2021年，国家药品监督管理局（NMPA）批准了70余款创新药物上市，明显多于19年、20年单年上市新药数量。在这之中肿瘤领域共有35款药物的44项新适应证获批上市，可谓是占据了2021年上市新药的半壁江山。不仅如此，2021年我国更是上市了首款CAR-T疗法、首款国产ADC、首款国产PD-L1单抗等多个具有里程碑式意义的新药，可谓是新药扎堆井喷的一年。 目前，国内共有45款抗肿瘤药物申报上市，在这之中有25款药物已获得优先审评资格。这25款药物包括4款“同类首创”药物、7款“国产一类”药物。那么，在这些即将上市的重磅药物中，有哪些值得重点关注与期待的呢？且看小编为大家逐一梳理介绍。 表1 25款获优先审评资格药物信息 4款“同类首创”药物 ■ 戈沙妥组单抗 戈沙妥组单抗是由Immunomedics Inc研发的首款抗TROP-2抗体药物偶联物（ADC）。2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准其用于治疗接受过两种以上全身治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，此项适应证获批是基于一项名为ASCENT[1]的研究。 该研究显示，与单药化疗相比，戈沙妥组单抗可显著延长患者中位无进展生存期[PFS，5.6月（95%CI 4.3-6.3）vs1.7月（95%CI 1.5-2.6）]与中位总生存期[OS，12.1月（95%CI 10.7-14.0）vs6.7个月（95%CI 5.8-7.7）]，同时可使患者进展或死亡风险以及总死亡风险分别减少59%（HR 0.41，95%CI 0.32-0.52，P＜0.001）与52%（HR 0.48，95%CI 0.38-0.59，P＜0.001）。 而在另一项名为EVER-132-001[2]的单臂、多中心、Ⅱb期临床研究结果显示，戈沙妥组单抗用于既往接受过至少两种系统治疗的不可切除、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者总体缓解率为38.8%，且这是一项针对中国患者的研究。 戈沙妥组单抗是在FDA获批的第一个靶向TROP-2的抗体偶联药物，目前国内尚无同靶点药物获批上市。现今，人们对于TROP-2靶点还有待进一步了解，相信未来随着人们对于TROP-2靶点认知的不断深入，戈沙妥组单抗还可为更多患者带来生存获益。 ■ Polatuzumab vedotin Polatuzumab vedotin是由基因泰克和Seattle Genetics研发的首个靶向于CD79b的ADC药物，其由抗CD79b单克隆抗体、可裂解的蛋白酶连接肽与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）三部分构成。当Polatuzumab vedotin经过内化和酶切释放出的MMAE可与微管蛋白（Tubulin）结合，从而抑制其聚合，进而是肿瘤细胞凋亡。 图1 Polatuzumab Vedotin的结构示意图 目前，Polatuzumab vedotin在我国的上市申请已经受理，申请适应证为治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。2021年8月，POLARIX研究[3]达到主要终点，该研究是一项比较Polatuzumab vedotin、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松（Pola-R-CHP）与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）两种方案治疗既往未接受治疗DLBCL患者中的疗效、安全性和药代动力学数据。 在2021美国血液学会（ASH）年会上，研究人员公布了这一研究的数据。结果显示，接受Pola-R-CHP方案与R-CHOP方案治疗患者的2年PFS率分别为76.7%与70.2%，同时，Pola-R-CHP组患者疾病进展、复发或死亡风险降低了27%。 表2 Pola-R-CHP方案与R-CHOP方案治疗患者PFS数据 除此之外，目前还有多项关于Polatuzumab vedotin的研究正在如火如荼地进行中。同样是在去年ASH年会上报道的一项正在进行的Ib/Ⅱ期研究（NCT03671018）[4]显示，Mosunetuzumab（一种CD20xCD3双特异性抗体）联合Polatuzumab vedotin（M-Pola）方案治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）同样展示出了良好的疗效与安全性。 表3 M-Pola方案治疗R/R B-NHL患者ORR数据 而关于Polatuzumab vedotin联合苯达莫司汀与利妥昔单抗（Pola-BR）方案的相关研究更是捷报频频。想必未来Polatuzumab vedotin定能为国内患者带来福祉。 ■ Larotrectinib sulfate Larotrectinib是由Array Biopharma研发的一款口服TRK抑制剂小分子药物，能够与NTRK融合基因编码所编码蛋白高选择性地结合，从而阻断下游信号通路的激活和传递，抑制细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。Larotrectinib是FDA批准的首个不限癌肿的广谱抗癌靶向药，也是首款针对NTRK融合突变的靶向药。 光是在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上就有三项关于Larotrectinib的研究得以收录报道。一项对两个Larotrectinib治疗携带NTRK融合基因的晚期肺癌患者相关研究的数据分析（摘要号：9190）[5]显示，在15例可评价患者中，客观缓解率（ORR）为73%（95%CI 45%-92%），基线伴有脑转移的患者ORR为63%（95%CI 25%-91%）。在所有患者中的12月缓解持续时间（DoR）率和PFS率分别为81%和65%。该研究表明，Larotrectinib或可为NTRK融合阳性晚期肺癌患者带来生存获益。 而另一项对两个Larotrectinib治疗携带NTRK融合基因的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤患者相关研究的数据分析（摘要号：2002）[6]显示，在所有患者（n=33）中的ORR为30%（95%CI 16%-49%），成人脑干高级别胶质瘤（HGG）和低级别胶质瘤（LGG）患者的ORR分别为26%（95%CI 9%-51%）和38%（95%CI 9%-76%），12月DoR率与OS率分别为75%（95%CI 45%-100%）与85%（95%CI 71%-99%）。该研究同样表明，Larotrectinib可为NTRK融合阳性原发性CNS肿瘤患者带来生存获益。 最后一项研究[7]是评估Larotrectinib治疗携带NTRK融合基因的非原发性CNS肿瘤患者的Ⅲ期临床研究（摘要号：3108）。该研究显示，在206例可评价疗效的21种不同癌种患者ORR为75%（95%CI 68%-81%），脑转移患者的ORR为73%（95%CI 45%-92%），证明Larotrectinib对多种NTRK融合阳性肿瘤患者均具有良好的抗肿瘤活性。 关于Larotrectinib的研究远不止于此，2020年一项发表于The Lancet Oncology的荟萃分析[8]便已证实Larotrectinib在17种儿童和成人肿瘤，且无论患者是否合并脑转移，均具有很好的疗效。 图2 Larotrectinib治疗NTRK融合不同肿瘤患者疗效瀑布图 如今Larotrectinib在国内的上市申请已获优先审评资格，相信在不远的将来，Larotrectinib将惠及国内多种肿瘤患者。 ■ Ivosidenib Ivosidenib是一款由百时美施贵宝和施维雅研发的一种小分子IDH1抑制剂药物，具有潜在的抗肿瘤活性，是目前全球第一个，亦是唯一一个获批用于治疗IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。FDA批准这一适应证是基于ClarIDHy研究[9]数据的支持。 该研究显示，与安慰剂相比，Ivosidenib可显著延长患者PFS（2.7个月vs.1.4个月），同时降低患者63％的疾病进展或死亡风险（HR 0.37，95%CI 0.25-0.54，P＜0.001）。在OS方面，接受Ivosidenib治疗的患者中位OS为10.8个月，6月与1年OS率分别为67％与48％；而接受安慰剂的患者这三项数据分别为9.7个月、59％与38％。虽然数据显示，可能因为交叉治疗（安慰剂组中有70.5%的患者过渡至Ivosidenib组）的原因使得Ivosidenib未能给患者带来OS获益，但通过EORTC QLQ-C30问卷对患者生活质量（QoL）进行评估时发现Ivosidenib在保留患者身体机能与改善患者疼痛方面要优于安慰剂。 胆管癌曾有“癌中之王”的称号，对于胆管癌患者，特别是经化疗后进展的患者，急需一种有效的治疗方案。目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，已将Ivosidenib列为IDH1突变型胆管癌二线治疗方案，相信在不远的将来Ivosidenib也可造福国内同类型患者。 7款“国产一类”药物 ■ Abivertinib Abivertinib是由浙江艾森药业有限公司和杭州艾森医药研究有限公司研发的是一种小分子药物，是一种BTK抑制剂和EGFR拮抗剂。在一项由我国著名专家吴一龙教授牵头进行的，旨在评估Abivertinib经EGFR-TKI一线治疗耐药的EGFR阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）安全性和有效性Ⅰ/Ⅱ期临床研究[10]显示，患者中ORR为52.2%（109/209，95%CI 45.2%-59.1%），疾病控制率（DCR）为88.0%（184/209，95%CI 82.9%-92.1%），中位DoR为8.5个月（95%CI 6.1-9.2），中位PFS为7.5个月（95%CI 6.0-8.8）。中位OS为24.9个月（95%CI 22.4-未达到）。 图3患者缓解情况瀑布图 有意思的是，在一项于美国和巴西完成患者招募的Ⅱ期研究[11]显示，服用Abivertinib的高风险新冠（COVID-19）患者，一个月内的死亡率和呼吸衰竭比例明显降低，美国入组病人得到了20%改善（78.3%VS 58.3%），而巴西入组病人更是提高了25%（69.6%VS 44.4%）。另有研究显示，Abivertinib可使高危患者ICU住院时间缩短2天。这些研究表明，Abivertinib或可用于治疗由COVID-19引起的肺炎和呼吸抑制的住院患者。 ■ Genolimzumab Genolimzumab是一款由Cbt和嘉和生物药业有限公司研发的PD-1单抗，上市申请的适应证是用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。Gxplore-002研究[12]是由我国著名淋巴瘤专家石远凯教授牵头的一项评测Genolimzumab治疗R/R PTCL的Ⅱ期临床研究。 该研究显示，Genolimzumab治疗R/R PTCL患者有显著的疗效，89例受试者的ORR为40.4%，中位DoR为11.4个月。对于我国高发的结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）患者，ORR更是高达63.2%，对于预后较差的ALK阴性间变大细胞淋巴瘤患者，其ORR亦可达到53.8%。 图4 89位患者治疗疗效记录 而由石远凯教授牵头进行的另一项评估Genolimzumab治疗中国R/R原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究[13]，于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以口头报告的形式展示。 该研究显示，25例接受Genolimzumab治疗的患者ORR为64%（16/25，95%CI 42.52%-82.03%），中位DoR、PFS以及OS均未达到，同时安全性方面表现良好。期待这款国产PD-1单抗未来能为更多肿瘤患者带来希望。 ■ Cadonilimab Cadonilimab是由中山康方生物医药有限公司研发的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，同时也是我国屈指可数的“同类首创”药物，相关研究显示，其在肿瘤微环境中比在周围组织中对肿瘤浸润淋巴细胞具有更高的亲和力。 在2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）公布的一项探索Cadonilimab联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究[14]显示，患者ORR与DCR分别为64.1％与87.2％。在Cadonilimab（4mg/kg）队列中，患者DoR尚未达到，6月PFS率为76.5％，而在Cadonilimab（10mg/kg）队列中，目前已有3例患者达到PR，1例病灶缩小22％，目前患者仍在进一步治疗评估中。 除上述研究外，一项比较Cadonilimab与安慰剂联合奥沙利铂和卡培他滨（XELOX）方案一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的有效性与安全性的随机、双盲、多中心、III期临床研究已正式启动。考虑到Cadonilimab联合化疗一线治疗晚期胃癌所取得的良好数据，相信此研究也可能取得令人满意的答卷。 另外值得一提的是，Cadonilimab还获得了FDA孤儿药资格认定，用于治疗宫颈癌（除极早期IA1期之外）。 ■ Pucotenlimab Pucotenlimab是由泰州翰中生物医药有限公司和杭州翰思生物医药有限公司研发的一款差异化设计的PD-1抗体。在临床前研究中，Pucotenlimab展示出了优于纳武利尤单抗与帕博利珠单抗的抗肿瘤活性。Ⅰ期研究显示，Pucotenlimab单次给药半衰期为17-24天，稳定后半衰期为18-38天。 其关于单药治疗MSI-H或dMMR晚期实体瘤的上市申请是基于一项由中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头的Ⅱ期临床研究[15]结果。该研究结果于2021 ASCO年会上进行了公布，患者每三周静脉注射一次Pucotenlimab 200mg治疗的总缓解率为46.0%，DCR为70.0%，12月PFS率为55.1%，6月、9月以及12月OS率分别为86.0%、79.4%和76.6%。 而在2021 ASCO年会公布的另一项研究[16]显示，Pucotenlimab（HX008）二线及以上治疗晚期黑色素瘤的总缓解率为18.49%，DCR为44.54%，中位PFS为3.25个月，中位OS为17.91个月。 ■ Linperlisib Linperlisib是由上海璎黎药业有限公司研发一种小分子药物，是一种结构独特的口服PI3Kδ抑制剂，一项已完成的Ⅰ期研究[17]显示，Linperlisib治疗R/R B-NHL患者，总体有效率达64%、中位PFS达255天，与先前上市的多款PI3Kδ抑制剂相比，Linperlisib的安全性数据更优。在后续扩展Ⅱ期研究中，患者ORR仍可达到80%以上，同时DCR达到95%以上。 除R/R B-NHL外，Linperlisib在R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）也有一定应用前景。目前，PI3K抑制剂单药或联合用药已被NCCN指南推荐作为CLL/SLL优先推荐的方案之一。 但Linperlisib最具应用前景的可能还属用于治疗R/R PTCL。在一项Ⅰ期临床研究中显示，Linperlisib治疗R/R PTCL患者，ORR达70.4%，在血管免疫母细胞淋巴瘤亚型患者中ORR更是高达80%（8/10）。Linperlisib的用武之地远不止于此，期待Linperlisib未来更多肿瘤领域发光发热，为患者带来更多福音。 ■ Para-Toluenesulfonamide Para-Toluenesulfonamide是由北京健达康新药开发有限公司和共信医药科技股份有限公司研发的是一种小分子药物，由我国著名工程院院士钟南山牵头研发的针对实体肿瘤的国际首创1类新药。该产品在强效杀死肿瘤细胞的同时，对人体肺、肾、肝等健康细胞伤害较小，且适用于肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种疾病。 在一项发表于Lung Cancer的Para-Toluenesulfonamide治疗导致大气道重度阻塞的NSCLC（NSCLC-SMAO）研究[18]结果显示，Para-Toluenesulfonamide可显著缓解患者气道的阻塞情况，纤支镜下评估的ORR为48.9%。 ■ SHR-3680 SHR-3680是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的是一种小分子药物，为第二代抗雄激素受体（AR）拮抗剂，通过阻断AR信号通路的正常激活，达到治疗前列腺癌的目的。目前，关于其用于治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的上市申请已被NMPA药品审评中心纳入拟优先审评品种公示名单。 由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的探索SHR3680治疗转移性去势抵抗性前列腺癌疗效的Ⅰ/Ⅱ期临床研究[19]，也在2021中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上进行了汇报。结果显示，患者软组织病灶ORR与DCR分别为为35.6%（95%CI 23.6%-49.1%）与89.8%（95%CI 79.2%-96.2%），中位PFS与OS分别为14.0个月（95%CI 11.1-19.5）与27.5个月（95%CI 24.6-30.8）。 图5患者PFS与OS数据图 此外，SHR-3680联合雄激素剥夺疗法治疗高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌的Ⅲ期临床研究（SHR-3680-III-HSPC研究）也显示达到方案预设的研究终点，表明SHR3680可显著降低高瘤负荷的mHSPC患者的疾病进展或死亡风险。 总结： 除上述药物之外，2022还有多个值得关注与期待的药物，三代ALK抑制剂Lorlatinib，NTRK1/2/3、ROS1和ALK多靶点抑制剂Entrectinib，CCR4靶向抗体Mogamulizumab等多款药物均有望于2022年完成上市。2022年国内抗肿瘤治疗领域必将又是一个硕果颇丰的一年，这也必将使广大肿瘤患者获得更加长久的生存获益。 点击查看全文 本文仅供医学药学专业人士阅读
top1
top2
top3
top4
top5
top6
X