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“一图”读懂 | 肿瘤与免疫系统的“爱恨纠葛”

作者:小D|2020年12月09日| 浏览:1081

文章来源:医脉通肿瘤科

 

无论富有还是贫穷,高贵还是低贱,肿瘤都可能与你不期而遇,肿瘤是怎样形成的,与免疫系统又有怎样的爱恨纠葛,“一图”带你了解免疫系统与肿瘤的那些事儿。

 
正常细胞在致瘤因素例如化学因素(苯并芘、黄曲霉素等)、物理因素(放射线、紫外线等)、病毒因素(EB病毒、HPV病毒等)的作用下会形成肿瘤细胞,肿瘤细胞不断发生基因突变,逃脱免疫系统的监视,从量变到质变,而形成肿瘤。
 
                                     (右图来源 .sina.com.cn)
“知己知彼,百战百胜”,肿瘤细胞会想法设法逃脱免疫系统的追杀,我们先来了解下免疫系统的“战术”。
 
免疫细胞主要成员: T细胞——特种兵,主要绞杀肿瘤细胞;NK细胞——宪兵队,自然杀伤细胞,非特异性绞杀肿瘤细胞;巨噬细胞(macrophage)——清道夫,吞噬细胞碎片,还可以吞噬肿瘤细胞;DC——哨兵,发现前方敌情,及时通知司令部,派出部队攻打敌军;B细胞——导弹库,为我们制造武器—抗体。
 
免疫系统有三大功能:1.免疫防御——阻止和清除入侵者(病原体及其毒素);2. 免疫监视——免疫系统具有的识别、杀伤并及时清除体内叛军(突变细胞),防止肿瘤发生的功能;3.免疫自稳——维持自身环境稳定,可及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞和免疫复合物等异物。
肿瘤细胞想形成肿瘤,必须得使用浑身解数去逃避免疫系统的监视。
为了形成肿瘤,攻占城池,肿瘤细胞与免疫系统开始了较量——这就是著名的“免疫编辑理论”学说。
 
第一回合:肿瘤细胞败
 
 
肿瘤细胞刚出生,还来不及反应,T细胞及NK细胞立即会进行绞杀,清除肿瘤细胞——消除。
 
第二回合:平局
 
经过前回合的失败,肿瘤细胞开始学习伪装,发生变异,免疫细胞可能无法识别部分的肿瘤细胞——平衡。
 
第三回合:肿瘤细胞完胜
肿瘤细胞继续伪装,不断突变再突变,伪装技巧已经非常娴熟,肿瘤细胞无法识别,免疫细胞分不清敌友。肿瘤细胞因此逃脱了肿瘤免疫反应——逃逸。
 
肿瘤细胞是怎么逃脱免疫系统的监控,成功逆袭的呢?
 
计谋1——“苦肉计”
CD47本是存在于很多正常细胞的表面的一种标记物糖蛋白,警醒巨噬细胞不要去“吞吃”它们,(CD47与巨噬细胞表面受体SIRPɑ结合,传递出“别吃我”信号,从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能),因而保护健康细胞不被免疫系统破坏。
 
肿瘤细胞可大量自产CD47标记物,与正常细胞相比,肿瘤细胞表面高表达CD47,因此,肿瘤细胞也传递出“别吃我”的信号,从而逃脱了巨噬细胞的吞噬。免疫系统的第一道阵地被肿瘤细胞攻陷。
 
计谋2——“美人计”
(中间图来源 www.jf258.com)
PD-1可表达于激活的T细胞表面,正常细胞可表达PD-L1(PD-1的配体),PD-1与PD-L1结合后可防止免疫系统“杀伐成性”,从而维持免疫系统的稳定(免疫系统的一种正常的自稳机制——防止过度激活的T细胞引起自身免疫病),肿瘤细胞的“伪装术”一流,它自己可高表达PD-L1,与激活T细胞表面的PD-1结合,从而抑制了肿瘤免疫反应。目前,变革肿瘤治疗格局的免疫检查点抑制剂正是阻断了这一信号通路。
 
那肿瘤细胞这么厉害,我们有如此强大的“军队”,我们就奈他不得了吗?——NO,我们也可以见招拆招。
 
1.针对第一计——CD47单抗
 
针对CD47靶点,目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物,通过阻断CD47/SIRPα信号通路,恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。斯坦福大学的Ranjana Advani博士等证实,CD47抗体Hu5F9-G4联合利妥昔单抗(rituximab)在淋巴瘤患者中有疗效。该信号通路也被证实与弥漫大B细胞淋巴瘤及外周T细胞淋巴瘤的形成有一定的相关性,可能会成为抗淋巴瘤的新靶点,目前,国内企业开发的针对CD47靶点的药物已进入临床研究阶段。
 
2.针对第二计——PD-1/PD-L1单抗
 
目前已研发出不少靶向的PD-1/PD-L1单抗,通过阻断PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合,恢复T细胞对肿瘤细胞免疫反应。目前此类药物已经用于临床,在多种实体瘤中取得了显著的疗效,在经典型霍奇金淋巴瘤和原发纵膈大B细胞淋巴瘤也获得了适用性批准。
 

肿瘤与免疫系统之间关系是如此复杂,不可能通过三言两语就可阐述清楚,并且还有许多的未解之谜需要我们去探索,弄清楚他们之间的“爱恨纠葛”,或许治愈肿瘤这个难题指日可待。

 

 
参考文献
1.Eladl Entsar,Tremblay-LeMay Rosemarie,Rastgoo Nasrin et al. Role of CD47 in Hematological Malignancies.[J] .J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 96.
2.Kazama Ryo,Miyoshi Hiroaki,Takeuchi Mai et al. Combination of CD47 and signal-regulatory protein-α constituting the “don’t eat me signal” is a prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma.[J] .Cancer Sci., 2020, undefined: undefined.
3.You Wenjie,Shang Bin,Sun Jian et al. Mechanistic insight of predictive biomarkers for antitumor PD‑1/PD‑L1 blockade: A paradigm shift towards immunome evaluation (Review).[J] .Oncol. Rep., 2020, 44(2): 424-437.

 

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