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独家点评:2019年中国上市的10款抗癌新药

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据不完全统计,2019年国家药监局累计批准了15款与癌症相关的新药上市,其中包括:

○ 2款生物类似(已经有进口药上市,这次批准的是国内公司生产制造的类似产品),国产利妥昔和贝伐;

○ 2款适用于血液肿瘤的靶向药——用于治疗多发性骨髓瘤的CD38单抗(达雷妥尤单抗)和用于治疗白血病的国产伊马替尼(氟马替尼)

○ 1款止吐药:奈妥匹坦帕洛诺司琼,用于治疗化疗引起的恶心和呕吐;

○ 10款适用于实体瘤的抗癌新药,本文将对这10款药物做简要的点评。

 

01

免疫治疗:PD-L1抗体I药、恒瑞PD-1抗体、百济PD-1抗体

 

2018年,中国药监局累计批准了4款PD-1抗体(K药、O药、君实和信达)上市,揭开了中国肿瘤免疫治疗的序幕。

2019年,国家药监局再次发威,批准了恒瑞和百济的PD-1抗体以及进口的PD-L1抗体I药在国内上市。

此外,2019年国家药监局还为PD-1类药物新增了不少适应症,其中K药无疑是最大的赢家:K药单药被批准用于PD-L1表达超过1%的晚期非小细胞肺癌一线治疗,K药联合化疗被批准用于无EGFR、ALK突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗。另外,O药也被批准用于晚期头颈鳞癌的新适应症。

肺癌是发病率最高的癌症,晚期非小细胞肺癌的一线治疗,是所有晚期实体瘤中市场最大的一个适应症,K药赢得很彻底,实现了一线适应症的全覆盖。对于K药详细的数据,欢迎大家复习:

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在未来的两三年、三五年内,可以预见是事情是:随着越来越多的临床试验数据公布,进口和国产的PD-1抗体、PD-L1抗体将逐步进入中国市场,陆陆续续被批准用于各种各样的肿瘤适应症,并且将会伴随着医保谈判而逐步降价,最终惠及绝大多数中晚期实体瘤患者——这只是一个时间问题,大趋势是板上钉钉的。

免疫治疗不断深入的同时,最深刻的改变,是医学界对实体瘤的认识。在免疫治疗出现之前,国内外的专家都不敢轻易提及治愈晚期实体瘤这样的词汇。但是PD-1抗体、PD-L1抗体的出现,以及越来越多的5年生存数据的公布(双免疫治疗用于晚期恶性黑色素瘤,5年生存率接近50%;PD-1抗体单药用于晚期非小细胞肺癌,5年生存率为15%左右),学术界开始小心地探讨“临床治愈”中晚期实体瘤的可行性以及最佳方案。

在这一方面,PD-L1抗体I药用于局部晚期非小细胞肺癌的巨大胜利,同样可圈可点。在PD-L1抗体出现之前,局部晚期不可手术的非小细胞肺癌患者,接受规范的放化疗综合治疗后,大约有20%-30%的患者可以实现长期生存(差不多接近“临床治愈”的定义),而最新公布的I药随访数据显示:在传统的放化疗综合治疗结束后,加上为期1年的I药巩固治疗,长期生存的患者比例有望提高10-15个百分点。这不是靶向治疗或化疗时代,仅仅推迟了疾病进展和患者死亡的时间,而是彻底提高了潜在的治愈率;这是这样的巨大突破,让我们有理由相信,在未来的5-10年里,免疫治疗依然会是肿瘤学领域最亮眼的抗癌明星。

 

02

靶向治疗:EGFR抑制剂达克替尼、PARP抑制剂尼拉帕利

 

2019年,国家药监局还批准了一个二代EGFR靶向药达克替尼上市。EGFR突变的晚期非小细胞肺癌已经有众多靶向药,一代靶向药在国内有4个(易瑞沙、特罗凯、凯美钠以及易瑞沙的仿制药伊瑞可)、二代靶向药有2个(阿法替尼、达克替尼)、三代靶向药1个(国产的泰瑞沙预计会在2020年上半年上市)

如此众多的靶向药可以备选,同时还有EGFR靶向药联合化疗、EGFR靶向药联合贝伐/安罗替尼等抗血管生成药物等组合疗法,一时间给了病友太多的选项。

目前业内相对而言的共识是:对于经济条件较好、合并脑转移、19缺失突变的患者,优先推荐泰瑞沙作为一线治疗的备选方案;对于L858R突变的患者,联合化疗或许是一线治疗不错的备选方案;对于合并脑转移的患者,同步连用贝伐单抗,或许有一定的获益。而达克替尼,作为一个二代靶向药,需要与现有共识推荐的药物竞争,患者和医生的接受程度还需要时间检验,我们拭目以待。

2019年12月,国家药监局批准了尼拉帕利上市,这是国内第二个批准上市的PARP抑制剂。参考国外的经验,PARP抑制剂,尤其是尼拉帕利,对于即使是无BRCA突变的卵巢癌患者,只要是铂类化疗敏感的病人,用作维持治疗,患者依然可以获益,只是获益的程度没有突变型的病友那么大罢了。

此外,BRCA突变,不仅见于卵巢癌和三阴性乳腺癌,胰腺癌、前列腺癌甚至胃肠道肿瘤,也有不少是突变阳性的患者,PARP抑制剂是潜在的可以获益的好药。

除了BRCA突变,可以预测奥拉帕利、尼拉帕利等PARP抑制剂的疗效,目前越来越多的研究证实:只要是同源重组缺陷(HRD)的患者,均可以从这类靶向药中获益。因此,对于有经济条件的患者,除了检测BRCA突变,还可以做一下专业的HRD检测——HRD的实体瘤患者,都是未来潜在的奥拉帕利、尼拉帕利,可以适用的病友。

 

03

内分泌治疗:第二代雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺、阿帕鲁胺

 

 

上图显示的是目前在国外已经上市的三个第二代雄激素受体阻断剂,从左到右分别是:恩杂鲁胺、阿帕鲁胺以及达洛鲁胺。由于恩杂鲁胺和阿帕鲁胺样子长得非常像,而达洛鲁胺是结构完全不一样但疗效却差不多的药物,欧美的专家把这三个药比作“2个苹果和1根香蕉”。2019年,国家药监局先后批准了“2个苹果”在国内上市,或许在未来的两三年里“1根香蕉”也会在国内上市。

前列腺癌是一种特殊的实体瘤,与雄性激素的分泌和功能活跃密不可分。因此治疗中晚期前列腺癌的最关键策略,就是抑制雄激素的分泌和功能。雄激素主要由睾丸合成和分泌,另外还有非常少的部分是其他内分泌腺体合成。因此,通过手术切除睾丸是一种古老的治疗前列腺癌的手段(不过,由于众所周知的原因,这种方式运用的越来越少了);而通过药物达到类似的效果,越来越受到男同胞的欢迎。2019年,国家药监局一口气批准两款雄激素受体阻断剂上市,也算是给前列腺癌患者的大礼包吧。

此外,还有一点值得一提的是,绝大多数实体瘤,单纯有肿瘤标志物的升高却没有影像学片子上肿瘤的进展,是不推荐改变治疗方案、引入更强的药物治疗的。但是前列腺癌是一个例外,对于局部晚期前列腺癌患者,如果发现PSA倍增的时间短于10个月,那么这部分患者已经被证明是未来将出现远处转移的高危人群,这个时候就可以加用恩杂鲁胺、阿帕鲁胺等药物——这些药物的更早干预(也就是说,当看到PSA快速升高,无需等到影像学片子证实肿瘤明显进展,就开始用药)可以将出现远处转移的平均时间从18个月左右延长到36-40个月左右,进而显著地延长总生存期。但是,这样的提前干预,在其他实体瘤(比如乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、肠癌等)均没有先例,也不作为常规推荐。

 

04

新型化疗药:TAS-102、艾日布林

 

虽然,这几年靶向药、PD-1抗体、抗体耦联药物等新药新技术不断涌现,但其实化疗药也有新的发展。

2019年,国家药监局就批准了两款新的化疗药在国内上市,一个是用于消化道肿瘤的氟尿嘧啶类口服药TAS-102(这个药其实与卡培他滨、替吉奥、5-Fu,属于同一类化疗药,且经过代谢后,在体内的抗癌活性成分是一样的),一个是用于乳腺癌(以及潜在可用于部分软组织肉瘤)的艾日布林。

新型化疗药的出现,给部分对原有药物副作用不耐受或者原有药物均耐药的患者,带来了多一个选择,这方面未来依然值得关注。

 

05

对抗骨转移:地诺单抗

 

晚期实体瘤合并骨转移的患者,主要的治疗手段是手术、放疗(包括粒子植入)、全身药物治疗,以及作为辅助的保骨针。所谓保骨针,主要是一定程度阻止癌细胞进一步破坏骨头、防止病理性骨折的发生,其本身的抗癌作用并不确切。

传统上,常用的保骨针是双磷酸盐。但其实不少病友几年前就可以通过各种渠道,使用疗效更好的大分子单抗——地诺单抗。以骨转移发生率最高的实体瘤之一,前列腺癌为例,2011年就发表的三期临床试验对比了地诺单抗和常规的双磷酸盐在“保骨”方面的疗效。

1904名患者,1:1分组,950名患者接受地诺单抗,951名患者接受双磷酸盐,研究终点是对比两组发生“骨相关事件”病理性骨折、骨转移需要放疗、骨转移需要手术、脊髓压迫等)的时间。结果显示:使用地诺单抗组,平均可以维持20.7个月,不发生“骨相关事件”;而常用的双磷酸盐组,平均只能维持17.1个月;两组的不良反应发生率基本相当。

晚期肿瘤病人,不仅要关注患者的生存期,还要关注病友的生活质量。2019年,国家药监局正式批准了虽然没有确切疗效可以抗癌、但可以更高效“保骨”的新药地诺单抗;同时还批准了可以更高效、更方便地止吐的新药“奥康泽”。这些改变和进步,正是反映了政府和国内学术界对肿瘤病友生活质量的关注和重视。

2019年已经远去,成果丰硕;2020年已经到来,期待更多新药在国内上市(毕竟,依然有几十个在国外已经上市、在国内尚未上市的抗癌新药,以及众多正在临床试验的潜在的抗癌明星),造福更多肿瘤病友。

 

 

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