PD-1疗效

本文转自：与爱共舞订阅号 本文作者：小爱 GUIDE 引言 从2018年第一款进口PD-1抑制剂纳武利尤单抗正式在国内上市，到2020年中国创新PD-1抑制剂在世界肺癌大会上捷报频传，再到如今国产头部PD-1抑制剂在欧洲和美国获批的脚步越来越近…… 由摸索、模仿至创新，国内免疫治疗临床应用已足足打磨5年，越来越多的晚期癌症患者通过免疫治疗获得了长期高质量的生存机会。尽管如此，由于免疫治疗与化疗、靶向治疗完全不同的作用机制，仍有部分患者和家属对免疫治疗的疗效评估存在误区，导致错误地提前停药，进而错失治愈机会。   急性子的患友vs慢性子的治疗 很多患友们在接受抗肿瘤治疗的初期，都存在一定程度的焦虑，一方面是担忧治疗效果欠佳，另一方面是担心副作用。 我们患友群里就有一位晚期肺腺癌老大哥，年轻时是风风火火，16岁开始吸烟，20岁出头下海打拼，30来岁结婚生子事业有成，年过半百正打算退隐江湖，谁知道医院查出肺癌晚期，老大哥没敢告诉家人，硬是一人扛下了所有。 确诊后老大哥用上了PD-1抑制剂联合化疗的标准治疗方案，前几天刚刚完成了治疗第6周后首次疗效评估，然而，评估结果不尽如人意，肿瘤不但没有缩小，反而还增大了一点点。一开始老大哥情绪挺激动，直接给自己下了“死亡通牒”，大呼“治疗无效，命不久矣”。 老大哥平时看起来挺能扛事的，没想到第一次评估结果不理想就心如死灰，甚至想要放弃治疗、另寻他法了。 这时，有经验的患友们坐不住了，热心讲诉了自己的免疫治疗实战经验，其实很多患者都不是第一次复查就观察到肿瘤明显缩小，即使稍微增大些，也有可能是T细胞浸润肿瘤引起的影像增大，并非真的进展！ 在老大哥凄凄惨惨戚戚的凝视下，我帮忙看了他的CT片（笔者为医学专业高年资学生，也是癌症家属），“肺随着呼吸运动，体积形态会发生变化，每次测量截面的位置不可能都保持一致，你这4.5厘米的大瘤子，没有明显增大的，我们都叫它稳定！” “最重要的是，大部分接受免疫治疗的患者，通过CT观察到起效时间大概在2个月左右，还有小部分人过了3、4个月才缩小，甚至还有5、6个月才见效的……免疫治疗莫心急，只要没有出现超进展和严重的副作用，您可以让子弹再飞一会！” 听完，老大哥这脸上就舒展多了，“也就是说我还有救呗？”“回家好吃好喝，听医生的该治疗治疗，没啥咳嗽胸闷的就踏踏实实等着”……老大哥于是唉声叹气来的，乐乐呵呵回家了。 这事儿说起来又可气，又好笑，但您可别光当成笑话听，80%癌症患者和家属都错误的认为免疫治疗用上就得跟降压药一样——立竿见影。不少患者用一两次就着急复查判断下结论，没效果就马上停药换方案，甚至还有人觉得最先进的治疗手段都救不了我了，那还治什么啊，免得最后人财两空。 可是，医学还没放弃您，您怎么就自个先向命运投降了？  免疫治疗与传统抗肿瘤治疗最大的区别就是—— ● 传统治疗是药物直接对肿瘤狂轰乱炸，简单粗暴，见效快，耐药也快！ ● 免疫治疗是药物进入体内，通过调动人体自身的免疫系统，激活自身T细胞去监视和击杀肿瘤细胞，同时形成免疫系统特有的“记忆力”，一旦起效，长期获益！这一套精细活，没有2、3个月下不来！ 不给免疫治疗充分的起效时间就着急做疗效判定，不仅无形中增加了患者的焦虑，同时也可能严重耽误治疗、甚至影响患者生存期！ 用数据说话，给生命机会 目前关于“免疫治疗究竟何时起效”的临床研究，笔者认为最有说服力的就是去年CSCO大会发表的、基于替雷利珠单抗的RATIONALE 304研究的探索性分析。 研究分析首先指出，替雷利珠单抗联合化疗组的非鳞NSCLC应答者中，约50%在首次评估（6周）获得首次缓解，约30%在第两次肿瘤评估（12周）获得首次缓解，还有约20%在更晚期（18-33周）的评估中才出现缓解。 翻译一下：免疫治疗起效需要一定时间，有一半的幸运儿可以在第一次评估中看到起效，但另外一半的幸运儿则是通过自己坚持治疗争取来的好结果。对于免疫治疗患者来说，至少坚持4周期治疗再判断是否起效、是否需要更换治疗方案比较合适。 50.8%的应答者是在首次评估（第6周）时获得首次缓解； 31.3%的应答者在第二次评估（第12周）时获得首次缓解； 18%的应答者在第三次评估（18周以后）甚至更后的评估中获得首次缓解。 其次，分析还发现，75%应答者在获得首次缓解后肿瘤会进一步退缩至最大肿瘤缓解，50.0%患者肿瘤进一步退缩≥15%，20.8%患者肿瘤进一步退缩≥30%，首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6月，7例CR患者首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为6.3月。 翻译一下：随着免疫治疗时间的延长，75%起效患者的肿瘤缓解深度会进一步加深，且肿瘤缓解深度更深的患者，中位无进展生存期（mPFS）有延长的趋势。因此，在条件允许的情况下，应尽可能防止治疗早期终止的情况（至少达到9周期），以争取最大的生存获益。 替雷利珠单抗联合化疗组中，不同DpR应答者的PFS ● DpR ≥30%-<50%:中位PFS为9.0个月； ● DpR ≥50%-<70%:中位PFS为11.5个月； ● DpR ≥70%-≤100%:中位PFS尚未达到(NR)。 还是看不懂也没关系，咱都不是专家，小爱来给大家画重点——关于这项研究结果，作为免疫治疗患者和家属明白两点就够用： 1、免疫治疗第一次复查没看到效果，接着用，让子弹再飞一会儿。建议至少用满4次（3个月）。 2、免疫治疗起效了，别着急停药，接着用效果会更好。建议至少用满9次（6-7个月），根据指南推荐，如果免疫治疗起效且无不可耐受的不良反应，用满1-2年更好。   患癌已经很不幸了，自己多给自己留点机会，我们可能不是那50%用药后首次评估就起效的天选之子，但只要结果是好的，我们再等等也值得，老话儿说的没错，好事多磨，心急吃不了热豆腐！  

近期，新冠疫情如潮涌，各大城市逐个攀高峰，越来越多的医护人员和肿瘤病友“羊了个羊”——有人调侃，2022年的冬天，全国的平均气温可能是零下几度，而全国人民的平均体温却是38.5℃。   在这样的背景下，一个老话题变得异常火热：肿瘤病人，尤其是正在接受治疗的肿瘤病人，能不能打新冠疫苗？打了新冠疫苗，会不会有效果，有多大副作用，会不会影响抗癌治疗的疗效…… 这一系列问题，实在是非常复杂，没有统计的答案。今天只回答其中一个更小的问题：接受PD-1免疫治疗的肿瘤病人，适不适合打新冠疫苗？ 首先，目前已有的初步研究显示：正在接受PD-1抗体免疫治疗的肿瘤病人，接种新冠疫苗是有一定效果的，尽管效果可能比普通人略打折扣。 一项来自欧洲的多中心回顾性研究，分析了240名在确诊新冠3个月内接受过PD-1抗体治疗的晚期癌症病人，这些病人大多数是老年、有基础病且合并晚期难治性癌症的病人，因此感染新冠病毒后的病死率高达23.6%。 240名患者中，有42人接种了至少2针新冠疫苗，这部分病人相比于那些从未接种新冠疫苗的病人，病死率明显下降（分别是28.1%和4.8%），因新冠肺炎导致住院的比例也明显下降（分别是63.2%和27.5%），因新冠肺炎导致需要吸氧治疗的比例也明显降低（41.5% vs 15.8%）。 将两组之间基线特征进行均衡之后，上述结论依然维持不变。 事实上，类似的研究还有多项，均显示：对于接受PD-1抗体治疗的肿瘤病人，假如没有其他禁忌症或者特殊情况，积极接种新冠疫苗是有益处的，可以显著降低万一感染新冠病毒后导致的重症率和死亡率。 其次，接受PD-1抗体免疫治疗期间接种新冠疫苗，发生新冠疫苗相关的不良反应，总体上和普通人群是类似的，此外接种新冠疫苗也并未加重PD-1抗体免疫治疗导致的副作用。 一项从2021年1月28日到2021年9月30日，汇总了我国83个医院2048例接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的回顾性分析，初步证实了上述结论。 最后，接受免疫治疗期间打新冠疫苗，是否会影响抗癌的疗效？ 之前大多数研究显示：新冠疫苗不影响PD-1抗体的疗效。不过近期一项最新研究显示：打新冠疫苗，似乎还能提高PD-1抗体的疗效。 全国23家医院1537名接受PD-1抗体治疗的晚期鼻咽癌患者，纳入了一项回顾性分析，其中有373名患者接受过新冠疫苗接种，另外的1164名未接种过新冠疫苗，接种过疫苗的病人从疫苗接种到接受PD-1抗体治疗的中位时间间隔是105天，间隔最长的病人是154天，还有一部分病人是先接受了PD-1抗体，然后再打的疫苗。 相比于未接受过疫苗的病人，新冠疫苗接种显著提高了PD-1抗体治疗晚期鼻咽癌的疗效，客观有效率从38.8%提高到了59.0%，疾病控制率从74.7%提高到了80.2%。 综上所述，正在接受或者打算接受PD-1抗体免疫治疗的病人，如果病情稳定，且没有其他禁忌症，是可以酌情接种新冠疫苗的。 长按识别二维码填写 新冠疫情究竟对癌患家庭造成了什么样的影响？ 现咚咚发起疫情期间肿瘤患者健康状况的调研，希望您能抽出2分钟填写这个问卷，发出属于我们癌患群体的声音。 后续我们会将调研结果以报告形式发布，感谢您的参与~         参考文献： [1]. Immune checkpoint inhibitor therapy and outcomes from SARS-CoV-2 infection in patients with cancer: a joint analysis of OnCovid and ESMO-CoCARE registries. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005732. [2]. […]

PD-1抗体在国外上市已经7年多了，在国内上市也已接近4年，目前在国内正式上市的PD-1抑制剂已经有13款，基本上各类实体瘤患者，或多或少都有机会使用这类免疫检查点抑制剂。 面对这类不再陌生的“次新药”，病友们却依然有数不清的疑问，当然随着使用经验的积累和药品在全国各地的推广，病友们问出来的问题，也越来越“高端”，越来越有水准。 比如，越来越多的病友注意到，免疫治疗的疗效评价，相比于之前的化疗、靶向药，更困难，更富有挑战性。一部分基层医生和肿瘤病友，由于不熟悉免疫治疗起效的规律，导致过早地停药或者错误地更换了治疗方案，导致疗效大打折扣。 本文着重介绍几个PD-1抗体治疗实体瘤起效和疗效评价相关的规律和“怪现象”，期待能促进病友们增加对这类药物治疗的理解。   首先，免疫治疗单药使用，起效时间比较慢，病友们要有一定的耐心。 ● 靶向药一般起效比较快，通常4周左右就可以观察到明显的疗效，甚至在部分症状明显且药物敏感性较好的病友中，靶向药使用之后1-2周内就可以明显感受到症状的减轻和一般情况的改善； ● 化疗起效的时间略长一些，中位数一般在6周左右； ● PD-1抗体免疫治疗，起效的时间一般需要8-12周，也就是2-3个月左右。 少数病友，打完一个疗程PD-1，2-3周后就复查CT等影像学，希望看到明显的疗效，结果却没有看到，有的猴急的病友就赶紧逼着主管医生更换方案，其实大可不必。免疫治疗后2-3周，这时候在影像学上绝大多数病友压根看不到明显的疗效，这是正常现象，除非是病情急剧恶化，否则应该坚持下去，至少坚持到2-3个月左右，再进行严谨的评估，否则可能与原本“神效”且持久的免疫治疗意外地擦肩而过。 此外，免疫治疗联合化疗等传统药物，可能可以一定程度缩短起效时间，但是对此也不能抱有太高的期待，最关键的还是要保持一定的耐心，“慢工出细活”、“心急吃不上热豆腐”。 其次，全身多个病灶对免疫治疗的敏感性可能差异很大，从而出现各种“怪现象”。 一个病友假如全身有10个病灶，免疫治疗用了一段时间后，可能会出现其中绝大部分（比如8-9个病灶）都在缩小，但剩余的少数派（剩下的1-2个病灶）却在疯长，这种现象学术界称之为“混合反应”，一般出现在5%-10%的病友中间。 下图展示了一个晚期肾癌患者，接受PD-1抗体O药治疗后，双肺的多个转移灶较前明显缩小，但是肝脏转移灶却在不断增大，这就是一个典型的“混合反应”的案例。 一旦出现这类现象，绝大多数的医生建议是，既然全身大多数病灶在PD-1抗体治疗下是有效的，只有极个别反动派在捣乱，那么可以继续使用原来的PD-1抗体，同时针对这些“捣乱”分子，施加一点合适的局部治疗，比如手术、放疗、射频消融等。 最后，一部分病友免疫治疗后肿瘤并未出现明显的缩小（当然也没有出现明显的、大范围的增大），疾病保持稳定状态。   这类病友，并不是治疗无效，其中一部分病友坚持治疗一段时间后可能会转变为客观有效的病人，一部分病友可能长期维持稳定状态，实现“与癌共舞”、“长期共存”。 近日，加州大学洛杉矶分校的Omid Hamid教授研究最早通过临床试验接受PD-1抗体K药治疗且至少做过1次疗效评价的294名晚期恶性黑色素瘤患者的资料，结果发现了107名（36.4%）的患者第一次疗效评价是“疾病稳定”状态，这个比例其实在各大实体瘤中都比较接近（大约20%-40%之间的病友，接受免疫治疗后，一开始的反应是肿瘤不大不小）。 如果继续随访下去，随访足够长的时间，这107名第一次疗效评价为疾病稳定状态的病友，最终有7名（6.5%）病友肿瘤逐步逐步消退直到完全消失，有43名（40.2%）的病友肿瘤逐步缩小最终达到客观缓解（也就是肿瘤缩小超过30%以上），有57名（53.3%）病友长期保持这样一种“疾病稳定状态”，不增大也不缩小。 详细的生存分析显示：那些一开始表现为“疾病稳定“，此后随着时间拉长，逐步逐步肿瘤完全消失或者至少达到客观缓解的病友（占一开始表现为疾病稳定状态病友中的46.7%，接近一半），生存期和那些一开始就表现为疾病缓解、肿瘤消失的病友，没有统计学差异，4年生存率都在75%左右。 言外之意，不管是治疗后早期（3个月内）就实现了肿瘤明显缓解的病友，还是3个月之后才慢慢发力、实现肿瘤明显缓解的病友，最终的疗效和生存期是一样的。这就好比考大学，不管是第一年就考上清华北大的学霸，还是复读了好几年才考上清华北大的考生，毕业以后总体的成就是类似的，都是国家栋梁之才。 此外，该研究还统计了那些一直都保持疾病稳定状态的病友，这部分病人相比于那些实现了肿瘤明显缓解的病友（4年生存率75%上下），生存期稍微低一些，但是4年生存率也接近了50%——也就是说，虽然一直都没能实现肿瘤明显缓解这个最高目标，但是这些一直都保持疾病稳定状态的病友，也还不错，中位生存期都接近了4年，这对于晚期病友而言，已经是了不起的胜利。而且随着越来越多的药物上市，以后疗效一定会越来越好。 参考文献： [1]. Long-termoutcomes in patients with advanced melanoma who had initial stable disease withpembrolizumab in KEYNOTE-001 and KEYNOTE-006. Eur J Cancer. 2021Nov;157:391-402. [2]. Evaluationof Immune-Related Response Criteria and […]

关于免疫治疗，或者说是PD-1抑制剂，随着我们进行了这么多的科普，相信大家对它的“神奇疗效”并不陌生。 但与此同时，它并不是一款万能的抗癌药：有效率是它最大的瓶颈。在临床数据中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答，但一旦起效则将带来长久稳定的治疗效果，甚至达到“临床治愈”的标准。 所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但20%幸运儿的背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。 如何提升PD-1抑制剂的有效率？临床上医生们通常采取联合治疗的方式提升免疫治疗有效率。一般而言，免疫联合治疗指的是抗癌药物的联合，例如化疗+免疫，或是免疫+靶向的组合。 但有意思的是，有研究者们发现一些日常生活中的辅助用药，和PD-1抑制剂联合也能提升它的有效率。今天我们这篇文章要进行科普的，就是另一种PD-1抑制剂增效方案：通过日常生活中我们常见的辅助药物配合，来提升PD-1抑制剂的有效率。 1 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 临床结果出炉前，谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。 一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了： 肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效； 法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，其中嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（Akk菌）、长双歧杆菌、产气柯林斯菌、屎肠球菌及瘤胃球菌分别是临床中认为帮助PD-1疗效更好的细菌。 此外，一篇来自法国的研究论文分析了在PD-1治疗期间使用抗生素，严重破坏体内肠道菌群平衡的患者，发现PD-1治疗期间未使用抗生素的患者中位生存期达20.6个月，而使用过抗生素的患者仅有11.5个月。生存期相差近一倍。 无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 2 维C联合PD-1抑制剂，既“暴露敌军”，又“强化友方”   维生素C是我们每个人每天都要接触到的、最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。 之所以研究们考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ○ 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ○ 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 3 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率   二甲双胍是用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。 但在其他很多地方，二甲双胍都堪称为一剂“神药”。对于一些同时罹患糖尿病的肿瘤患者而言，二甲双胍是可以切切实实增强PD-1抑制剂疗效的。 二甲双胍是糖尿病患者用于控制血糖水平的一种抗糖药，但在临床中，二甲双胍总是被冠以“神药”称呼，它已经被证实具有减肥、防癌、修复神经损伤，甚至延缓衰老的功效。 那么，“神药”二甲双胍与“抗癌神药”PD-1抑制剂碰撞，又能产生什么样的效果呢？答案是“1+1＞2”。 通过一系列复杂的机制，癌症患者服用二甲双胍可以有效抑制肿瘤细胞表面PD-L1蛋白的表达，从而让人体免疫细胞可以追踪到肿瘤细胞的存在并杀灭他们。 小鼠实验中，研究人员们分别让小鼠接受免疫治疗与免疫治疗+二甲双胍两组进行对比，在乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌三种癌症中，这种联合疗法都取得了更好的治疗效果。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，如果你是糖尿病患者，你可以在医生的指导下，使用二甲双胍与PD-1抑制剂联合使用，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 与二甲双胍类似的，还有一个具备提升PD-1疗效的辅助药物是阿司匹林。关于这一点，咚咚曾进行过科普，联合使用同样可以提升PD-1的治疗效果。 当然，除了上述的这些药物以外，还有一些其他的日常药物可以提高抗癌有效率（例如精氨酸等药物：只花几毛钱, 就能让抗癌有效率提高3.5倍? 这个“神奇”的口服药到底是什么来头）； 以及一些日常可以注意的事项，同样可以提升抗癌的有效率。例如积极运动（详见：癌症患者积极运动堪称「神药」, 死亡风险最低下降69%! 怎样运动才最健康？） 以及轻断食（详见：「饿死癌细胞」居然真能击溃癌症? 科学禁食用对了, 癌症治疗效果大幅提升！） […]

咚咚肿瘤科PD-1抑制剂最强疗效预测模型上线！点击即可参与，综合14项患者免疫指标，准确性高达71%！ 问 癌症免疫治疗到底有多强？PD-1抑制剂到底有多强？ 相信各位咚咚用户对这个话题再熟悉不过了，我们用一句话概括：它彻底终结了“晚期癌症不可治愈”的历史，带来了横跨多个癌种的历史性突破，部分患者因此实现了长期生存，甚至临床治愈。   如此神奇的药物，却在临床中有一个我们无法回避的缺憾：PD-1抑制剂并非对每一位患者都有效，平均仅有约20%-40%的患者可以受益于PD-1治疗。也就是说，半数以上的患者使用PD-1可能无效或者疗效较差。 对“无效”患者来说，盲目使用PD-1药物带来是一笔不小的花费，更重要的是白白耽误了宝贵的治疗时机。甚至在某些临床数据中，PD-1还会导致病情爆发性进展。 因此，精准分辨出哪些患者能受益于PD-1治疗，哪些是“无效”患者，是无数临床医生和肿瘤患者的梦想。 作为国内最大的癌症免疫治疗患者社区，咚咚肿瘤科深知每位患者在治疗决策过程中的纠结和无奈，我们也一直关注相关研究进展。只要有一点希望，我们就会为患者全力争取，期待给大家带来一点绵薄帮助。 功夫不负有心人，通过对抗癌领域最新文献数据的追踪，我们发现患者大数据与人工智能的碰撞，竟能实现更为精准PD-1疗效预测。对患者来说，这是非常重要的一项突破，解决了我们在上文中提到医患们苦苦渴望的“梦想”。     于是，从了解人工智能模型，到汇集患者数据，再到程序的测算和学习，我们花了数月时间才实现了这项PD-1疗效预测模型的“本土化”。接下来你将要看到的，是咚咚全体人员花费了无数努力，才成功在APP中上线的第一版PD-1疗效预测模型系统。 我们对这套系统非常有信心。无论在理论上，还是在我们的反复数据测试中，它都可能是目前中国患者可以尝试的，更加精准的PD-1疗效预测模型之一。 问 它究竟有什么神奇的预测功能？ 根据我们的测算数据，它针对PD-1的疗效预测准确率可以达到71%。这是一个非常了不起的数字。一方面，71%的准确性几乎可以实现PD-1疗效预测的大致准确。这样就很大程度上解决了精准分辨出哪些患者能受益于PD-1治疗，哪些是“无效”患者的问题，能大大提高患者的治疗效率；而另一方面，71%的准确性远远超过了其他任何一种单项的PD-1疗效预测指标，例如我们熟悉的患者PD-L1表达、TMB情况等单项指标。     最重要的是，我们本次上线的PD-1疗效预测系统是完全免费的！各位咚友只需通过下面的程序进行测试即可。   说起这套系统的诞生，我们有两个非常重要的关键内容要和大家介绍:   0 1 咚咚肿瘤科APP积累五年的大数据沉淀。作为国内最早启动癌症免疫治疗科普，同时也是国内最大的癌症患者医疗平台之一，咚咚肿瘤科始终在不断完善我们的咚咚病例数据库，期待通过大数据的优势给患者带来更大的帮助。 此次我们的PD-1疗效预测模型，就是基于咚咚病历数据库中数万份病历数据的分析，通过我们建立的测算程序不断训练、模拟PD-1疗效预测的测算结果，经过无数次的计算最终实现了71%预测的准确性； 0 2 我们站在了巨人的肩膀上，并进行了适合中国患者的改良。咚咚医学和IT团队一直聚焦免疫治疗预测算法的最新进展，在跟多个国际顶级团队进行交流和学习之后，我们将咚咚病例数据库与人工智能机器学习技术相结合，搭建了一套更适合中国患者的全新算法。 我们将算法预测结果与真实患者响应情况进行对比验证，评估了该算法模型在ROC（0.8138257）、PRC（0.6234011）、BrierScore（0.180）、Cindex（FT14,TMB, p:3.034084e-05)等多维度验证效果，达成了几乎一致的结果。   算法可信度验证。a，通过ROC（左）和POC（右）验证，基于14个参数的算法模型的预测效果（红色）要比单独TMB（绿色）更可信；b，基于14参数的算法（左侧）和单独TMB（右侧）算法对患者真实生存期的预测效果。  总而言之，通过我们对算法的优化与海量大数据的反复测算，针对中国患者群体，我们的PD-1疗效预测模型不仅更为便捷，更重要的是可以精准实现71%的预测准确性。相信通过这套模型，能有更多患者能精准发现免疫治疗的治疗机会，受益于PD-1治疗。 当然，目前我们的模型仅仅是刚刚推出，面向患者们的1.0版本，所得出的预测结果也仅只能作为一个治疗方案制定的参考，而无法作为治疗决策依据。 我们期待各位咚友们可以积极参与免疫治疗的数字预测研究，让我们的预测模型不断完善，帮助更多后续有需要免疫治疗的患者。我们最终的PD-1疗效预测模型，一定是所有咚友们一起共同完成的！ 最后 想使用我们的这套PD-1疗效预测模型的咚友们，您需要准备以下14个相关指标： 准备好上述资料，下载咚咚肿瘤科app马上评测：https://sj.qq.com/myapp/detail.htm?apkName=com.shengwu315.patient&info=826C314D95A53A93A2080E10C0E71D73   参考文献 1、Le, D. T. et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.  N […]

PD-1早用早好这件事，咚咚已经介绍过很多次了（参考：抗癌神药PD-1：早用早好还是救命稻草？）。但在早用早好的另一面，PD-1用得晚了效果又如何呢？ 近日，美国佩雷尔曼医学院的Ronac Mamtani等人回顾性分析了美国34131名晚期癌症患者的生存数据[1]，其中就有9318名处于疾病晚期，身体状况较差（体力不佳或出现了器官功能障碍）的患者，主要结论如下： ● 相比身体状况较好的患者，身体状况较差的癌症患者更倾向于使用免疫治疗； ● 但在身体状况较差的癌症患者中，免疫治疗并没有很好的效果，12个月和36个月时的平均生存时间与不使用免疫治疗的患者相近，6个月时的平均生存时间反倒更短 免疫治疗用晚了可能还不如不用。   Ronac Mamtani 在免疫治疗出现以前，癌症的治疗以化疗为主，副作用很大。尤其是对于一些晚期癌症患者，本身身体状况就较差，无法耐受治疗。而免疫治疗不光疗效更好，副作用也比化疗小了很多，这也让很多身体状况较差的癌症患者倾向于使用免疫治疗。 但是，在免疫治疗相关的临床试验中，为了保证试验结果的准确，这些身体状况较差的患者一般都被排除在试验之外的。免疫治疗是否真对他们有效，一直是个未知数。 为此，Mamtani等人回顾性分析了非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌这四种具有免疫检查点抑制剂（ICI）一线适应症和非ICI疗法一线适应症的晚期癌症患者的数据。其中，具有靶向驱动突变，能用靶向治疗的患者被排除在外。 研究一共纳入了34131名晚期癌症患者，非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌和肝细胞癌分别占78.8%、9.9%、9.7%和1.5%。这些患者中，9318人身体状况较差，不符合一般临床试验的要求。 在治疗方法的选择上，所有患者中14.5%使用了ICI单药治疗，11.7%使用了ICI联合疗法，73.8%使用了非ICI疗法。其中，身体状况较差的患者，明显偏好使用ICI治疗，选择ICI治疗的比例比身体状况较好的患者高了80%。尤其是非小细胞肺癌，身体状况较差的患者选择ICI治疗的比例要比身体状况较好的高95%。 身体状况较差，不符合临床试验要求的患者，选择免疫治疗的比例更大 身体状况较差的患者爱用免疫治疗，那免疫治疗在他们身上的疗效又如何呢？研究显示，身体状况较差的患者中，使用ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI疗法的患者，中位总生存期分别为9.72个月、9.33个月和8.75个月，相互之间并没有显著差距。   而且，可能是受免疫治疗超进展的影响，无论是ICI单药治疗还是ICI联合治疗，在治疗开始后6个月内的死亡率都要高于非ICI治疗。在治疗前6个月内，接受ICI单药治疗的患者和ICI联合治疗的患者，死亡风险分别比接受非ICI治疗的患者高19%和14%。 治疗6个月后，虽然ICI单药治疗和ICI联合治疗的死亡风险开始回落，但一直到治疗后12个月和治疗后36个月时，三种治疗方法的生存曲线下面积都没有显著差异。 ICI单药治疗、ICI联合治疗和非ICI治疗的生存率无显著差异 论文作者Mamtani博士表示：“虽然为不符合试验条件的患者考虑免疫疗法等新疗法是有道理的，但在使用ICI时必须保持警惕，并坦诚面对当前研究的局限性。尽管ICI对大多数患者副作用更小，但III期临床试验的积极结果不代表能改善所有患者的生活质量和生存率。” 参考文献： [1]. Parikh R B, Min E J, Wileyto E P, et al. Uptake and Survival Outcomes Following Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Among Trial-Ineligible Patients With Advanced Solid Cancers[J]. JAMA oncology, 2021.  

免疫治疗，在很多方面，和既往的化疗、靶向药治疗，有非常大的差异： ● PD-1/PD-L1抗体导致的不良反应谱，很多地方是独一无二的，比如免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等； ● PD-1/PD-L1抗体的疗效和药物的剂量、使用周期数、时间间隔等，似乎都没有类似与化疗或者靶向药时代的明确的正相关。 比如，免疫治疗的疗效和药物的剂量，在相当宽的一个范围内，似乎并不成正比。在最初的I期临床试验中，PD-1抗体K药和O药，在1mg/kg到10mg/kg这个范围内，其实疗效都是差别不大的。 之前，咚咚也发表过科普文章，小剂量（低于目前药品说明）的PD-1抗体治疗晚期肺癌，在真实世界的病人中，疗效似乎不打折扣。 再如，近期一项重磅研究第一次用数据初步证实了：对于接受免疫治疗的病友而言，偶尔因故（比如副作用处理、等待床位、家里临时有事等等）药物无法按时使用，导致治疗延期或者拉长治疗间隔，似乎并不会影响PD-1抑制剂的疗效。 这项由于哈佛大学医学院Kartik Sehgal医生及Deepa Rangachari教授主持开展的多中心回顾性研究，纳入了美国2家顶尖医院从2016年2月到2019年4月之间接受过至少4个周期的PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，一共92例。 病人分成两大类：一类是没有出现治疗延误、时间间隔拉长的标准治疗病人，另一类是至少在2个治疗周期里出现过治疗时间推迟3天以上的病人（也就是治疗时间因故推迟，以及原本21天一次的治疗间隔因故拉长）。 结果显示：经过基线特征的校正后，两组患者的疗效和生存期没有差异（p=0.824），甚至从数字上看还是后一组的患者中位生存时间更长。 无独有偶，上周刚刚公开发表的另一项回顾性研究，1127名晚期非小细胞肺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，其中107名患者免疫治疗时间超过18个月，这部分患者纳入了深入分析。 107名免疫治疗疗效维持时间超过18个月的患者中，截止到目前已经有54名患者停止治疗，其中46%的病人是由于患者自己选择提前停药，22%的病人是由于毒性反应无法耐受，还有其他一部分病人停药原因不清楚。 从停药后开始计算，1年的生存率高达90%，2年的生存率高达84%；1年的无疾病进展生存率为71%，2年无疾病进展生存率为63%。 有18名患者后续出现了疾病进展：其中7人重新恢复原来的免疫治疗，14%的患者肿瘤进一步缩小，86%的患者肿瘤维持稳定，没有患者重新恢复用药后肿瘤进一步进展；有5名患者接受了某种局部治疗，比如手术、放疗等，这些病人多数是寡进展的病人，接受局部治疗后，60%的患者肿瘤完全缓解。 这样一个成绩单，事实上和那些一直坚持用药的患者，疗效相当。言外之意，在精挑细选的病人中，提前停用PD-1抑制剂，似乎并不影响疗效；尤其是那些对PD-1抑制剂治疗很敏感，而且疗效维持时间已经足够长的病人。 参考文献： [1]. Association of Extended Dosing Intervals or Delays in Pembrolizumab-based Regimens With Survival Outcomes in Advanced Non-small-cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2021 May;22(3):e379-e389.  doi: 10.1016/j.cllc.2020.05.028. [2]. Discontinuation of immune checkpoint inhibitor (ICI) above 18 months […]

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是药物虽好，但往往也会带来五花八门的副作用：由于免疫治疗是给人体免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这就变相增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用，例如免疫性肺炎、糖尿病、甲状腺炎或甲减、免疫性心肌炎等一系列副作用。 虽然总体来说副作用发生率并不高，但各类繁多的副作用类型还是让临床医生们感到十分头痛。应对免疫治疗的副作用，糖皮质激素是我们应对解决的最佳武器：通过给过于激动的人体免疫“降降温”，就可以很大程度上减轻免疫系统对正常组织的攻击，从而缓解副作用。 但激素的使用是一把“双刃剑”，虽然减轻了免疫系统对人体正常组织的攻击，但理论上又会导致人体免疫能力减弱，从而影响PD-1抑制剂对肿瘤的控制作用。 这个两难的问题，怎么解决？过去，我们一直坚持的观点是：合理使用激素，并不影响疗效。对此，不少研究者们还专门进行了临床，来验证这个结论的正确性： 针对PD-1/PD-L1起效的病友，为了处理和控制相关免疫性炎症，局部使用、口服或者静脉合理使用激素，并不影响患者的生存期，两组患者的生存曲线，完全重合： 但最近一项由中国医生领衔进行的临床研究发现：在PD-1抑制剂治疗早期使用大剂量激素，会严重影响患者的预后。 这个临床研究有两个关键点：早期和大剂量，是我们最为值得关注的部分。 近日，北京大学肿瘤医院郭军教授团队与美国、澳大利亚等国际团队的合作研究成果发表在国际顶尖医学期刊《临床癌症研究》上（Clinical Cancer Research）上，研究了在晚期黑色素瘤患者使用PD-1抑制剂治疗的过程中，早期使用大剂量激素来处理副作用存在的问题。 研究共纳入了接受PD-1治疗的黑色素瘤患者947例，其中存在副作用的患者共507人。通过分析，研究发现发现，早期（PD-1单抗治疗开始后8周内）、应用大剂量糖皮质激素（定义为单日峰剂量≥60mg泼尼松当量）后，患者的PFS（无进展生存期）以及OS（总生存期）都会明显下降。 在美国一个患者分析队列中（共有副作用患者90例），早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为5.37，OS（总生存期）的风险比为5.95。风险比是一个相对复杂的临床指标，各位读者可以理解为这个数值越高，临床结果就越不利。 通过下图我们就可以看出来，在PD-1治疗过程中的患者，在早期大剂量使用激素后，无论是无进展生存期还是总生存期都出现了一个断崖式的下跌（黑色曲线），而对照组（灰色曲线）则是保持了正常的免疫治疗“拖尾效应”。这样的对比非常明显。 无进展生存期对比 总生存期对比 在跨国多中心的临床研究中（共有副作用患者419例），结论同样如此，只是曲线更平缓一些：早期大剂量激素后PFS（无进展生存期）的风险比为1.69，OS（总生存期）的风险比为1.97。 无进展生存期对比 总生存期对比 这样的临床结果充分的告诉我们，在应对PD-1抑制剂副作用时，激素当然仍是我们最有力的武器之一。但是在使用的过程中，一定要注意两个关键的要点： 尽量不要在早期（开始PD-1治疗的8周内）使用大剂量激素（单日峰剂量≥60mg泼尼松当量），这样才可顺利确保PD-1抑制剂的疗效。  

细菌、病毒等病原体感染与PD-1/PD-L1抗体免疫治疗疗效的相关性，一直以来是研究的重点，也是众多肿瘤病友关系的热门话题： 乙肝小三阳/大三阳的病人，是否可以打PD-1？ 合并有HPV感染的头颈部鳞癌、宫颈癌病人，是否对PD-1更敏感？ EB病毒慢性感染相关的淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌患者，是否对PD-1更敏感？ …… 经过多年的研究，关于上述问题，目前已经有了比较明确的答案。 乙肝（大）小三阳的病人，坚持使用抗病毒药，同时定期监测肝功能，是可以接受PD-1抗体治疗的，同时乙肝病毒慢性感染与否，似乎不影响免疫治疗的疗效。 另一方面，HPV、EB病毒感染的肿瘤，多项回顾性研究显示，对PD-1抗体免疫治疗更敏感——这是因为病毒感染相关的肿瘤，其肿瘤组织内一般而言都有大量的淋巴细胞浸润，这些跑进去的淋巴细胞一开始可能是冲着病毒去的，时间长了，也会渐渐学会一点抗癌的本领；这时候，再用上PD-1抗体，自然疗效更好。 不过，有一个病原体比较特别，那就是大名鼎鼎的幽门螺旋杆菌，这个细菌不仅会导致胃溃疡，而且还和胃癌的发生发展有千丝万缕的联系。 近期，《Gut》上一项最新研究报道了一个令人震惊的结果：幽门螺旋杆菌感染，会降低肿瘤免疫治疗的疗效；而且，通过抗生素把幽门螺旋杆菌杀灭，并不能恢复免疫治疗的疗效。 在来自法国和加拿大的两项回顾性研究中，晚期肺癌患者中，幽门螺旋杆菌感染的阳性率大约在25%-30%。幽门螺旋杆菌感染的患者，接受PD-1抗体治疗后，中位生存期明显缩短，从15.4个月下降到6.7个月，直接砍半都不止。 为什么会发生这种现象呢？科学家在体外动物模型中，进行了深入的研究和分析。他们发现如下几点： 首先，幽门螺旋杆菌导致的免疫治疗疗效下降，与肠道菌群的紊乱无关，通过把未感染幽门螺旋杆菌老鼠的粪便移植给感染者，并不能恢复这些感染了幽门螺旋杆菌的老鼠对免疫治疗的敏感性。 其次，利用抗生素把幽门螺旋杆菌杀灭，也不能恢复感染后的老鼠对免疫治疗的敏感性。 最后，他们发现幽门螺旋杆菌感染主要是通过降低机体的天然免疫系统对外来抗原的警觉性和抗原呈递功能，从而系统性地降低了抗癌免疫反应——当然，幽门螺旋杆菌这么做，并不是为了帮助癌细胞生存，它的本意只是为了保护自己；机体整体性地降低了对外来抗原的警惕性和杀伤力，自然也就降低了对幽门螺旋杆菌的识别力和杀伤力。串在一起讲，幽门螺旋杆菌感染后，为了自保，打残了机体的天然免疫系统，结果“无心插柳”，也顺带为癌细胞生长提供了一个良好的环境。 从这项研究中，我们可以发现几点重要的提示： 首先，有胃溃疡或者消化道肿瘤家属史的健康人，要注意去医院检查幽门螺旋杆菌，万一是阳性的，要酌情提前杀灭； 其次，已经合并有幽门螺旋杆菌感染的肿瘤病人，在用抗生素杀灭这个细菌之前以及之后的一段时间里，免疫治疗疗效是打折扣的，如果有其他治疗手段，应该先考虑其他治疗手段。 参考文献： [1]. Helicobacterpylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancerimmunotherapies. Gut. 2021 Jul 12;gutjnl-2020-323392. [2]. BaselineHBV Loads Do Not Affect the Prognosis of Patients with Hepatocellular CarcinomaReceiving Anti-Programmed Cell Death-1 Immunotherapy.JHepatocell Carcinoma. 2020 Dec 1;7:337-345. doi: […]

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是它实在算不上高的治疗有效率：在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 有患者把使用PD-1抑制剂的过程比作买彩票，所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但在PD-1抑制剂有效的20%幸运儿背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。如何提高PD-1抑制剂的疗效，成了临床中所有研究者们都在努力的方向。 时至今日，如何提高PD-1抑制剂的疗效我们已经有了不少研究成果：PD-1联合化疗、PD-1联合放疗甚至是PD-1联合靶向药物，都能在治疗中起到“1+1>2”的效果，但所有联合都是依靠其他抗癌药物来提升治疗效果，并不适用于所有使用PD-1的患者。 就在我们的日常生活中，有没有什么有效的办法来增强PD-1抑制剂的疗效呢？这方面临床中也有不少研究。接下来我们要给大家介绍的几个重要的日常手段，就能最大程度上起到增强PD-1抑制剂疗效的作用。 01 重要的事情说三遍千万不要滥用抗生素！ 对于使用PD-1抑制剂的患者来说，在日常生活中需要注意最重要的一点，就是一定不能滥用抗生素。   早在两三年前，科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用，会使病友机体内的免疫反应紊乱，大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。   国内外众多研究多次提示，相比于在PD-1抑制剂治疗期间，没有使用过大剂量广谱抗生素的患者，那些接受了广谱抗生素治疗的患者，有效率打折，生存期减半。（详情参考：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！）   关于抗生素削弱PD-1疗效的研究，不仅在国外发生，国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。   近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究，再一次发现了同样的结论：   757名患者中，有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。   结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。   02 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。   一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，详情参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）   2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，   无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 03 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。   研究者们之所以考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ● 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ● 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 04 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率 […]

免疫治疗彻底改变了晚期癌症无法治愈的历史，但其有效率却不高，只有20%左右，如何预先找出这20%有效的患者就成了一个问题。目前来看最有效的一个指标是肿瘤突变负荷（TMB）。 去年6月，FDA就加速批准了肿瘤突变负荷高于10突变/Mbp的实体瘤使用PD-1抑制剂治疗，无需考虑癌症类型。然而，TMB真的就这么管用吗？ FDA的这一审批在当时就引起了不小的争议，主要集中在两点： ○ 审批所依据的试验只涉及了9种癌症，能否将结论推广到所有癌症？ ○ 不同的癌症，TMB可以相差1000倍，统一的10突变/Mbp标准是否合理？ 近日，又有几项研究质疑了TMB对免疫治疗效果预测的价值：   在2021年的欧洲肺癌大会上公布的Checkmate9LA试验结果显示，高TMB的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗，相比低TMB的患者确实在无进展生存期和客观响应率方面有一定优势，但总生存期却没有显著差异。 安德森癌症中心的Shiaw-Yih Lin团队分析多癌种免疫治疗效果发现，TMB与免疫治疗效果的关系，只存在于黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等一部分癌症中，而在三阴乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤等另一些癌症中，TMB与免疫治疗的效果无关[1]。 MSKCC的Luis A. Diaz团队分析在MSKCC接受免疫治疗的137位结直肠癌患者发现，错配修复缺陷、POLE和POLD1突变这些指标，都可以替代TMB的作用[2]。这几项检测，价格上都比TMB便宜不少。 再加上国产PD-1抑制剂上市和进入医保，免疫治疗的价格大幅下降，一年治疗费用可能就五六万，而肿瘤TMB的检测费用也要2万元左右。还有必要通过昂贵的肿瘤TMB检测预判免疫治疗的效果吗？   肿瘤基因突变产生新抗原，供免疫细胞识别 TMB作为肿瘤免疫治疗效果的预测指标历史可不短。在2014年，MSKCC的Jedd D.Wolchok和Timothy A. Chen团队分析接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者的全外显子测序数据时就发现，肿瘤组织的突变负荷越高，患者就越有可能从免疫治疗中获益[3]。 次年，他们又回顾性分析了PD-1抗体的数据，发现PD-1抗体的治疗效果同样和TMB相关[4]。TMB较高的非小细胞肺癌患者，更容易对PD-1抗体产生反应，获得持久的临床益处和较长的无进展生存期。 真正把TMB引入巅峰的是2016年的Checkmate-026试验[5]。这一试验最初可以说是失败了，在PD-L1表达≥5%的非小细胞肺癌患者中，nivolumab的疗效未能超过标准化疗。但在后续的分析中，研究人员发现，其中高TMB水平的患者，接受nivolumab治疗后获益明显，肿瘤缓解情况和生存获益都显著优于标准化疗。 随后的Checkmate227[6]和Checkmate568[7]进一步证明了TMB是预测非小细胞肺癌免疫治疗效果的一个很好指标。基于这些研究结果，NCCN也把TMB加入了2019年的非小细胞肺癌治疗指南之中。 TMB的预测效果并不局限于非小细胞肺癌一种癌症之中。2019年，Timothy等人研究了1662名10种癌症患者的数据，首次在多癌种中证实TMB高的患者接受免疫治疗后生存率也更高[8]。不过研究也提出，不同癌种中，高TMB的阈值是不同的。可能不存在一个适用于所有癌种的TMB阈值。 但在同年的Keynote-158试验中[9]，却使用10突变/Mbp的统一标准，评估了肛门癌、胆管癌、宫颈癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、甲状腺癌、外阴癌、间皮瘤和神经内分泌肿瘤共9种不同的癌症，获得了阳性结果。FDA也据此批准PD-1抑制剂用于TMB高于10突变/Mbp的所有类型的实体瘤。 但TMB真的这么管用吗？近期，质疑TMB预测价值的研究接连冒了出来。 1 TMB预测不了总生存期？ Checkmate9LA是一项免疫治疗用于一线治疗非小细胞肺癌的研究，使用的治疗方案是PD-1抗体nivolumab+CTLA-4抗体ipilimumab+2疗程化疗，对照组则使用标准化疗。 实验结果显示，相比于标准化疗，高TMB组接受免疫治疗后客观响应率和无进展生存期的提升确实显著优于低TMB组。但在总生存期上，高TMB组免疫相比标准化疗获得的提升，与低TMB组免疫治疗相比化疗的提升，并没有显著差异。 也就是说，不管TMB的高低，使用免疫治疗替代化疗，在总生存期上的获益是相似的。 高TMB组合低TMB组接受免疫治疗，相比化疗总生存期获益的差距不显著 2 TMB只适合四分之一的肿瘤？ TMB预测免疫治疗效果，理论上是因为一个肿瘤的TMB越高，产生的新抗原也就越多，也就越容易被免疫系统攻击到。TMB高的肿瘤里就会有更多的细胞毒性T细胞（CTL），免疫治疗效果也会更好。 不过有些肿瘤却不太一样。研究显示，在乳腺癌、前列腺癌等一些肿瘤中，高的新抗原水平并没有带来高的CTL浸润[10]。我们把新抗原水平和CTL浸润正相关的叫I类癌症，无关的叫II类癌症。实际上，每年新发的癌症中，只有27%属于I类，52%属于II类。 目前，发现TMB和免疫治疗关系的基本都是I类肿瘤，比如黑色素瘤。在新抗原水平和TMB无关的II类肿瘤中，TMB还能预测免疫治疗的效果吗？研究人员对以往25项免疫治疗的研究结果进行了分析。癌种涉及非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、三阴乳腺癌等等。 研究结果显示，在子宫内膜癌、宫颈癌、结肠癌、黑色素瘤、肺腺癌、膀胱癌这些I类癌症中，TMB确实可以预测免疫治疗的效果。TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者，对免疫治疗的应答率明显高于低TMB的患者，或者有高于低TMB患者的趋势。 I类癌症中，TMB与免疫治疗响应率正相关 但在三阴乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤等II类癌症中，高TMB的患者免疫治疗应答率大多与低TMB患者相似。其中肾透明细胞癌和肛门癌等一些癌症，甚至出现了高TMB患者免疫治疗响应率更低的趋势。 II类癌症中，TMB与免疫治疗响应率无关 这样看来，I类肿瘤患者做TMB检测，不管值不值，总归是有一定价值的。而II类肿瘤患者可能就完全没有检测TMB的必要了。 3 TMB可被取代？ MSKCC的几位科学家分析了在MSKCC接受免疫治疗的137位结肠癌患者，初步的分析结果却是支持TMB对免疫治疗预测的价值。这些患者中，TMB≥10突变/Mbp的高TMB患者，死亡风险大概只有低TMB患者的40%。 但在进一步分析之后，研究人员发现，肿瘤中的错配修复缺陷（dMMR）、POLE基因或POLD1基因的突变，都可以完全替代TMB的作用。按这些指标分层后，TMB就与患者的预后无关了。 而且，无论是dMMR还是POLE或POLD1的突变，只需检测肿瘤中的几个基因就行了。而肿瘤TMB检测，即使了大为简化的F1CDx，也要检测324个基因，成本上就高了不少。 肿瘤治疗不便宜，患者的钱要用在刀刃上。在PD-1抗体纳入医保大幅降价之后，检测dMMR或者直接盲试PD-1抑制剂，可能都是比检测TMB更经济的选择。 参考文献： [1]. McGrail D J,Pilié […]

很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。 随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。 1 敏感基因：携带这类基因 PD-1有神效 目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考： ○ 什么？有些癌症是可以遗传的！ ○ 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下： TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因：携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 3 耐药基因：携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展：携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是： ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； ○ 肿瘤大小增大了50%； ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现： ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 […]

自咚咚肿瘤科APP与公众号建立开始，我们就一直致力于抗癌资讯和抗癌前沿进展的报道，让患者们可以掌握最新的抗癌信息，给大家带来希望。   自本周起，咚咚肿瘤科将开辟“咚咚大事件”栏目，每周推送癌症领域最新资讯与大事件。请大家关注“咚咚癌友圈”微信公众号，关注我们的每周推送。     抗癌大事件     【漫威回应《黑豹》男主去世：我们将铭记你的传奇】据外媒报道，《黑豹》男主角查德维克·博斯曼因癌症去世，享年43岁。他的社交平台账号更新了一则声明。声明中透露，博斯曼于2016年确诊第三阶段结肠癌，过去四年一直在与疾病斗争，后来发展到癌症晚期。在这期间，他拍摄了《黑豹》《马歇尔》《誓血五人组》《复仇者联盟3、4》等电影。   北京时间8月30日上午，漫威影业官微发文表示：永远的“黑豹”查德维克·博斯曼一路走好，我们将铭记你的传奇，Wakanda Forever。DC也发文悼念博斯曼：“超级宇宙英雄，永远的瓦坎达。”     【日本现任首相安倍晋三已于近日宣布辞职，源于其溃疡性结肠炎复发】2020年8月28日，北京时间16:00时，日本首相安倍晋三在其官邸召开记者会，宣布自己辞去首相一职。安倍晋三的辞职理由是“发现旧疾溃疡性结肠炎复发，为避免个人健康状况影响执政，决定辞去日本首相的职务。”安倍表示不设临时代理，任职到选出下一任首相为止。   溃疡性结肠癌被称为“绿色癌症”，在根治治疗上极为复杂，不仅如此，溃疡性结肠炎还会大幅提升肠癌患病风险。     【第三批国家组织药品集中采购结果正式出炉，56个品种药品最高降价95%，或将侧面降低患者抗癌负担】日前，第三批国家组织药品集中采购正式开标，拟中选药品平均降价53%，最高降幅95%。本次采购共纳入56个品种。预计今年10月前后，第三批国采的中选结果或进入落地阶段。   本次采购共有189家企业参加，产生拟中选企业125家，拟中选药品品规191个，平均降价53%，最高降幅95%。本次药品集中采购并未涉及直接抗肿瘤药物，但数个辅助抗癌药物均在其列，可侧面降低患者抗癌负担，具体情况咚咚肿瘤科将于近期发布专项解读。   【顶尖医学期刊最新结果：每天饮用咖啡可显著降低癌症风险】近日，顶尖医学期刊《NEJM》发布研究结果[1]：每日摄入咖啡可以降低黑色素瘤、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝癌等系列癌症的患病风险，每天4杯（标准咖啡杯）的饮用量刚刚好。     前沿进展     【一种新型STING激动剂：可口服、抗肿瘤效果显著】近几年，抗癌新靶点层出不穷，除了PD-1和CTLA-4等，还有一个被给予厚望的靶点-STING，它是先天免疫中响应危险信号的主要信号通路之一，参与病毒和抗肿瘤免疫。然而，第一代STING激动剂的临床上疗效不佳。   近日，《科学》公布了一种新型STING激动剂——MSA-2，它能够响应肿瘤的酸性环境从而主要在肿瘤中诱导免疫反应[2]，副作用更小，可以直接口服。在动物模型中，MSA-2与PD-1抗体联用能够显著提升荷瘤小鼠生存（图1）。   图1 MSA-2活化肿瘤中的STING介导的免疫反应，能够显著提升荷瘤小鼠生存 【老年人更易得癌症：为什么？】大家都知道老年人易患癌，原因是：①体内基因突变多，易产生癌细胞；②免疫力下降，不能及时清除癌细胞。   近日，《自然》的一项研究发现[3]：老年人血液中累积的代谢产物——甲基丙二酸（MMA）能够促进癌症进展。研究者用老年人（>60岁）和年轻人（<30岁）的血清培养癌细胞，移植到小鼠体内，发现“老年血清”培养的癌细胞更具有侵袭性和转移性，原因是血清中累积的MMA能诱导一种促进癌症进展和转移的转录因子SOX4。该研究或许能为预防癌症提供新靶点。   【癌细胞“超喜欢”淋巴转移，是为了获得全身转移的“免死金牌”？】癌细胞为什么喜欢通过淋巴转移，直接通过血液不更好吗？《自然》的一项研究发现作为免疫“执法机构”的淋巴，竟然为癌细胞转移保驾护航[4]。研究者发现与血液相比，淋巴内的环境氧化压力更小，并且淋巴中富含的油酸能够直接保护癌细胞免遭“铁死亡”（一种氧化应激导致的细胞死亡），让癌细胞更容易转移。简单来说，癌细胞在全身转移之前，先去淋巴获取超能力（摄取油酸），之后更容易在全身转移。   【T细胞的无心插柳意外增强癌症免疫治疗】近年的研究表明肠道菌群能增强PD-1的效果。近日《科学》报道了发现一种肠道细菌内的噬菌体（噬菌体是一种专门侵染细菌的病毒）竟然也能增强PD-1抗体疗效[5]。研究者发现靶向识别特定海氏肠球菌噬菌体的TMP蛋白的CD8 T细胞竟然无心插柳般也能识别一种癌症抗原PSMB4，因此由噬菌体刺激活化的CD8 T细胞也能杀伤癌细胞。更有意思的是，研究者分析了接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌和肾癌患者的粪便，发现具有特定TMP序列的病人治疗效果更佳。   【女性或年轻癌症患者使用PD-1疗效差，为什么？】大数据分析发现，女性或者年轻癌症患者使用PD-1的疗效不佳，这到底是为什么？近日，《自然-通讯》发表了一个研究成果[6]，发现女性或者年轻癌症患者会积累更多的“无效突变”，让免疫系统无法识别肿瘤，具体如下图。     大家知道，PD-1是通过增强“免疫力”起效的，如果免疫系统都识别不了肿瘤，也就根本谈不上增强。打个比方，如果没有火（免疫细胞活化），鼓风机（PD-1药物）对着干柴（肿瘤）吹是没用的。     参考文献： [1]. vanDam, R. […]

截止目前，已经发现了众多与PD-1抗体治疗相关的基因： ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗有神效； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗疗效打折扣； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗可能出现爆发进展； ○ 有一些基因突变预示着PD-1抗体治疗原发耐药。 欢迎大家复习咚咚癌友圈一年多前发布的旧文章：确保安全，锁定神效：四类基因突变，帮你精准使用PD-1！ 在当初的文章里，预示着PD-1抗体治疗有神效的敏感基因突变主要罗列了：BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI。 近期，中国的两个研究团队，又发现了两个全新的可以预测PD-1抗体神效的基因突变。 1 携带TERT突变：有效率提高2倍 生存期明显延长 今年的6月底，上海肺科医院的周彩存教授和中山大学附属肿瘤医院的张力教授团队联合发表了一项重磅研究成果：携带TERT基因突变的患者，对PD-1免疫治疗有神效。 该研究首先发现，TERT突变在所有实体瘤中的阳性率大约是6.7%，在甲状腺癌中最高60.2%。相比于早期肿瘤，晚期肿瘤中TERT突变阳性率更高，分别是5.5%和15.2%。 此外，TERT突变的患者，肿瘤突变负荷TMB相对而言更高，分别是6-9个突变/MB和17-20个突变/Mb。 在所有人群中，携带TERT突变的患者，生存期更短，中位总生存期分别是113个月和38个月。 这意味着TERT突变的患者，恶性程度更高，更难治疗。 不过，在521名接受免疫治疗的患者中，TERT突变的患者，相比于TERT无突变的患者，中位总生存期也明显更长，分别是24个月和17个月。两者相比较，说明TERT突变的患者，对免疫治疗更加敏感，更适合接受免疫治疗。 此外，该研究还专门在非小细胞肺癌患者中，统计了PD-1抗体治疗的有效率： TERT突变的患者有效率明显更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 至于为何TERT突变的患者，免疫治疗疗效更好，进一步的研究显示：TERT突变患者，肿瘤微环境中有更丰富的CD8阳性抗癌T细胞浸润。 因此，结合上述大数据和机理分析，我们有理由相信，TERT突变的患者，是更加适合接受PD-1抑制剂治疗的优势人群。 2 NOTCH突变：有效率提高2.2倍 死亡风险下降44% 与上述研究类似，来自湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用多个公开数据库及自身临床数据汇总在一起，分析了1557名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌患者的相关资料，结果发现：NOTCH突变的患者，对PD-1抑制剂免疫治疗有神效。 首先在58名接受PD-1抑制剂治疗的中国晚期非小细胞肺癌患者中，研究者发现NOTCH突变与更好的疗效密切相关：NOTCH突变患者有效率超60%，而野生型患者的有效率不足12%，差距相差5倍。 当然，上述只是小规模数据，为了验证上述结论的可靠性，研究者找到了另外4个合计超过1450人的大型数据库。 在这4个大型数据库中，NOTCH突变的阳性率在4.12%-6.72%之间，总体而言阳性率在5%左右吧。而将4个数据库的患者信息合并在一起，统计运算后发现： NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 后续深入研究表明：NOTCH突变的患者，肿瘤突变负荷TMB更高且抗癌免疫细胞浸润更多。 相信未来会有更多的与PD-1抗体治疗相关的基因会被发现，这些基因信息将为免疫治疗提供更加全面的疗效预测！ 参考文献： [1]. Identificationof Deleterious NOTCH Mutation as Novel Predictor to Efficacious Immunotherapyin NSCLC.Clin Cancer Res 2020Jul 15;26(14):3649-3661. [2]. […]

到底什么部位的转移，是PD-1抑制剂最怕的（疗效最不好的）？

某些情况下，激素的使用可能会降低PD-1的效果，有效率只有6%   作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抑制剂可谓“家喻户晓，人人皆知”了，一度被称为“抗癌神药”，不仅在中国，全世界都一样。 2014年7月，首款PD-1抑制剂Opdivo在日本获批上市；9月，Keytruda在美国上市。这样算起来，PD-1抑制剂已经上市四年多了，估计至少40-50万癌症患者使用过这种药物，肿瘤科医生（主要是国外的）也积累了不少的临床经验。 尽管如此，关于这个“抗癌神药”，我们还有很多未知。 在6月初召开的全球最权威的美国临床肿瘤协会年会（ASCO）上，一份关于激素使用和PD-1疗效的临床发现引起了不少临床医生的关注： 针对非小细胞肺癌患者，在开始PD-1/PD-L1治疗时：同时使用激素（大于10mg强的松/天），有效率只有6%-8%；而不使用激素，有效率高达18%-19%，差了近三倍！   ‍这份临床数据来自全球两个最顶级的癌症研究机构，包括美国排名第二的癌症医院——纪念斯隆-凯特琳癌症中心和欧洲最大的肿瘤医院——Gustave Roussy癌症中心。  临床设计： 研究人员分析了640位使用PD-1/PD-L1单药治疗的非小细胞肺癌患者的治疗经历，其中455位来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心，185位来自Gustave Roussy癌症中心。他们规定：在进行PD-1/PD-L1抗体治疗的第一天，使用超过10mg强的松的患者为激素组，不使用激素或者使用剂量小于10mg/天的为非激素组。最后，在两个癌症中心分别找到了51和37位患者属于激素组。   临床结果： 在纪念斯隆-凯特琳癌症中心：51位激素组患者的有效率只有6%，而非激素组的有效率高达19%，差了3倍。 在Gustave Roussy癌症中心：37位激素组的患者的有效率8%，而148位非激素组的患者有效率18%，差了2.3倍。 具体的有效率的统计结果如下图：   同时，在两个癌症中心，激素组比非激素组的总生存期几乎提高了一倍（HR=2.1和2.0），具体如下： 所以，这些数据提示：在起始PD-1/PD-L1抗体治疗的时候，如果癌症患者使用高于10mg强的松/天的激素治疗，有效率会明显降低，患者的生存期也会明显降低。 最后，根据这份临床数据，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Kathryn Arbour医生认为： 对于打算使用PD-1/PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌患者来说，需要谨慎考虑激素的使用。对付一般的癌症并发症（疲劳、疼痛和呼吸困难等），尽可能使用非激素药物的处理办法；对付比较难治的并发症（脑转移），激素控制必不可少。 上面的研究结论仅适用于PD-1/PD-L1单药使用，对于PD-1/PD-L1联合化疗是否使用还需要进一步的研究。   咚咚点评： 1：请大家注意，这个数据是基于肺癌患者在PD-1/PD-L1治疗的第一天就使用激素治疗，目的是处理癌症相关的并发症，比如疲劳、呼吸困难或者脑转移。我们需要强调的是：用激素处理PD-1/PD-L1抗体使用之后产生的副作用，貌似并不影响效果，关于这一点咚咚和中山肿瘤的张晓实教授已经在2016年进行过科普，详情参考： 关注:使用激素会影响PD-1抗体效果吗? 使用PD-1抗体有副作用竟然是好事？ 靶向免疫治疗副反应及其处理原则 2：仔细分析这两组患者的情况，会发现激素组的患者的脑转移的比例更高，同时ECOG的评分也更高，这说明激素组患者的平均状态会比非激素组更差，生存期的差别也可能是由于这些因素造成的。   参考文献： Deleterious effect of baseline steroids on efficacy of PD-(L)1 in patients with Non-small cell lung cancer. 2018 ASCO

有时候，抽烟也是一种福气——EGFR突变患者使用PD-1治疗，抽烟的有效率20.6%，不抽烟的1.9%，差了十倍！ 对肺癌患者来说，如果有EGFR或ALK等敏感基因突变是非常“幸运”的，这意味着可以吃多种靶向药（易瑞沙/9291/克唑替尼等），有效率高，副作用小，一天吃一两次药就能控制住肿瘤。 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，彻底改变了多种肿瘤的治疗格局，给无数患者带来了“治愈”的希望。临床数据表明：PD-1抗体药物使16%的晚期肺癌患者活过5年（非EGFR突变），详情请看：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 既然PD-1效果这么好，那么，对于EGFR/ALK突变的患者来说： 靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 理想很丰满，现实很骨感。不少临床数据表明：这些耐药的患者使用PD-1抗体治疗，效果很差，有效率甚至不到3%，甚至存在爆发进展的风险！ 详情参考： 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 2万病例：PD1不建议和EGFR抑制剂联用 不过，最近，一个新的临床数据给EGFR/ALK突变患者带来了一些希望[1]： 抽烟的EGFR突变患者，靶向药耐药后，PD-1治疗的有效率高达20% 这份来自意大利的临床数据，包括了1588位肺癌患者。值得一提的是，这些患者是通过扩展性用药项目（Expanded Access Programe，简称EAP）获得的免费用药，EAP是药厂为了让不能参加临床试验的患者有机会试用新药而进行的特殊项目，真希望我国也能有这样的通道。   临床设计：   招募1588位3B-4期非鳞非小细胞肺癌患者，要求患者至少是一次全身系统化疗失败，而且身体各项指标（肝肾功能等）符合PD-1的用药标准。其中，102位患者有EGFR突变，包括：51位患者从来没有抽过烟，34位患者曾经/现在抽过烟。PD-1抗体Opdivo治疗，剂量是3mg/kg，2周一次。   临床数据：   EGFR突变 VS 不突变，有效率8.8% VS 19.6% 在这些患者中：有102位EGFR突变的患者，使用PD-1治疗的有效率只有8.8%；EGFR不突变的患者有1293位，PD-1治疗的有效率高达19.6%。所以，从总体来说，EGFR突变患者用PD-1治疗的效果比较差。 但是，如果考虑这些EGFR突变患者是否抽烟，会得出很不一样的结论。   EGFR突变患者：抽烟 VS 不抽烟，有效率20.6% VS 1.9% 在这102位EGFR突变的患者中：有51位患者从来不抽烟，使用PD-1治疗之后，只有一位患者有效，有效率1.9%，中位生存期只有5.6个月；有34位患者曾经抽烟或者现在依然抽烟，PD-1治疗后，7位患者有效，有效率高达20.6%，中位生存期高达14.1个月。 所以，对于EGFE突变的肺癌患者，抽烟 VS 不抽烟，有效率差了十倍，抽烟的患者可以考虑PD-1治疗，而不抽烟的患者基本不用考虑，有效率只有1.9%。   抽烟 VS 不抽烟，有效率21.5% VS 9.2% 在这些EGFR没有突变的患者中：有305位患者从来没抽过烟，PD-1治疗的有效率只有9.2%；1125位患者曾经抽过烟或者现在依然在抽烟，有效率高达21.5%。所以，从来不抽烟的患者使用PD-1治疗的效果比较差。 对于不抽烟的305位患者来说，EGFR突变的患者有效率只有1.9%，EGFR不突变患者的有效率也只有11%，都比较低；而对于抽烟的1125位患者来说，不管是否有EGFR突变，有效率都在20%以上。 具体数据如下：   所以，根据这个临床数据，非鳞非小细胞肺癌患者对PD-1治疗的敏感性如下： 抽烟EGFR野生型患者（22%）>抽烟EGFR突变患者（20.6%）>不抽烟EGFR野生型患者（11%）>不抽烟EGFR突变患者（1.9%）   咚咚提醒   […]

咚咚之前关于肠道菌群、抗生素和PD-1的文章已经有不少了，这次来个最全总结。 背景科普：肠道微生物生态系统的营造对肿瘤治疗的免疫应答有着积极作用。抗生素的使用改变了肠道微生物菌群的多样性，从而影响了免疫治疗的效果。 一项由法国国立卫生研究院，纽约斯隆凯瑟琳纪念肿瘤中心和加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的科学家们研究发现，对于进展期的肾细胞癌和非小细胞肺癌患者，如果在使用PD-1/PD-L1抗体治疗的最初30天内使用了抗生素，则患者的生存率会降低，生存期明显缩短。 这项回顾研究发现121名肾癌患者中的16名（13%）和239名非小细胞肺癌患者中的48名（20%）接受了抗生素治疗。使用的抗生素最常见的为β-内酰胺类或喹诺酮类抗生素（请注意抗生素类型，下面我们再细说），用来治疗尿路感染或肺炎。 对于肾癌患者来说，使用抗生素的患者有更明显的疾病进展风险（75% vs. 22%），缩短的无疾病进展生存期（1.9个月 vs. 7.4个月），以及缩短的总生存期（17.3个月 vs. 30.6个月）。 对于非小细胞肺癌患者来说，抗生素的使用似乎不太影响疾病进展风险（52% vs. 43%），但明显缩短了无疾病进展生存期（1.9 个月vs. 3.8个月）和总生存期（7.9个月 vs. 24.6个月）。   权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！ ‍研究背景：一共249位肿瘤患者，包括140位肺癌、60位肾癌和42位膀胱癌。其中，69位患者在PD-1/PD-L1抗体治疗前2个月或治疗后一个月内使用过抗生素，包括酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类。 研究结果：用过抗生素的患者明显缩短了总生存期（11.5个月vs. 20.6个月），肺癌患者也是一样（8.3个月vs. 15.3个月）。 但是，慢着，上个月不是还说抗生素可以增加PD-1疗效吗？ 这里就要细说抗生素的种类和对抗的细菌类型了。   胰腺癌PD-1疗效差怎么办？抗生素或许能帮上忙！ 研究‍者发现有些细菌（变形菌、放线菌和梭杆菌等）可以从肠道内进入胰腺大量繁殖，从而抑制免疫系统，而在KRAS，TP53等基因突变患者的胰腺中，这些细菌含量居然高达50%。这种类型的小鼠通过口服抗生素（比如环丙沙星和甲硝唑）的方法，可以将PD-1治疗的有效性提高近3倍！   刚说抗生素对PD1不利，又反转“可抗癌”？ 不少研究发现，肠癌患者的肿瘤组织中有梭菌，并且这类患者预后更差，生存期更短，而且右半肠癌常见，还容易和BRAF突变合并出现。如果用梭菌敏感的抗生素（试验中用的是甲硝唑），肠癌细胞增殖减慢、浸润和转移能力变弱，肿瘤生长延缓，试验动物生存期延长。   所以，增强PD-1效果（针对梭菌变形菌）的抗生素和减弱PD-1效果（破坏肠道菌群）的抗生素是不同种类的，是用来杀不同细菌群落的。 总结一下，如果是细菌大量繁殖进而抑制免疫系统的胰腺癌或肠癌，联用甲硝唑或许可以提高PD-1疗效（这个只是初步试验动物结果，还没有临床试验数据）。如果是肾癌肺癌，使用PD-1期间尽量避免感染，争取不用广谱抗生素，当然紧急情况该用还是要用的。 如果还有什么问题，欢迎在文章下面留言交流讨论~   参考文献： L Derosa, MD Hellmann, M Spaziano, D Halpenny, M Fidelle, H Rizvi, N Long, AJ Plodkowski, KC […]