3：细胞因子药物IL-2。它是最早获批的免疫治疗药物，在1992和1998年就被美国FDA批准用于晚期肾癌和恶黑，有效率15%-20%左右，能使10%-15%的癌症患者活过5年。不过，由于副作用实在太大，并没有被广泛采用。参考：ASCO新药快讯：明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？ 这三种前沿的药物+全世界最权威的免疫细胞治疗专家Steven A. Rosenberg（外号R博士），一起实现了这惊天逆转，把癌细胞从这位晚期癌症患者体内清除掉了。下图就是R博士，一位慈祥的老爷爷，IL-2就是他年轻的时候推动上市的。 2003年，Judy确诊乳腺癌，经过手术切除，她感觉良好，一度认为自己“完全战胜”了癌症。 2013年，Judy发现了一个新的肿块，经过医生诊断，癌细胞又卷土重来并且扩散了，她成了一名晚期转移的癌症患者，预后很不好。无奈之下，她只能进行一轮又一轮的化疗（白紫、希罗达、长春瑞滨、多西他赛等），有的有效有的无效，同时参加了所有她能找到的临床试验。最终，肿瘤还是继续长大，肝上的肿块跟网球一样大。 用通俗的话来说：她已经无药可治，最多还有几个月可活。 2015年，走投无路的Judy参加了美国美国国家研究院（NIH）的一个创新性的临床试验（代号：NCT01174121），最后再搏一把。这个临床试验是利用癌症患者自身的免疫细胞攻击肿瘤，由R博士主导。经过基因测序-细胞筛选-细胞扩增等过程，医生最终回输了8.2X1010个细胞给Judy，在细胞回输前和回输后，也给她注射了PD-1抗体Keytruda和细胞因子IL-2药物。下面是具体的治疗方案： 在整个治疗过程中，最让Judy痛苦的就是IL-2的副作用，打了这个药之后浑身酸软无力、发高烧、打寒战等等。不过，疗效真的很惊人：6周之后，有的肿瘤已经缩小了51%；22个月之后，全身的肿瘤已经全部消失；到目前，Judy已经安全的度过了两年半。下面是细胞回输前和22个月之后的影像结果对比图，黄色箭头位置的病灶都消失了： 这项研究的负责人R博士说：Judy的全身病灶都消失了，这真的很神奇；目前为止，我们治疗了45位晚期无药可用的患者，7位有效，包括非常难治的肠癌、肝癌和宫颈癌等，有效率在15%左右；我觉得这项技术拥有治疗所有晚期癌症患者的潜力，我们一直在努力完善它。   咚咚点评   1：关于免疫细胞治疗。这将是接下来癌症治疗领域最受关注的前沿研究。包括Melinda和今天的Judy的例子，都直接证明了这条抗癌之路的光明前景，取得了之前根本无法想象的治愈效果。不过，目前，这类细胞治疗的技术难度很高，需要包括基因测序，肿瘤组织中免疫细胞培养、扩增、筛选等关键步骤，这类技术主要都是在美国发展，希望我国的制药公司们加把劲，迎头赶上这些具有核心竞争力的技术，别都盯着PD-1/PD-L1这些靶点，免疫治疗还有广阔的空间。希望有朝一日，我们的临床结果也能发表在世界顶级的杂志，得到全世界的认可。PS：全国CAR-T治疗的公司一大堆，都盯着CD19阳性的血液肿瘤；实体瘤方面，CAR-T还有很长的路要走。更多关于细胞治疗的资料请参考： 重磅：深度解析TIL细胞疗法 攻克实体瘤？什么技术这么嚣张！ 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 2：关于PD-1抑制剂。到目前为止，PD-1抑制剂是最成功的免疫治疗药物，没有之一。美国FDA已经批准了PD-1抑制剂用于包括肺癌、胃癌和肝癌在内的十余种肿瘤，无数人受益于它。同时，PD-1抑制剂Opdivo已经在国内获批上市，估计再过俩月患者就能在家门口用上这种最前沿的药物。咚咚团队从2015年就开始进行PD-1抑制剂的科普，见证了这个新时代的带来，如果癌症患者有任何关于PD-1抑制剂的问题，欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科查阅资料。 3：关于PD-1抑制剂在Judy这个例子中的作用。Judy可能是第一位同时使用了PD-1+免疫细胞治疗的患者（基于neoantigen）。根据目前的资料，我们很难评估PD-1抑制剂在Judy身上的效果。一般来说，大部分科学家/医生认为免疫细胞治疗才是根除癌细胞的主力军，至于PD-1到底多大程度上帮助了这些免疫细胞，我们没有指标进行评估。原理上来分析，PD-1的加入可能会进一步的提高这些回输的免疫细胞的功能。我们也希望PD-1抑制剂的加入会让细胞治疗如虎添翼，更上一层楼（15%的有效率略低）。 4：关于临床试验。对于大部分癌症患者来说，希望可以向Judy一样保持对新药和新技术的关注，有机会的话可以考虑参加临床试验。对于本文中描述的这种基于neoantigen的免疫细胞治疗，国内开展的很少。至少到目前为止，我们还没有在任何顶级医学杂志和学术会议看到相关的报道目前，坊间倒是有不少打着“免疫细胞治疗”的名称挂羊头卖狗肉的套路，希望癌症患者和家属擦亮眼睛。不过，国内有很多PD-1抑制剂的临床试验，有需要的患者可以及时根据这篇文章的介绍联系咚咚助手：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过； 最重要的一点：临床试验都应该是免费的。   参考资料： [1] Zacharakis, N. et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med […]

  2017年6月，美国芝加哥，在全球最高规格的肿瘤学术会议上（ASCO），一个中国生物公司公布的抗癌成果赢得了来自全球100多个国家肿瘤医生的满堂喝彩。 这个医药公司叫做南京传奇生物公司。 这个药物叫做CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。 这并不是中国人的药物第一次在美国临床肿瘤年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）中博得满堂彩。但这一次，我们的肿瘤免疫药物走到了世界前列。 一个药物的成功看似并不起眼，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 为了这一刻，中国的患者们已经等了整整三年。 为什么这个传奇生物的CAR-T治疗技术的成功有这么深刻的意义，还要从癌症的免疫治疗说起。 从100多年前的威廉科利开始，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于免疫治疗的探索始终停滞不前。 直到最近几年，肿瘤的免疫治疗才真正实现了突破，尤其是大家熟悉的PD-1抑制剂：一旦有效，患者有可能长期生存，甚至达到临床治愈。且在治疗期间副作用很小，患者生活质量高。更多关于PD-1抑制剂的信息，请参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   极具潜力的抗癌技术：免疫细胞治疗   事实上，除了PD-1抑制剂，肿瘤免疫治疗还有另一种极具潜力治疗方式：细胞免疫治疗。免疫细胞治疗通过分离癌症患者的免疫细胞，在实验室精心的进行加工和培养，赋予它们一些超能力，再重新回输给患者，达到精准杀灭肿瘤细胞的目的。 提起免疫细胞治疗，大家可能同样不会陌生，但熟悉的方式却不那么光彩：魏泽西事件。一年前，罹患滑膜肉瘤的大学生魏泽西，被莆田系医院的“保证20年不死”的虚假宣传蒙骗，接受了过时的免疫细胞治疗（CIK，DC-CIK等），耽误了正规治疗，最终含恨九泉。详情参考：祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源 其实，免疫细胞治疗技术一直在发展，随着免疫细胞治疗技术的革命性进步，最新的CAR-T疗法已经取得了的也已经取得了美国药监局（FDA）的认可，可以在医院给患者使用。 CAR-T细胞治疗是通过对人体的免疫细胞进行嵌合抗原受体处理，从而人为实现“瞄准”癌细胞进行精准摧毁。针对部分白血病效果非常好，有效率甚至高达90%。到目前为止，FDA已经批准了两款CAR-T细胞治疗产品上市，分别针对急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，详情参考：47.5万美元，全球首个CAR-T细胞疗法“震撼”上市！ CAR-T细胞治疗技术主要针对的是血液肿瘤；针对实体肿瘤，也有一些值得关注的新技术，比如TIL技术、TCRT技术和Neoantigen技术，已经治愈了部分癌症患者，详情参考： 控制率85%：“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤 Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念   ‍肿瘤免疫治疗，中国起步较晚   几年来，肿瘤临床治疗领域的进展不断：除了风头正劲的免疫治疗以外，一些临床新药也不断取得疗效上的突破，造福无数原来“无药可医”的肿瘤患者。但面对不断进展的肿瘤临床医疗水平，我们不得不承认的是： 我国的肿瘤免疫治疗的进展程度暂时落后于国际先进水平。 目前，国外通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tercent，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 此外，除了PD-1抑制剂以外，充满治疗潜力的CAR-T细胞治疗药物也有两家药厂完成临床实现上市： 由瑞士诺华研制，针对CD19靶点的Kymriah； 由美国Kite研制，针对CD19靶点的Yescarta。 由于特殊的审批制度，我国目前尚未有一款肿瘤免疫治疗药物完成临床试验，顺利上市。传奇生物独立研发的CAR-T免疫细胞技术，真正实现了中国肿瘤免疫治疗水平的飞跃。   ‍国产CAR-T免疫治疗，有效率100%，惊艳全球！   聊了这么多，让我们看看南京传奇生物公司研发的CAR-T疗法临床数据到底如何惊艳，才能引得全球肿瘤医生的满堂喝彩：在一项有35位多发性骨髓瘤患者参加的临床试验中，传奇生物公司自主研发的CAR-T疗法的有效率高达100%。 有效率100%！虽然临床试验样本有限，但这样的数据对一款临床药物而言实属难得。密西根大学的肿瘤学专家Michael S. Sabel教授说：“对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其它癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”   临床设计： 招募了35位晚期多发性骨髓瘤患者（18-75岁），患者的BCMA表达量大于50%。患者在回输CAR-T细胞之前会接受小剂量化疗，随后，进行CAR-T细胞回输，具体流程如下： 临床数据： 经过评估‍，35位患者全部有效，有效率100%。在最早接受治疗的19位患者中，14位达到了完全缓解的状态，下面是一位患者治疗前后的肿瘤大小变化图：   ‍副作用： 35位患者没有发生致死副作用，三级以上副作用发生的比例5.7%。主要就是细胞因子风暴，发生的比例85%，不过大部分都是短暂发生，表现为发热、低血压和呼吸困难。   值得一提的是，今年8月22号，传奇生物的这个成果得到了全国人大副委员长陈竺的肯定，积极推进临床研究。 12月11号，传奇生物的这个CAR-T细胞治疗的临床申请得到了国家药监局的受理。待完成相关程序后，如药监局审批通过，这将会是我国第一个获得药监局受理的CAR-T细胞治疗产品。到时候，国内的骨髓瘤患者就可以报名参加这个临床试验，在家门口用上最先进的免疫细胞治疗技术。 […]

作者：萝卜 今天是魏则西逝世一周年（不清楚“魏则西事件”来龙去脉的病友，可以看→祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源）。 虽然国家卫计委三令五申，但是曾令举国愤怒、魏则西含恨九泉的过时肿瘤免疫细胞治疗（CIK、DC-CIK等）并未彻底销声匿迹，而是转为地下活动、暗潮汹涌，过去的一年里，萝卜医生不止一次遇到上当受骗的病友。前阵子又有好事者发函向国家卫计委询问：该类治疗到底是否合法、是否有效、是否可行？ 2017年4月10日，国家卫计委再次回复：该疗法存在细胞制备质量参差不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题，同时存在器官损伤等副作用，还不具备进一步广泛临床应用的条件，需要进一步深入研究。 抽几管外周血，分离其中的免疫细胞，在体外进行改良和扩增，然后回输给肿瘤患者；这种“打鸡血”疗法，在国外曲折探索了三十多年，在包括中国在内的东亚、东南亚国家红火了十多年，是目前最富有争议的肿瘤免疫治疗亚型，也是内地的癌症病友上当受骗最多的“重灾区”。本文将详细介绍该领域的发展历程，希望能激浊扬清。   1 CIK、DC-CIK：欧美已经淘汰十多年 上世纪六七十年代，科学家发现人体内存在一些能抗癌的免疫细胞，其中最重要的亚类，就是淋巴细胞。不知道什么是淋巴细胞？下回体检的时候，盯着“血常规”、或者“全血细胞分析”这张化验单，好好找一找，你就懂了——每个正常人的外周血里，20%-40%的细胞属于淋巴细胞；它们是人体对抗入侵的细菌、病毒等外敌的“大杀器”、“国防军”。 CIK（cytokine induced-killer cells）、DC-CIK技术，大致的过程：把病人的外周血抽出来，然后把其中的一种或几种淋巴细胞分离出来，在体外进行培养，让它们“生儿育女”，成百上千倍地扩增，然后回输给肿瘤患者。这类肿瘤治疗技术，发端于上世纪80年代初，美国癌症研究中心的Steven Rosenberg教授和斯坦福大学的Irving Weissman教授做出了很大的贡献。 但是，此后二三十年的深入研究表明：CIK、DC-CIK等技术，尽管安全性不错（国内CIK的安全性不可同日而语，浙江医疗事故致5人感染HIV就是前车之鉴），但其疗效一直备受争议。目前，没有充分的证据表明，患者接受了此类治疗，一定能延长生存时间。所以，十几年前，欧美国家已经基本停止了此类技术的研究和应用，遗憾的是，我国（包括台湾）以及我们的近邻——日本和韩国，相关业务开展地如火如荼。 2016年5月，意外爆发的“魏则西事件”，让中国的管理层下定决心，重拳整顿国内的相关产业，明确规定：任何类型的肿瘤免疫细胞治疗，目前尚属临床研究，不得收费；同时未来将按照药品管理，只有经过科学、规范、严谨的临床试验确认其安全性和有效性，获得有关部门的正式批准之后，方可大规模推广。因此，癌症病友如果再遇到有人忽悠你接受类似的“打鸡血”疗法，而且还收费高昂，不要犹豫，请给有关部门打电话举报——惩治一家谋财害命的“假诊所”、“假公司”，所能拯救的，可能是成百上千条无辜的生命。 参考文献： [1]Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1985; 313(23):1485-92. [2]Jäkel CE, Schmidt-Wolf IG.An update on […]

希望象征幸福的青鸟真的给实体瘤患者带来好的结果

可能受到魏泽西事件的影响，国内患者听到免疫细胞治疗就觉得是骗人的。其实不然，还是有靠谱的细胞治疗技术的，今天来给大家说一个TCRT细胞治疗技术，跟大名鼎鼎CAR-T技术很像。

一周前，华西医院宣布启动一项轰动全球的临床实验，运用一种全新的技术抗癌……