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你觉得抗癌是下棋,还是打地鼠?

作者:小D|2020年07月10日| 浏览:1820

些年,我们掌握的抗癌技能

在之前的文章中,我们总会倾向性地给大家汇报最前沿的研究,最新的希望,哪怕研究还停留在I期,哪怕只是小鼠研究,只要搜索到相关文献的我们都会十分兴奋,谁都知道任重道远,可比任重道远更难过的难倒不是没有希望地停滞不前么?

对抗癌症,我们现在有了手术、化疗、放疗、还有了靶向药以及免疫治疗,仿佛间我们觉得自己的抗癌本领大了不少,可不曾想癌细胞却在进化。他们的进化,就像达尔文的《生物进化论》,优胜劣汰。诸如,一名患者在化疗开始时有效,但不久就会耐药,就因为与之对抗的癌细胞进化了。而后知后觉的我们只能拼命追赶,这过程就像打地鼠,它出现端倪,我赶尽杀绝。

可只靠追,我们追的上么,而且复发的癌细胞往往战斗力飙升。

症的最根本特征——不断进化

这让我想到了《侏罗纪公园里》里的迅猛龙,人们在寻找它想要驯服它的同时,迅猛龙的进化速度已经远超人类想象。

癌细胞的可以体现在:“最适合生存的癌细胞才能更多地繁衍生息,并逐渐在身体里占主导地位,它的进化并非线性的过程,而更像是一棵树,从树干长到枝繁叶茂达尔文(Charles Darwin)曾在他的一本笔记本中画了一棵树,表示物种如何从一个共同的祖先进化。根据他的理论,可以很容易地画出肿瘤的进化树”。

图左侧为癌细胞的由一到多,其遗传多样性与达尔文的生命之树不谋而合

而科学家和研究者们就是想学习癌细胞的进化,走到癌细胞的前面。

英国克里克研究所(Crick Institute)和伦敦大学学院(University College London),获得英国癌症研究(Cancer Research UK )慈善项目资助。从2013年开始,他们开展了一项名为TRACERx的重大研究项目,通过治疗追踪癌症进化

这项数百万美元的研究由超过200名医师参与,招募850名肺癌患者。项目在同一名患者诊断、治疗、治愈或复发几个时间点获取其肿瘤样本,使用这些样本信息来了解癌症随着时间的推移如何变化,如何影响患者的病情,并研究如何检测和控制进化趋势。

胞突变和肿瘤

TRACERx的带头人Swanton博士发现了癌症进化的机制。2012年,Swanton博士和他的同事们从一个肾癌患者样本中发现了肿瘤进化树。团队成员回忆说:“即使是用肉眼,就能看到显而易见的变化。肿瘤样本有不同颜色,有些地方含血更多;有些地方是淡黄色半透明的外观,因为它们正在储存脂肪;还其些地方是棕色的,非常致密,表明缺乏血管。”

 

研究团队在这个肾癌样本中检测到了128个突变,大约只有1/3的突变类型中在各个肿瘤部位中存在,1/4的突变类型是独一无二的。从另外三例肾癌患者的样本分析结果也发现这样的特点。其他研究人员在食道癌、肠癌、脑肿瘤、乳腺癌、胰腺癌等多个癌肿中都发现了相同的分布规律。

肾癌进化树:蓝色是普遍共有突变,红色为特有突变,

黄色为原位癌(未转移)共有突变,绿色为转移癌共有突变

而到目前为止,我们还没有明白癌症这种怪兽的本质。研究者Greaves博士说:“我不感到退缩,现在我们知道为什么癌症治疗失败,为什么我们在消除这种疾病方面如此困难。”

洞察了失败的原因,战争有了胜利的希望,而是否能够胜利就在于如何解决问题。

从第四步洞察力到最后一步智慧

们之前的努力是不是更像打地鼠

Udai Banerji博士是世界上最具影响力的英国癌症研究所的一名医学肿瘤学家,他认为,在“靶向治疗”进入个体化医学的新时代,这些药物虽然在人体上有惊人的反应,但不能治愈。在用药后九个月至两年之间,患者会产生抗药性。

癌细胞会围绕着药物进化,然后肿瘤复发。靶向治疗虽然在一定情况下抓住了癌症的驱动基因突变,但癌细胞很聪明且有很多靶心,在受攻击的任何时候都可能会移动位置。我们的敌人真是异常强大。

解决的方向之一是攻击癌症的主干突变。这些突变在肿瘤的生命早期就发生,并且在肿瘤的所有细胞中存在。但这只解决了那些我们已经看到的端倪,对于没有发现的线索怎么办?研究者提出的方案是使用组合靶向药物,某一些药物攻击已经存在的突变,另一些则攻击那些有可能发生的突变。

举个例子,许多癌症都存在EGFR突变,西妥昔单抗就专门阻断该基因,但经过西妥昔治疗后的肿瘤总会反弹,因为出现了第二个叫做MEK的基因突变。如果事先就使用西妥昔+MEK阻断联用,会不会好呢?

Alberto Bardelli博士设法成功地治疗了小鼠的肠癌,没有任何复发。原因就是阻断了肿瘤通常的进化逃生路线,进而阻止了肿瘤复发而不是简单的对付当前的肿瘤;但局限是,联合用药的化学疗法毒副作用太大,可能会杀死肿瘤,但也会连累患者。

进化也伴随着代价,人类直立行走变成智人,站得更高而且解放了双手,但在速度上跑不过其它掠食者。癌细胞进化的过程中有没有漏洞呢?

细胞进化过程中的“漏洞”

当癌细胞适应药物(耐药)时,通常是一些细胞发展出耐药性并重新生长为癌症,在肿瘤药物起效和耐药间有个时间差。如果我们能让第二种药物及时赶到,让这些耐药的癌细胞克隆再次敏感,并且研究人员可以预测到这种敏感性,那么他们就能提前布好陷阱,给肿瘤致命一击。

Banerji博士和Sottoriva博士都在测试这一策略,给癌细胞接连使用不同的药物,看看能否将多样性的肿瘤转变为对同一种药物敏感的单纯肿瘤。Sottoriva博士说:“如果我们能治好癌症,那就太太好了。但如果我们能使癌症控制成为一种慢性疾病,像艾滋病一样,这也能接受。”

TRACERx项目过程中不断有患者去世,作为医生Swanton博士会为每一次对患者的治疗失败而流泪,但是他仍然心存希望。

一个研究结果——APOBEC酶比香烟更流氓的角色

研究终于迎来了第一个结果,最近同时发表了两篇重量级研究结果。在《新英格兰杂志》发表的论文针对842名入组患者的前100名进行研究,结果显示每个肿瘤本身就是一个世界。

高突变率患者的复发率比低突变率患者高出五倍。曾在TRACERx工作多年的医学肿瘤学家Mariam Jamal-Hanjani博士说:“我们没有预料到,仅在前100名患者中我们就看到了跟临床有关的发现。”肿瘤的基因组越混乱,癌症就越有可能回来

Swanton博士说:“肺癌是一个非常复杂的疾病。它比我们在肾癌中看到的还有更多的不稳定性。”换句话说,随着肺癌的发展,主干突变可能会变成分支突变,这意味着只对付主干突变也不能打倒肺癌。

Swanton团队发现,许多这些大规模重排是一系列称为APOBEC的酶引起的,似乎在肺癌等几种类型的癌症中扮演流氓角色,提供“癌症进化所需的致癌燃料”,即使在重度吸烟者中,APOBEC酶也比烟草烟雾中的化学物质导致更多的DNA突变。全球正在开展多项靶向APOBEC酶来阻止癌症进化的研究。

究线索从病理来,也从血液来

我们都说活检是金标准,从病灶信息中能获得最直观关键的信息。但每次都活检显然没法办到。因为随着时间的推移,多次获取患者肿瘤组织是不切实际的,而且需要从不同的肿瘤部位进行取样,才能确定肿瘤的多样性。幸运的是,还有另一种选择——液体活检

当癌细胞死亡时,它们的DNA片段会释放到血液中,这种DNA被称为循环肿瘤DNA(ctDNA)。作为一种“液体活检”手段,ctDNA能够全面反应肿瘤的实时状态,而不需要侵入性活检。针对多癌种的研究显示,这些死亡的散落癌细胞可以预示肿瘤大小、复发和耐药性等信息。ctDNA可以作为癌症实时演化的生物标志物,也可以用来评估治疗方案的效果。

还有一个但是,目前用于ctDNA测序的技术仍然太昂贵,做不到普遍使用,而且检测早期癌症的灵敏度还不够高(血液中的背景杂音太多且复杂)。ctDNA在多大程度上能代表肿瘤的整体情况也还不太清楚。但Swanton博士认为这些障碍可以克服:“十年后,我们可以期待使用循环DNA持续监测肿瘤进展,并相应地调整治疗策略。”

听起来十年太长,但前方只要有光,往前走就有希望。这里将原作的结尾引用至此:”希望以后如果有人当他们的爱人或亲人在面对癌症时,医生对他们说,这是一种40年前的疾病,现在已被攻克。而这,就是我想看到的未来”。

 

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