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PD-1无计可施?这种免疫细胞疗法重拳出击

PD-1无计可施?这种免疫细胞疗法重拳出击

说起免疫疗法,大家脑海中首先想到的就是PD-1、CAR-T等免疫疗法。CAR-T自首款产品上市以来就一直处于受宠的地位,TILs相较之下逊色很多。TILs的转折点位于2019年ASCO会议上,公布LN-145和LN-144治疗复发转移性宫颈癌和恶性黑色素瘤患者取得的显著临床试验结果,而后引起了业界的广泛关注。TILs虽为后起之秀,但在治疗实体瘤方面展现出的临床疗效却令人惊叹。 ✦ ✦ TIL治疗在NSCLC中的应用 ✦ 01 TIL在抗PD-1耐药转移性肺癌中显威力 ✦ 在2021年8月12日,一项有关TILs疗法的重磅研究登上顶级期刊《Nature》。TIL已经在黑色素瘤中进行了广泛的研究,但此项是TIL治疗转移性NSCLC的首次结果。使用肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的过继细胞治疗的16名转移性NSCLC患者中的2名获得了完全缓解和持久应答。 这项单臂开放标签1期试验涉及20名收集了TIL的患者,其中包括16名最终接受TIL的患者。中位年龄为54岁;所有患者均有转移性NSCLC和纳武利尤单抗单药治疗后疾病进展。在13例评估患者中,3例已确认有反应,11例肿瘤负荷减轻。两名患者在TIL治疗后1.5年获得了持续的完全缓解。 TIL的临床活性与患者生存 值得关注的一点是,低肿瘤突变负荷,PDL-1阴性和从不吸烟是引起免疫疗法耐药的三个因素,但TIL疗法还是达到了完全缓解。这表明,对于传统免疫检查点治疗不敏感的肿瘤亚型,TIL可实现有效治疗。 02 TIL治疗NSCLC,初步临床结果积极 ✦ 2021年11月,在肿瘤免疫治疗协会(SITC)年会上,Iovance 公布TILs疗法LN-145在治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究数据。LN-145单药治疗后的患者总缓解率(ORR)为21.4%(n=28),1例为完全缓解,5例为部分缓解。所有6名获得缓解的患者此前都曾经接受过化疗。此外,疾病控制率(DCR)为64.3%,其中2例产生应答的患者携带PD-L1阴性肿瘤。 LN-145疗法机理 相关研究者表示,二线治疗NSCLC在提高应答率和延长生存期方面还有很大的提升空间。LN-145在此项研究中呈现的数据给予难治患者群体以希望。 TILs治疗在其他领域的成就 ✦ 01 宫颈癌 ✦ 上文中提到的LN-145于2019年5月,被FDA授予突破性疗法。是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究,该研究是一项正在进行的,开放标签,多中心的临床试验,用来评估LN-145 TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日,该研究纳入了27例宫颈癌患者,这些患者至少接受过一次化疗治疗,平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注,输注的平均TIL细胞为28×109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺,氟达拉滨进行预处理,清除淋巴细胞,然后接种最多6剂IL-2(600,000 IU / kg)。主要终点是客观反应率ORR; 次要终点包括反应持续时间(DOR),疾病控制率(DCR)和LN-145安全性。  经过3.5个月的中位随访,发现ORR为44%,疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解,9例达到部分缓解,2例达到未确认的部分缓解((1 CR,9 PR,2uPR))。不良事件可耐受,主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。 02 黑色素瘤 ✦ FDA早在2021年4月就承认了TIL的潜力,授予TIL疗法 ITIL-168 孤儿药称号,用于治疗IIB~IV期黑色素瘤患者。AACR(美国癌症研究协会)大会上,Instil Bio公司公布了ITIL-168的回顾性研究数据:从2011年10月至2019年8月,共21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验,接受TILs细胞治疗,结果显示:总体客观反应率(ORR)67%。其中完全缓解率(CR)19%;部分缓解率(PR)48%;疾病控制率(DCR)高达86%! 在今年ESMO大会上,TIL疗法首个Ⅲ期试验数据公布。在M14TIL Ⅲ期试验中,将168例不可切除的IIIC-IV期黑色素瘤患者随机分配到抗CTLA-4抗体伊匹单抗的免疫治疗或TIL治疗。大多数患者先前的抗PD-1治疗失败。结果显示,接受TIL治疗的患者的中位无进展生存期显着延长,为7.2个月,而接受伊匹单抗的患者为3.1个月;对TIL的总体反应率为49%,而伊匹单抗为21%;中位总生存期为25.8个月,18.9个月。这种全新的个体化细胞免疫治疗策略显著提高了晚期黑色素瘤患者的无进展生存期。 TIL与抗PD-1疗法联合使用是否更有效? 是否可以等到疾病进展后再使用该疗法? ✦ ITIL-168已作为黑色素瘤的单一疗法,DELTA-2试验正在将其与帕博利珠单抗联合使用,用于先前PD-1抑制剂治疗进展的患者。因为免疫检查点受体,如PD-L1,在与特异性配体(PD-1)结合后,可能会抑制淋巴细胞的杀伤活性。癌细胞利用这些机制使肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)失活以逃避免疫监视。如果不增加检查点阻断,那些TIL可能会迅速耗尽或被不利的肿瘤微环境抑制。 先前数据表明,无论是单独使用TIL还是与PD-1抑制剂联合使用,这两种治疗方法似乎并不一定具有协同作用。当比较Iovance COM-202试验的NSCLC患者数据时,患者在接受了两到三种先前的治疗后出现了进展,缓解率约为21%,结果并不持久。然而,当TIL与PD-1抑制剂联合使用时,表现出更强的信号。这可能与从患者肿瘤中切除的TIL的类型有很大关系。患者暴露于PD-1或PD-L1抑制剂的时间越长,这些TIL的稳定性就越差。等待疾病进展并不是用TIL治疗这些患者的最佳时机,最好的时机可能是患者疾病负担较轻时,有机会让自身免疫系统根除残留的肿瘤克隆。 ✦ ✦ 正在开发的用于晚期非小细胞肺癌的各种TIL ✦ COM-202试验在探索未接受过抗PD-1治疗的非小细胞肺癌,该试验的数据尚未报告,但该试验的其他队列(如黑色素瘤)的数据已经报告,并显示了非常高的应答率。还有Lun-202试验是一项在二线非小细胞肺癌领域注册终点的2期试验,在患者接受先前的抗PD-1轴治疗和化疗后取得进展。如果这两项试验的临床结果积极,那么就有可能在二线非小细胞肺癌领域获得TIL的批准,作为多西他赛的替代品。 在Iovance使用TIL的后续试验中,PD-1受体已被敲除,以达到TIL更加有效独立生长的目的。针对1/2期DELTA-2试验,招募了先前化疗和抗PD-1治疗中进展的NSCLC患者,特殊之处在于此项试验允许癌基因驱动的NSCLC患者。 ✦ […]

玉米
「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

「永不失效」的抗癌药:CAR-T细胞可在人体存活超10年

CAR-T细胞,是一款有故事的抗癌药。 最早进入临床试验的第一代CAR-T技术,是在2003年,中间遭遇了很多挫折,甚至是残酷的流血牺牲。 最早接受CAR-T治疗的儿童白血病患儿是Emily Whitehead,时间是在2012年,这个了不起的小姑娘目前已经无瘤健康生活了近10年,成了CAR-T技术最红的代言人。 第一款CAR-T细胞,2017年在美国上市,售价47.3万美元。 2021年,中国上市了第一款CAR-T细胞,售价是120万人民币,其惊人的高价连同被媒体渲染的“一针癌细胞全消失”这样惊人的疗效,曾经“一石激起千层浪”…… 近日,被誉为“CAR-T技术的鼻祖”之一的宾夕法尼亚大学教授Carl June在《自然》杂志上公布了另一项令人震惊的研究成果:导入人工合成的CAR结构的T细胞,可以在无瘤生存10年以上的白血病患者外周血中依然被检测到,而且这些T细胞依然保持着随时可以上战场抗癌的活跃状态。 换一句话说:十多年前一次性输入患者体内的CAR-T细胞,虽然其亚型和功能状态一直在“与时俱进”,但是作为一款抗癌药,它们一直活跃在患者身体里,时时刻刻监视着全身各处“蠢蠢欲动”的癌细胞,只要癌细胞一出现,就会面临这些久经考验的抗癌斗士精准而沉痛一击。 正是由于身体里一直保留着一定数量的功能活跃的CAR-T细胞,这些幸运的白血病患者,得以实现长达10年以上甚至是终生的无瘤健康生存。 从这个意义上讲,CAR-T细胞的伟大之处,就在于它是一款真正意义上,有一定可能性“永不失效”的抗癌药。 下图展示了CAR-T细胞在一次性输入后,随着时间推移在外周血所有T细胞中的比例变化(b和c来自两个不同的患者),从中我们可以发现,即使过了5年甚至10年,CAR-T细胞依然占有0.1%-1%左右的比例,换算成绝对数,每毫升外周血中就有数千个功能活跃能抗癌的CAR-T细胞。 不过,并不是所有白血病、淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后都有效,一般而言整体的有效率在60%-90%之间,其中能让全身癌细胞完全消失的概率在50%-80%之间。 此外,也并不是所有一开始有效的患者,都能持久地维持疗效。 因此,对于绝大多数白血病患者而言,尤其是对年轻的、体力体能条件比较好的白血病患者,接受CAR-T治疗肿瘤完全消失后,最好还要接受骨髓干细胞移植进一步巩固,这样就有较高的概率实现治愈。 2021年5月,《JCO》杂志上公布的一项前瞻性研究显示:50名B细胞白血病患者接受CAR-T治疗后,31人(62%)实现完全缓解,其中28人实现分子生物学意义上的癌细胞完全消失——这其中的21人最终接受了骨髓干细胞移植,其中的61.9%的患者实现了临床治愈,也就是干细胞移植后5年都未出现肿瘤复发。 当然,也有不少病友关心:如果不接受骨髓干细胞移植,单纯只接受CAR-T细胞治疗,疗效的持久性如何? 2021年2月,《新英格兰医学》杂志上公布过一组淋巴瘤患者的数据:24个复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤患者,接受CAR-T治疗后,11个人实现癌细胞完全缓解,另外有3个病人是部分缓解,这14个客观有效的病人,有8个病人(60%)疗效维持超过了5年。 对于滤泡细胞淋巴瘤,CAR-T的疗效也类似,14个病人接受治疗,10个病人癌细胞完全缓解,1个部分缓解,超过60%的患者疗效维持时间超过5年,也就是说,对于CAR-T治疗后实现完全缓解的淋巴瘤患者,单纯的CAR-T治疗也能让其中60%以上的患者实现临床治愈,其根本原因,正如本文开头所言:在这些幸运儿体内,当初一次性输入的CAR-T细胞,持久存活,时刻保护。 CAR-T治疗白血病,淋巴瘤,骨髓瘤等血癌的疗效,令人振奋,不过用于治疗肺癌,乳腺癌,肠癌,肝癌,胰腺癌等实体瘤依然有很长一段路需要走,最重要的障碍就是缺乏一个类似于CD19和BCMA这样好的靶点,以及需要克服实体瘤肿块内部错综复杂的免疫抑制机制。 不过,也有些许曙光:去年9月,在欧洲肿瘤学年会(ESMO)上,北京大学肿瘤医院沈琳教授公布的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,治疗晚期难治性消化道肿瘤患者,实现了48.6%的客观有效率,其中18例接受了治疗剂量(2.5×10⁸个CAR-T细胞)的晚期胃癌患者(这些患者中有8人曾经接受过PD-1抗体治疗无效),客观有效率高达61.1%,也就是说其中11个病人肿块明显缩小。 目前,国内外已经有多款靶向Claudin18.2的CAR-T细胞,在胃癌,肠癌,胰腺癌等多种实体瘤中开展临床试验。   此外,靶向间皮素等其他明星靶点的CAR-T,在恶性间皮瘤,胰腺癌,胆道系统癌症等实体瘤中,也已经出现个别客观有效、代谢活性完全消失的成功案例。 期待这些技术能进一步优化,早日成功上市,造福更多的肿瘤患者。 参考文献 [1]. Decade-longleukaemia remissions with persistence of CD4 + CAR T cells.Nature.2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41586-021-04390-6 [2]. Long-TermFollow-Up of CD19-CAR T-Cell Therapy in Children and Young Adults With B-ALL.JClin Oncol. […]

小D
CAR-T细胞治疗不可盲目追捧,还可能攻击大脑,诱发「帕金森病」!

CAR-T细胞治疗不可盲目追捧,还可能攻击大脑,诱发「帕金森病」!

最近几个月,一条“120万一针的CAR-T疗法让患者癌细胞清零”的消息多次登上热搜,让大家看到了癌症治愈的新希望。详情参考:120万一针“治愈”癌症, 患者癌细胞完全清零出院?  不过,CAR-T这种疗法,主要用于血液肿瘤的治疗,对实体瘤的疗效还需要更多研究。目前,国内外已经有多款CAR-T药物上市,主要针对的也是血液肿瘤,疗效优异,安全性也可控。   不过,作为一种新型的癌症治疗手段,CAR-T疗法还有很多未知,时不时就会带来一些“意想不到”。近日,纽约西奈山伊坎医学院爆出了CAR-T疗法的副作用[1]:一位多发性骨髓瘤患者,在接受靶向BCMA的CAR-T治疗后出现了帕金森病的症状。 这位患者年龄58岁,男性,在2004年时被诊断为多发性骨髓瘤,2015年进展为活动性骨髓瘤。这位患者曾经接受过雷妥昔单抗、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米等多线治疗,但都无效,最终参与了CARTITUDE-1试验[2],接受了靶向BCMA的CAR-T治疗。   一开始,CAR-T疗法对他产生了十分明显的效果。虽然一度出现了发热、低血压和中性粒细胞减少的不良反应,但都通过对症处理得到了缓解,并在治疗后第57天出院。在治疗后第79天,患者被评估为部分缓解,也就是肿瘤大幅度缩小。   然而在治疗后第101天,患者感到非常疲劳。就诊时,医生注意到他步态缓慢,精神运动迟缓。在神经专科评估中,医生发现他出现了右侧肢体轻微震颤等一系列帕金森病的表现。 为帕金森患者特制的防抖勺子(动图)   帕金森病是一种神经退行性疾病,主要表现包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,目前主要使用左旋多巴等药物治疗,但只能改善症状,无法阻止病情进展,也无法治愈。帕金森病一般与大脑基底核中黑质纹状体多巴胺能神经元的变性坏死有关。   不过在PET检查中,这位患者的黑质纹状体没有显著改变,而是与黑质联系密切的尾状核活性明显降低。他出现帕金森症状的原因与一般的帕金森患者并不相同。   进一步的检查中,医生发现他的血脑屏障出现了功能障碍,脑脊液里有CAR-T细胞,并且活化程度明显高于健康对照的脑脊液T细胞。考虑到尾状核曾被发现有BCMA表达[3],医生怀疑是CAR-T细胞攻击了尾状核,并再次给患者化疗,以清除他体内的CAR-T细胞。   但遗憾的是,在此次化疗后患者出现了严重的中性粒细胞减少和发热,并在开始治疗后第162天因急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭死亡。 患者尾状核活动明显减弱   在患者死亡后,医生对他进行了尸检,发现他的基底核中存在明显的BCMA表达和T细胞浸润,其中尾状核处有局灶性神经胶质增生。这些发现再次证实了他的帕金森症状是CAR-T细胞攻击尾状核引起的。   这位患者的遭遇也并非个例,他所参与的CARTITUDE-1试验中,97名患者里20人出现了神经毒性,5人出现了一系列运动和神经认知相关的不良事件,3人出现了3级及以上的帕金森综合症。另一种同样靶向BCMA的CAR-T产品的说明书上,也提到有患者在治疗后患上了帕金森。   在采访中,论文作者Samir Parekh补充道:“这项研究表明,BCMA靶向的CAR-T疗法至少在一部分患者中可以突破血脑屏障,导致进行性的神经认知和运动障碍。这表明CAR-T治疗虽然对多发性骨髓瘤有效,但需要密切监测神经毒性,尤其是当此类治疗在多发性骨髓瘤患者中得到更广泛的应用时。”     参考文献: [1]. Van Oekelen O,Aleman A, Upadhyaya B, et al. Neurocognitive and hypokinetic movement disorderwith features of parkinsonism after BCMA-targeting CAR-T cell therapy[J].Nature Medicine, 2021: 1-5. [2]. […]

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120万一针“治愈”癌症,患者癌细胞完全清零出院?不该被盲目追捧的“天价抗癌药”,热度该降降了

120万一针“治愈”癌症,患者癌细胞完全清零出院?不该被盲目追捧的“天价抗癌药”,热度该降降了

最近一段时间,大家的“抗癌”朋友圈里热闹不断。除了刚刚公布的2021年医保目录更新等几个热点话题外,还有一个“网红”抗癌药物长期霸占了热搜榜单:   120万元/针的“天价抗癌药”,可以彻底“治愈”癌症患者。   又是“天价抗癌”,又是“完全治愈”,有了这些极为吸引眼球的标签,自然更加吸引大家的关注。就在这几天,一则关于这项“天价抗癌药”的新闻又上了热搜:   12月7日,重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心完成了重庆首例CAR-T联合自体造血干细胞移植治疗(即瑞基奥仑赛注射液治疗)。在花费了高达129万元/针的治疗费用后,患者体内肿瘤达到完全缓解出院。(完全缓解即癌细胞无法通过影像学观察到,同时相关肿瘤标志物也回归正常的医学状态)   重庆大学附属肿瘤医院的主治医生在采访中提到:患者只需要在结束治疗后的第1、3、6个月时返回医院进行复查,如果仍未存在复发迹象的话,就有70%的概率实现长期完全缓解,也就是肿瘤的完全治愈。    视频来源:腾讯视频上游新闻   这样一则新闻,再次引发千层浪。种种关于癌症彻底攻克的文章再次开始刷屏:   种种关于天价抗癌药的”标题党”文章开始刷屏   患者实现癌症病情的完全治愈,固然是可喜可贺的。但事实上这类药物并没有传说的如此神奇,盲目追捧所谓的“天价抗癌药”,往往可能给患者们带来相反的效果。   我们首先聊聊关于这类“天价抗癌药”的结论 01 这类文章中的药物叫做CAR-T疗法,全称叫做“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。这是2012年左右就已经出现的一种癌症免疫治疗技术,近期刚刚在中国上市; 02 CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物,但距离攻克癌症是还有很长的路要走。它仅仅只对部分血液肿瘤患者(例如白血病、淋巴瘤等)具有不错的疗效,但同样谈不上治愈。此外,我们熟知的肺癌、肝癌、乳腺癌等实体肿瘤,CAR-T技术目前都没有取得突破性的进展; 03 网传CAR-T治疗120万一针,是由于它不是流水线生产的药物,而是需要针对患者的情况“定制”免疫细胞,一次治疗后可以维持较长时间。近期CAR-T治疗也纳入了国家医保谈判初审目录,有望在未来纳入医保,大幅减轻患者负担。   接下来,我们就给大家好好科普一下CAR-T治疗到底是什么治疗技术。   CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起,CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马,闯进了人们的视野。这些年来,我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据,也始终在进行着相关科普报道。   例如这位美国的小女孩Emily:     这位小姑娘应该是近些年来美国最有名的一位癌症康复者了。每年她都会举着抗癌成功的牌子,在社交媒体中发布自己的照片,就在前不久,她迎来了无癌生存9年的纪念日。Emily受到的关注与她曾战胜了可怕的病魔有关,更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者,并且取得了极大的成功。   2017年8月,首个CAR-T免疫疗法在美国上市,如今又是四年过去,从2012至2021年我们等待了整整了9年时间,终于迎来CAR-T疗法在国内的上市: ● 6月22日,中国国家药监局(NMPA)官网显示,复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(又称阿基仑赛)获批上市,这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品; ● 9月3日,药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液同样在国内获批上市,为国内的CAR-T治疗带来了更多选择。   CAR-T作为一款划时代的药物,究竟具有怎样的疗效,又是如何被标题党们谣传为“治愈”癌症的药物呢?   01 CAR-T战车,横扫部分血液肿瘤   CAR-T疗法,全称是Chimeric Antigen ReceptorT-CellImmunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良应用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。   CAR-T治疗,简单来说就是以下几步: 第一步 从癌症病人身上分离免疫细胞(T细胞); 第二步 […]

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网传“天价抗癌药120万?一针癌细胞全部消失?”标题党你们可省省吧

网传“天价抗癌药120万?一针癌细胞全部消失?”标题党你们可省省吧

最近几天,咚咚肿瘤科的问诊平台格外热闹。原因在于癌症又一次在大家的朋友圈中被“攻克”了。 相信最近不少读者都看到过这样的文章:《120万一针治愈癌症!患者癌细胞完全清零出院!》。文章一经传播,无数不明真相的媒体们纷纷开始激动起来:什么?癌症竟然治愈了,不行我的标题党得赶紧跟上,收割一波流量!种种耸人听闻的文章就这样开始刷屏了。什么“癌症彻底治愈”、“人类终于攻克癌症”,甚至一些没有下限的公众号开始鼓吹贫富差距问题,直接声称”穷人只能等死,用钱买命的时代到来”…… 种种没有下限的标题,看的我们是瞠目结舌。标题党们,你们可真的省省吧。 辟谣开始之前,我们先说结论 01 这类文章中的药物叫做CAR-T疗法,全称叫做“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。这是2012年左右就已经出现的一种癌症免疫治疗技术,近期刚刚在中国上市; 02 CAR-T疗法确实是种非常好的癌症药物,但距离攻克癌症是还有很长的路要走。它仅仅只对部分血液肿瘤患者(例如白血病、淋巴瘤等)具有不错的疗效,但同样谈不上治愈。此外,我们熟知的肺癌、肝癌、乳腺癌等实体肿瘤,CAR-T技术目前都没有取得突破性的进展; 03 网传CAR-T治疗120万一针,是由于它不是流水线生产的药物,而是需要针对患者的情况“定制”免疫细胞,一次治疗后可以维持较长时间。近期CAR-T治疗也纳入了国家医保谈判初审目录,有望在未来纳入医保,大幅减轻患者负担。 接下来,我们就给大家好好科普一下CAR-T治疗到底是什么治疗技术。首先,我们要从美国一个叫做Emily的女孩说起:   “9年抗癌成功!” 这位小姑娘应该是近些年来美国最有名的一位癌症康复者了。每年她都会举着抗癌成功的牌子,在社交媒体中发布自己的照片,就在前不久,她迎来了无癌生存9年的纪念日。Emily受到的关注与她曾战胜了可怕的病魔有关,更因为她应该是第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的患者,并且取得了极大的成功。 CAR-T疗法是一项完全不同于传统治疗的新型癌症治疗手段。2012年起,CAR-T细胞免疫治疗如同一匹黑马,闯进了人们的视野。这些年来,我们不断关注着CAR-T治疗的各类临床数据,也始终在进行着相关科普报道。 2017年8月,首个CAR-T免疫疗法在美国上市,如今又是四年过去,从2012至2021年我们等待了整整了9年时间,终于迎来CAR-T疗法在国内的上市: ● 6月22日,中国国家药监局(NMPA)官网显示,复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(又称阿基仑赛)获批上市,这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品; ● 9月3日,药明巨诺CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液同样在国内获批上市,为国内的CAR-T治疗带来了更多选择。 CAR-T作为一款划时代的药物,究竟具有怎样的疗效,又是如何被标题党们谣传为“治愈”癌症的药物呢?   01 CAR-T战车,横扫部分血液肿瘤 CAR-T疗法,全称是Chimeric Antigen ReceptorT-CellImmunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良应用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,但是不同的是,这是一种细胞疗法,而不是一种药。   CAR-T治疗,简单来说就是以下几步: 第一步 从癌症病人身上分离免疫细胞(T细胞); 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞,并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体,这个普通的T细胞就摇身一变成为了一个“特种部队”,随身携带着GPS导航,随时准备找到癌细胞,并发动攻击的强力战士; 第三步 制造出这些“特种部队”以后,药厂们需要把它们进行体外培养,大量扩增CAR-T细胞,一般一个病人需要几十亿,乃至上百亿个CAR-T细胞; 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 当然,对于复杂的CAR-T治疗来说,这只是非常简单的说法,具体操作过程中还有非常复杂的临床操作要进行。所有的这些步骤,都显示出它的一个显著特点:需要进行个性化定制。即使是同一靶点,因基因设计和工艺不同有可能造成质控检项和标准的不同,不能照搬。不能流水线式制作生产,就代表着CAR-T治疗天生就带着昂贵的标签属性。 CAR-T治疗诞生于美国的宾夕法尼亚大学医学院,由癌症免疫治疗的传奇人物Carl June带领团队创造了这项革命性的癌症治疗技术。Carl老爷子本来是做艾滋病临床研究的,但因为妻子被诊断出卵巢癌并于2001年去世,老爷子就把研究的重点转到了癌症。 Carl June教授 2010年,5岁的Emily被确诊为白血病,治疗并没有取得很好的效果,2012年小姑娘被医生宣布进入疾病末期,已经时日无多了。 不放弃的Emily家人们辗转来到了宾夕法尼亚大学医学院,找到了CAR-T技术的领导者Carl老爷子。有感于小姑娘的坚强,Carl同意了Emily参加CAR-T治疗的临床实验。如今,Emily摆脱了病魔的困扰,健康成长到了现在。 当然,CAR-T技术同样有着局限,Emily的例子并不是患者们面临的常态。就以首个上市的CAR-T疗法阿基仑赛注射液为例:它获批的适应症为二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。 简单来说,就是我们上文提到过的血液癌症(淋巴瘤)。这类癌症在CAR-T上市以前就有着不错的疗效,CAR-T的上市,只是帮助这类癌症患者有了更好的治疗方式。 而在疗效上,2020年12月公布的阿基仑赛注射液最新临床结果显示:在101例复发/难治性大B细胞淋巴瘤成人患者中,中位随访时间为51.1个月,中位总生存期(OS)为25.8个月,4年OS率(生存率)为44%。 也就是说,并非所有使用CAR-T疗法的患者都能彻底实现癌症治愈的目标,以阿基仑赛为例,用药四年后,生存率为44%。当然,对于一款癌症药物来说这已经是一个非常惊艳的数据了,只是对比朋友圈中盛传的“完全治愈癌症”,CAR-T治疗还有非常远的路要走。 02 价格虽昂贵,但CAR-T治疗有望纳入国家医保,大幅减轻患者负担 在网上盛传的谣言中,另一项吸引人注意力的就是CAR-T治疗的昂贵价格:120万元/针。   120万元/袋的“天价抗癌药”,到底贵不贵,又到底值不值?事实上,关于CAR-T治疗昂贵的治疗费用问题,并不仅仅只有我们遇到,早在2017年全球首款CAR-T治疗在美上市后,关于CAR-T治疗昂贵的讨论就没有停止过。   美国食品药品监督局(FDA)目前共批准了诺华的Kymriah,吉利德凯特的Yescarta和Tecartus,百时美施贵宝的Breyanzi和Abecma5款CAR-T疗法,这些产品定价在37.3万美元和47.5万美元之间(折合人民币为240.8万元至306.6万元之间)。 […]

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体外训练“特种兵”,真正有效的癌症细胞免疫疗法TIL来了!大幅提升“无药可用”的癌症患者生存期

体外训练“特种兵”,真正有效的癌症细胞免疫疗法TIL来了!大幅提升“无药可用”的癌症患者生存期

2016年的魏则西事件,让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞,把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD-1等免疫检查点,仅有CAR-T还能依靠血液肿瘤占据一席之地。 不过近两年,肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破,开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD-1治疗无效的那部分患者。 最近,美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队,就使用肿瘤相关淋巴细胞(TIL)疗法治疗了20名PD-1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中,11人的肿瘤负担减轻,3人确认治疗有效,2名患者完全缓解并持续了至少1.5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。 近些年来,PD-1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域,缺少特定突变,没有靶向药可用的非小细胞肺癌,都会优先推荐使用PD-1抑制剂。 不过PD-1抑制剂的治疗效果虽然好,不少患者长期获益,但有效率却不高。即使是PD-L1表达>50%的患者,也有60%治疗无效[2]。这些患者急需更好的治疗方法。 在PD-1治疗中,PD-1抗体进入患者体内去激活免疫系统,真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里,已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞,只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD-1抗体去激活这些T细胞,我们也可以把它拿出体外,扩增培养,让它脱离免疫抑制微环境,恢复活性,这就是TIL疗法。 相比于CAR-T等其它细胞疗法,TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物,会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在,TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药[3]。此前,TIL疗法就已经用于PD-1治疗无效的黑色素瘤[4]。 肿瘤中的多种淋巴细胞 此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者,中位年龄54岁,一半吸过烟,PD-L1表达为0%的有8人,表达>50%的有6人,4位患者具有EGFR突变。 研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本,用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时,患者接受了至少4个周期的PD-1单抗治疗。最终,一位患者对PD-1单抗持续响应,继续使用PD-1单抗治疗,3位患者因其他原因退出试验,16位患者接受了TIL治疗。 TIL治疗中,每位患者要先接受一次化疗,清除体内的淋巴细胞,给TIL细胞腾位置,让它能更好地在体内定植繁衍,更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL-2。 在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中,有11名患者的肿瘤出现消退,肿瘤病灶直径中位减少35.5%。13名可进行疗效评估的患者中,6人治疗有效: ● 2人完全缓解,并持续了至少1.5年; ● 2人部分缓解,但随后出现了新的脑转移病灶; ● 2人部分缓解,在局部消融逃逸病灶后,临床缓解持续至输注TIL后6~17个月。 此外,还有一位患者的肿瘤体积增大,但穿刺活检显示为纤维组织,没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1.5年没有出现与肿瘤相关的症状。 16位患者的治疗效果 安全性上,治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应,以及低白蛋白血症等,大多与化疗和IL-2输注相关。 有两名患者在治疗中死亡,研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化,以及治疗中淋巴去除化疗和IL-2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL-2输注,是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的,这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。 在未来的研究中,或许需要研发更好的TIL治疗方法,以减少对淋巴清除和IL-2输注的需求,让更多的患者可以耐受TIL治疗。 参考文献: [1]. Creelan B C,Wang C, Teer J K, et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment foranti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. NatureMedicine, 2021: 1-9. [2]. Man J, MillicanJ, […]

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未来已来! 免疫细胞疗法“再战”实体瘤: 控制率超80%, 三大看点多项数据!

未来已来! 免疫细胞疗法“再战”实体瘤: 控制率超80%, 三大看点多项数据!

​2017年8月,美国FDA批准历史上第一款免疫细胞治疗——靶向CD19的CAR-T(CTL019),用于治疗儿童和成人的急性淋巴细胞白血病。这一划时代的批文,正式揭开了免疫细胞治疗进入大规模临床应用的序幕。 然而,一直以来不管是CAR-T,TCR-T还是其他更复杂的免疫细胞治疗,其取得实打实惊人疗效的癌种,主要还是血液系统肿瘤:白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。免疫细胞治疗用于实体瘤,只有零星的成功案例,详情可复习如下的科普老文章: ● 世界首次!针对GPC3靶点的CAR-T实体瘤数据出炉,有患者活过四年 ● CAR-T抗血癌再传佳绩!实体瘤依然任重道远? ● 抗癌秘籍:天花乱坠的细胞治疗,哪些是“骗局”,哪些是靠谱黑科技? 苦心人,天不负。近期,国内外都传出不少免疫细胞治疗实体瘤的好消息,尤其是集中呈现在2020年度的美国临床肿瘤学年会上——密集的好消息,似乎预示着免疫细胞治疗,距离真正能用于实体瘤的治疗,脚步已经越来越近了。 目前来看,最接近上市的是TIL疗法——将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化,挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞,扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史,最早用于恶性黑色素瘤,近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。 这一次大会上更新的是TIL治疗难治性晚期恶性黑色素瘤(PD-1抗体、CTLA-4抗体、BRAF靶向药治疗都失败的恶性黑色瘤)2期临床试验数据(摘要号:10006)。 一共治疗了66名晚期难治性恶性黑色素瘤患者,这些患者平均至少接受过3-4种其他标准治疗均告失败(全部病友都已经尝试过PD-1抗体、80%的病友还尝试过CTLA-4抗体、几乎全部BRAF突变的病友都已经尝试过BRAF靶向药),44%的患者有肝或脑转移。 这样一群难治且高度恶性的病友,接受TIL治疗后客观有效率为36.4%,疾病控制率为80.3%,随访满17个月,疗效维持的中位时间尚未达到。 事实上,既往的大规模回顾性研究显示,在PD-1抗体、CTLA-4抗体没有出现之前,初治的恶性黑色素瘤患者接受TIL治疗,有15%-20%的患者可以实现长期生存、临床治愈。 Iovance公司专注于将这类技术真正商业化,并严格按照临床试验的规范,目前已获得了FDA授予的突破性疗法认定。 TIL技术操作的流程图 第二类比较有前景的免疫细胞治疗是那些靶点明确、原理清晰、客观疗效数据不错的TCR-T技术。病毒感染相关的实体瘤,病毒自身携带的致癌蛋白、正常人体细胞是没有的,属于外来的蛋白,把这类蛋白作为攻击的靶点副作用较小,目前也有不俗的临床试验数据。 比如,这一次报道最新数据的靶向HPV病毒的TCR-T技术,用于治疗HPV感染相关的宫颈癌、头颈部鳞癌等(摘要号:101): 12例晚期HPV感染相关的实体瘤患者接受治疗,6例患者肿瘤明显缩小,有的巨大肿块出现完全缓解,其中包括4名对PD-1抗体治疗无效的患者,接受治疗后出现客观缓解。 事实上,靶向HPV致癌蛋白、EB病毒致癌蛋白的TCR-T技术,最近几年一直数据不俗,缺少的是稳定的商业平台对其进行严谨快速的推动。 除了靶向来源于病毒的致癌蛋白,其他少数几个久经考验的癌胚蛋白(NY-ESO-1、MAGE-A4等),也颇有前景。这一次来自MD安德森癌症中心的DavidS.Hong教授展示了靶向MAGE-A4的TCR-T技术治疗该蛋白高表达的晚期实体瘤的I期临床试验数据(摘要号:102): 跨癌种入组了25名患者,接受治疗后7名患者肿瘤明显缩小、11名患者肿瘤稳定,出现疾病客观缓解的病人主要是滑膜肉瘤患者。 而滑膜肉瘤对靶向NY-ESO-1的TCR-T疗效也不错。下面是一例接受HPV致癌蛋白TCR-T技术后肿瘤大面积缩小、消失的肛管癌患者治疗前后的影像学片子对比图:   同TCR-T技术一样,CAR-T技术要获得重大突破,首先也是要选对一个合适的靶点。本次年会上展示数据最多的是靶向间皮素的CAR-T技术。 北京301医院的专家展示了改良版的间皮素CAR-T技术(在原有基础上再敲除PD-1)(摘要号3038): 治疗了9名“癌王级”的患者(6名胰腺癌、2名卵巢癌、1名结直肠癌),2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 同济医学院的专家展示了另一种改良版的间皮素CAR-T(在原有基础上还能同时分泌PD-1抗体)(摘要号:3039): 治疗了10名间皮素阳性的晚期实体瘤患者(6名卵巢癌、2名直肠癌、2名胆囊癌),2名患者肿瘤明显缩小、4名患者肿瘤稳定。 综合来看,靶向间皮素的CAR-T,治疗晚期间皮素阳性的实体瘤,客观有效率大约在20%左右,疾病控制率在60%左右,未来还需要进一步优化,开展更大规模的临床试验。 除了TIL技术、TCR-T技术、CAR-T技术之外,还有其他一些免疫细胞治疗技术处于研发的早期。从最近一段时间,免疫细胞治疗实体瘤不断传出I期、II期不错的临床试验数据来看,未来可期。   参考文献: [1]. ChimericAntigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced HepatocellularCarcinoma: Results of Phase 1 Trials.Clin Cancer Res.2020.  doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259. [2]. EnhancingChimeric Antigen Receptor T-Cell Efficacy […]

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再度扬帆! 中国抗癌药敲开FDA大门, 原研CAR-T疗法在美获突破性疗法认定

再度扬帆! 中国抗癌药敲开FDA大门, 原研CAR-T疗法在美获突破性疗法认定

中国抗癌药再一度扬帆出海了!

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更好的免疫治疗已经来临:横扫癌症的TIL疗法,翻越“治愈”路上“三座大山”

更好的免疫治疗已经来临:横扫癌症的TIL疗法,翻越“治愈”路上“三座大山”

肿瘤控制率80%,更能解决PD-1无效问题,TIL疗法横扫癌症,未来可期

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速递,TIL疗法获FDA突破性疗法认定!

速递,TIL疗法获FDA突破性疗法认定!

期待TIL疗法这匹黑马能够给患者带来更多惊喜

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