2021 ASCO：免疫提前用！术前/术后使用PD-1单抗可延缓复发！-咚咚肿瘤科

文章来源：国际肝胆资讯

肝癌患者进行肝切除术后5年复发率高达50%~70%，降低术后复发率是提高肝癌整体疗效的关键，现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案。2020 CSCO肝癌诊疗指南中，对于肝癌术后辅助治疗也进行了不少的更新，其中在化疗和靶向治疗中，将Ⅲ级专家推荐中的“索拉非尼（3类证据）”替换为“索拉非尼（2B类证据）”。

近年来，免疫治疗在晚期肝癌中异军突起，那么其在肝癌围手术期患者中的应用疗效如何呢？此次，2021 ASCO年会将报告纳武利尤单抗治疗围手术期肝癌患者的疗效，最新发布的摘要结果显示，免疫辅助治疗可减少患者复发率。

纳武利尤单抗辅助治疗肝癌，

中位RFS达26个月

NIVOLVE是一项II期前瞻性多中心单臂试验，旨在评估纳武利尤单抗作为HCC辅助治疗的有效性和安全性，并确定手术切除（SR）或射频消融（RFA）后预测患者复发的生物标志物。研究纳入53例肝癌患者，这些患者在SR或RFA后显示出完全缓解。

在SR或RFA后6周内所有患者接受了纳武利尤单抗治疗 (240mg，每2周一次，持续8个周期，随后改为480 mg，每4周一次，同样持续8个周期)。主要终点为1年无复发生存率(RFSR)，关键的次要终点是无复发生存期（RFS）。探索性生物标志物分析包括肿瘤组织中的突变、拷贝数改变和肿瘤突变负担。

研究结果显示，1年RFSR和中位RFS分别为76.7%和26.0个月，接受SR和RFA之间无差异。探索性生物标志物分析结果显示，WNT/b-连环蛋白相关基因(APC, CTNNB1, TCF7L1, TCF7L2)拷贝数增加(CNGs)与较短的RFS相关(阳性:11.8个月vs阴性:未达到[NR];p=0.0003)。免疫组化显示PD-1阴性(p < 0.0001)、PD-L1联合阳性评分较低(p = 0.0113)、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)数量较低(p = 0.0130)、Foxp3+细胞阳性(p = 0.0076)与复发相关。使用纳武利尤单抗前ctDNA阳性患者(n = 10)的RFS往往比ctDNA阴性患者更短(26.2 vs NR)；TMB与RFS无相关性。在安全性方面，3~4级治疗相关不良反应发生率为18.9%，与免疫相关的AEs占25%。

综上所述，在NIVOLVE试验中，1年的RFSR和RFS分别为76.6%和26.0个月；安全性可耐受，没有观察到新的不良反应。WNT/b-catenin相关基因的CNG、WNT/b-catenin通路的激活、Foxp3+细胞的存在和CD8+TILs数量的减少可能预示SR或RFA患者纳武利尤单抗辅助治疗后的复发。

免疫检查点抑制剂既靶向T细胞上的程序性细胞死亡受体，也靶向其配体PD-L1和PD-L2，从而激活免疫监视，已在包括晚期肝癌在内的多种实体肿瘤中建立了显著的抗肿瘤作用，且具有显著的应答率，甚至完全反应。由于病理完全缓解是提高总生存率的预测因素，并且在晚期疾病中使用这些药物观察到的高客观缓解率和完全缓解，因此在HCC辅助治疗中的应用是合理的。

新辅助治疗也有一席之地，

围手术期免疫治疗势头正劲！

当然，除了辅助治疗外，免疫治疗在新辅助治疗领域也有新数据公布，在先前的AACR会议上，就有两款免疫治疗药物在肝癌新辅助治疗中相继斩获佳绩。至此，免疫治疗在肝癌围手术期治疗中逐渐站稳脚跟。

特瑞普利单抗单药或联合仑伐替尼

新辅助治疗可切除肝细胞癌

在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mg iv, B组患者同时给予特瑞普利单抗480mg iv +仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。

结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。

通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。确定适合接受免疫辅助治疗的因素包括切除后的组织病理学高风险特征，如较高的肿瘤负担，分化差，多灶性，最重要的是微血管侵犯。由于同体移植物排斥率高，肝移植后复发的患者应避免使用免疫抑制剂。

Cemiplimab围手术期治疗显著延长

肝癌患者总生存

Cemiplimab是一款全人源PD-1抗体，在一项开放标签、多队列IIa期研究(NCT03916627)中，评估了Cemiplimab在可切除性肝癌围手术期的应用。该试验纳入了21例患者，接受2个周期的Cemiplimab新辅助治疗(350mg Q3W)，随后进行手术切除，术后接续接受8个周期的Cemiplimab辅助治疗。

结果显示，该研究达到主要终点。在18个月的疗程中，21名患者被纳入研究。所有患者术前均接受了2个周期的Cemiplimab治疗，除1例患者外，其余患者均成功切除，1例患者在手术时发现有转移性疾病，中止手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，4例(20%)达到预定的终点（肿瘤坏死>70%），7例(35%)肿瘤坏死≥50%。4例患者中有3例(15%)有病理完全缓解，定义为100%肿瘤坏死。