文章来源:肺癌康复圈
传统的手术、放疗、化疗等治疗手段疗效有限,且副作用大,如何利用自身的免疫系统来抑制肿瘤的发生、发展就成了研究的热点。近两年来免疫治疗正如火如荼地开展起来,其具有高效低毒的优点,赢得了广大肿瘤患者及医学专家的青睐。
其中,PD-1/PD-L1单抗可谓占尽风头,在癌症治疗领域取得前所未有的突破。然而,以PD-1/PD-L1为代表的免疫药物仅仅是肿瘤免疫治疗中的“一条腿”而已。有另一种新型前沿的免疫疗法,在血液性肿瘤中呈现明显疗效,并且2017年就被美国FDA批准上市,且不断尝试在实体瘤中取得突破,肺癌患者能否使用这一肿瘤免疫治疗的“另一条腿”进行治疗呢?
免疫疗法不是只有PD-1/PD-L1!
- 从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞;
- 利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞;
- 体外培养,大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量,一般需要几十亿到上百亿,一般以每公斤体重计算所需剂量;
- 进行回输之前的清髓治疗,一般为化疗,一方面可以清除免疫抑制细胞,另外可以减少肿瘤负荷从而起到增强疗效的作用;
-
回输CAR-T细胞,观察疗效并严密监测不良反应。
CAR-T广泛应用于血液肿瘤
CAR-T疗法对血液恶性肿瘤具有独特的疗效,广泛应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中。目前美国获批的Kymriah(tisagenlecleucel)用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发或难治性患者;Yescarta(axicabtagene ciloleucel)用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤。从临床应用来看,多发性骨髓瘤占64%,非霍奇金淋巴瘤占32%,而白血病占3%。
-
首先,由于血液系统肿瘤多数表现为全身播散,不适于手术干预,且大剂量放化疗对患者身体损害极大,所以CAR-T疗法首先开展于血液肿瘤领域。
-
其次,CAR-T疗法主要针对的是CD系列靶点,其中最主要且最成功的靶点是CD19,CD19是一种特异性的B细胞质膜蛋白,参与PI3/AKT通路的调节,在B细胞的增殖与分化中起到很至关重要的作用。CD19广泛存在于多种B细胞恶性肿瘤细胞表面,在正常B细胞和树突状细胞表面也有表达,而在其他组织没有表达。而淋巴瘤与白血病正属于B细胞肿瘤。
血液性肿瘤的利器能否用于实体瘤? CAR-T疗法在血液恶性肿瘤中取得了令人振奋的结果,近年来,随着研究的不断深入,CAR-T在实体瘤中也获得了一定的疗效。
-
肿瘤细胞微环境中存在大量免疫抑制因子; -
肿瘤的多种免疫逃避机制; -
肿瘤抗原靶点多种多样,不断变异; -
实体肿瘤体积大,肿瘤微环境复杂:酸性,低氧等,CAR-T细胞很难浸润至肿瘤组织; -
肿瘤的异质性也意味着所选择的CAR不会与每个肿瘤细胞结合。
CAR-T疗法的回顾和展望 1 2 在第一代的基础上,科学家增加了一个共刺激受体结构域(包括CD28、 4-1BB、 DAP10等),在使用小鼠或人T细胞的几种模型中可以观察到具有双信号传导受体Car-T细胞的活性优于仅活化受体CAR-T细胞的活性;2002年,基于CD28的第二代CAR-T细胞出现; 3 在2003年,科学家验证了CD19是优秀的CAR靶点,2004年,基于4-1BB的CAR-T细胞被发展出来 。第三代CAR-T细胞则是增加了多个共刺激受体结构域,进一步增强了CAR-T细胞的活性。 4 对于第四代CAR-T细胞来说,与前三代不同的是,在第二代的基础上增加了IL-12,被称为通用细胞因子介导杀伤的重定向T细胞(T cell redirected for universal cytokine-mediated killing,简称TRUCKs)。TRUCKs可增强T细胞活化能力,吸引并激活先天免疫细胞,进而消灭抗原阴性癌细胞。TRUCKs还可以用于病毒感染、代谢病与自身免疫病等领域。不仅如此,TRUCKs还被用于难以攻克的固体瘤领域。若TRUCKs被发展成功,CAR-T细胞的应用范围将大大扩展。
然而,对目前来说,第三、四代CAR-T细胞发展仍未完善,仍有诸多问题有待解决,第二代CAR-T细胞对于血液恶性肿瘤具有很好的疗效,是CAR-T领域的主流,并于2017年获得美国FDA批准上市两款产品,即Novartis公司的Kymriah(tisagenlecleucel)、Kite Pharma公司的Yescarta(axicabtagene ciloleucel),这两种CAR-T细胞均是靶向CD19。
国内目前尚无批准上市的细胞疗法,但2018年国家药品监督管理局(CNDA)批准明聚生物CAR-T产品JWCAR029的IND申请,这是国内首个获准临床的CD19靶向的CAR-T产品。
CAR-T疗法对于实体瘤的战役才刚刚拉开帷幕,还有很多瓶颈有待突破。相信越来越多的恶性肿瘤患者会从CAR-T治疗中获益。
本文仅供医学药学专业人士阅读