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科学家揭示心理压力抑制抗肿瘤免疫机制,压力大耽误治疗效果

作者:小D|2020年07月21日| 浏览:1703

压力大绝对不是好事,它本身和心血管疾病发生有关,山大的压力下又很容易狂吃减(bian)压(pang)。最重要的是,我现在没有狗可以撸……

 

前天《自然医学》杂志上一项来自国人团队的新研究让我感觉更扎心了[1]。科学家证实,精神压力会重编程树突状细胞,抑制抗肿瘤免疫应答,最终导致化疗和免疫治疗效果变差。研究通讯作者是来自苏州系统医学研究所的马瑜婷研究员和Guido Kroemer荣誉教授。

 

我……我想放假……

 

图源 | pixabay

 

其实心理压力与癌症之间的关系,此前的研究就已经初见端倪了。根据2017年的一项设计16万人的荟萃分析显示,自我报告的心理压力在流行病学上与多种癌症死亡相关[2]。

 

不过癌症本身是一种高度异质性的疾病,在患者对自己的主观认知之外,遗传因素、各种环境要素、患者个体的差异使得每个病例都各有不同,去验证心理因素与癌症发生、发展和治疗反应之间的关系也就变得不那么容易了。

 

另外,就是我们对癌症治疗认知的变化了。

 

癌症的传统三大治疗手段是手术、放疗和化疗,之后有了靶向治疗。这些治疗的逻辑主要是抑制癌细胞的增殖或杀死癌细胞,简而言之,是针对癌细胞本身的。

 

而近年,我们对癌症治疗的认知有了新的变化。很多治疗的效果实际上在治疗结束之后仍然持续,这是由于药物或辐射的治疗也激活了体内的免疫系统[3],进而带来了长期的缓解。比如说蒽环类化疗药和奥沙利铂就具有类似的机制。

 

当把目光放到整个免疫系统,心理压力与癌症的关系就很好理解了。毕竟免疫会受到各种神经内分泌因素的影响,包括多种神经递质、神经肽和激素,自然也包括在心理压力状态下会激增的糖皮质激素[4]。

 

那么具体来说,心理压力对癌症治疗的影响是什么样的呢?这就是今天这项研究要讨论的问题了。

 

研究者建立了一个小鼠模型,社交失败(SD)会导致长期的焦虑和抑郁状态,然后利用药物诱导非小细胞肺癌,并用奥沙利铂治疗。

 

与对照组相比,SD小鼠肺部肿瘤的数量更多,肿瘤负荷也更高;另外,SD小鼠化疗的效果也更差。

 

疾病进展更严重、治疗效果更差

 

这种影响在结直肠癌模型中也有观察到。

 

SD小鼠结直肠癌更严重

 

同样的,SD小鼠对PD-1阻断和癌症疫苗的响应也比对照组更差。

 

可见,心理压力大的小鼠更容易患上癌症,也更难被治疗。

 

那么,SD小鼠到底发生了什么呢?

 

研究者发现,在经过化疗治疗之后,对照组小鼠体内的干扰素β水平会升高,但是SD小鼠体内并没有发生这样的现象。除了干扰素β,一些其他的细胞因子和趋化因子,比如说白介素15、白介素23A、CXCL10等等都受到了影响。

 

看来,心理压力是真的“山大”,把免疫系统都压倒了呀。

 

各种细胞因子水平受到影响,免疫功能降低

 

研究者自然而然地把目光放到了各种神经内分泌介质因素上。SD小鼠血浆内的皮质酮比对照组明显要高,血清素和肾上腺素更低,同时糖皮质激素也有一个长时间的升高。

 

研究者尝试给SD小鼠使用糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮(MIFE),果然抵消了SD诱导的免疫抑制,明显改善了化疗、癌症疫苗和PD-1抗体的治疗效果。

 

MIFE可抵消SD带来的免疫抑制效果

 

通过进一步探索,研究者找到了整个通路的关键,树突状细胞中的糖皮质激素诱导转录调节因子Tsc22d3。心理压力诱导的皮质酮上调会增强树突状细胞中Tsc22d3的表达,抑制树突状细胞的抗肿瘤免疫应答。

 

研究者还在人类患者的队列中进行了验证。与年龄和性别匹配的健康志愿者相比,结直肠癌或非小细胞肺癌患者血液中的皮质醇水平更高,他们外周血单核细胞中的Tsc22d3转录水平也更高。另外,根据情绪状态问卷,高皮质醇浓度与消极情绪有关[5]。

 

另外,在多种人类癌症类型中,都发现肿瘤浸润免疫细胞中存在Tsc22d3表达,特别是在肺癌、消化道癌症和黑色素瘤中。研究者也发现Tsc22d3的高表达普遍与不良预后有关。

 

哀叹压力大的社会人儿真不容易之余,这项研究也给了我们三大启示。

●  糖皮质激素类药物是临床癌症治疗的常用药物,但是它的应用会影响到免疫治疗的效果,出于对肿瘤有效控制的权衡,糖皮质激素的使用还需要进一步的详细解答。

●  心理压力和情绪会对免疫系统产生如此之大的影响,癌症患者的心理干预也是治疗重要的一环。

●  Tsc22d3的作用,其实与PD-(L)1通路类似,是一种全新的免疫检查点,或可用于癌症治疗。

 

写完这篇论文,我这就要去给自己放个松了,科研压力还是留给科学家们叭~

 

 

 

参考资料:

[1]https://www.nature.com/articles/s41591-019-0566-4

[2]Batty, G. D., Russ, T. C., Stamatakis, E. & Kivimaki, M. Psychological distress in relation to site specifc cancer mortality: pooling of unpublished data from 16 prospective cohort studies. BMJ 356, j108 (2017).

[3]Galluzzi, L., Buque, A., Kepp, O., Zitvogel, L. & Kroemer, G. Immunological efects of conventional chemotherapy and targeted anticancer agents. Cancer Cell 28, 690–714 (2015).

[4]Cain, D. W. & Cidlowski, J. A. Immune regulation by glucocorticoids. Nat. Rev. Immunol. 17, 233–247 (2017).

[5]Baker, F., Denniston, M., Zabora, J., Polland, A. & Dudley, W. N. A POMS short form for cancer patients: psychometric and structural evaluation. Psychooncology 11, 273–281 (2002).

 

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