纳武利尤单抗

寒冬来临，咚咚为患者朋友们带来一则暖心消息啦！   近日，我们从中国癌症基金会官网获悉，为减轻患者经济负担，简化申请流程，提高患者获得O药治疗可及性，基金会将对“欧狄沃患者援助项目”中一线治疗晚期/转移性胃癌、胃食管连接部癌/食管腺癌适应症及一线治疗晚期/转移性食管鳞癌适应症[1]调整援助方案：患者完成原第一年度援助周期（两个阶段）进入第二年度援助周期时，能够继续从欧狄沃治疗中获益且未发生疾病进展或产生不可接受的毒性，即可获得第二年度内的药品援助。 中国癌症基金会官网截图 读起来有点绕口，先来简单解释一下这个新方案：晚期一线胃癌/食管癌患者完成第一年度援助申请与治疗后，即可获得第二年度赠药，直至疾病进展或参与项目满24个月。   粗略折算下来，原来的援助项目是1年14万左右，现在是2年14万左右，患友们的购药支出最多可再降50%。如果再叠加地方城市医疗保险，支出还可进一步减少！下图为根据以上信息所整理的直观展示，图片来自中国网。      不得不说，这两天对于上消化道癌症患者，尤其是胃癌患者，应该是分外暖心的。11月29日，我们刚刚度过了第五个“胃癌关爱日”，在社会各界的关爱中，体会到抗癌不孤单；紧接着又收到了“欧狄沃患者援助计划更新”的消息，让抗癌减负担落到了实处。   下面让咚咚给大家详细解读一下升级后的患者援助项目以及各位最关心的“数学题”，一定要看完！   更长生存证据 更足用药信心   2021年，O药（欧狄沃/纳武利尤单抗）联合化疗成为首个在中国获批晚期胃癌一线治疗适应症的免疫治疗，并在晚期食管癌一线治疗适应症的获批后首度完成了对上消化道肿瘤一线治疗的全覆盖，是领域内当之无愧的先行者。不过对患者来说，新药获批适应症只是第一步，能否坚持用药，用药后能否实现更长生存才是更重要的考虑。 在这一点上，O药也有大型Ⅲ期临床长期随访数据作为支撑。以CheckMate-649中国亚组两年随访结果为例[2]：接受纳武利尤单抗治疗方案的患者中，有接近40%中国患者生存超过两年[3]，超过40%的晚期胃癌患者在接受治疗第二年时疾病无进展，两年无进展生存率接近30%[3]。 在2021年，咚咚曾经分享过一位入组CheckMate-649的晚期胃癌患者。这位年过七旬的马奶奶，在经历了纳武利尤单抗治疗后，不仅实现了临床治愈，而且身体愈发硬朗，每天还可以下地做农活。如今，马奶奶的总生存期目前已经迈向7年大关，她的故事给了无数晚期胃癌患者更加有血有肉的信心。点击查看马奶奶的故事👉晚期胃癌第四年，七旬奶奶身体硬朗，每天还能下地干农活 叠加城市普惠医保 费用还能再降低   接下来咚咚就和大家一起聊聊最关心的事情：对于患友来说，新方案到底能省多少钱？ 临床上使用纳武利尤单治疗方案会根据患者的实际情况有所差别，因此相应的用药支出也略有不同，从上文的图片中可以看到，如果患者接受360mg/次、每3周一次方案进行治疗，只要自付4次，即可获得后续最多两年的赠药，相当于两年治疗只需14万元左右，相比原方案可以再省50%。有部分患友是在更新之前加入了项目，关于新旧桥接方案的疑问，可以直接拨打基金会欧狄沃患者援助项目热线400 669 0906进行咨询。 除了患者慈善项目的升级，现在很多城市都开通了具有本地属性的补充医疗保险，像O药这样的创新特药早早就进入了报销范围。参加援助计划的患友们可以继续叠加补充医疗保险，用药支出再降低！以上海和广州为例，咚咚帮大家查好了相关政策。 上海 O药适用于“沪惠保”中“特定高额药品费用保险金赔付政策”。在参加患者援助项目的基础上，保险期内，非带病参保的患者可以再报销70%；即使是带病参保，也可以享30%的报销。具体报销理赔的流程可以查阅“沪惠保”微信公众号。 广州 O药适用于“穗岁康”中“待遇二，住院合规药品费用和检验检查费用补偿”以及“待遇三，门诊合规药品费用补偿”。在保险期内，扣除相应免赔额后患者的用药支出可以分别按照70%和50%进行报销。同样的，符合要求的患者可以在参加患者援助项目之后，还能就自费的部分再进行报销。具体报销理赔的流程可以查阅“穗岁康”微信公众号。   写到这里，咚咚不得不感慨，这是一个好时代。一方面，不断涌现的治疗药物填补了过去肿瘤治疗在药物上的匮乏，尤其是免疫治疗的飞速发展，大家有目共睹；另一方面，政府、企业、基金会等社会各方组成的合力，支持起了越来越多的患者援助项目和创新支付政策，让药物可及性持续提升。相信未来，患者可以用更低的费用获益于前沿药物，争取更长生存！     参考资料： [1]. 纳武利尤单抗联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌和纳武利尤单抗联合氟嘧啶类和含铂化疗用于一线治疗晚期或转移性食管鳞癌。 [2]. Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy in patients with […]

“民以食为天”，八大菜系，珍馐饕餮，中国人的口福总是羡煞旁人。然而，食管癌这个和“吃”分不开的癌症，也是中国的“特色”高发癌症，我国每年新增病例占全球新增病例一半以上[1]。   46岁的吴寒（化名）就在不知不觉中被食管癌盯上了。所幸，他积极配合治疗团队，如今已经重获新生。用他自己的话说，“除了定期随访复查，日常生活和正常人没什么两样”。 在过去的一年里，吴寒先后经历了新辅助同步放化疗方案、食管癌根治手术和免疫辅助治疗。在诊疗过程中，他做出了许多看似简单却至关重要的决策，在这里分享给各位病友，希望给大家一些启发。     直到现在，吴寒还不明白为什么食管癌会落在自己头上。他平时不抽烟不喝酒不吃烫食，性格开朗，似乎没有什么跟食管癌沾边的不良嗜好。不过他的体重有230斤，属于肥胖人群。   2022年4月，吴寒在刷牙时开始出现呕吐、反酸的症状。第一次去家附近的医院时，医生初步诊断为胃食管反流，开了一些抑制胃酸的药。但吃了一个多月，他的症状并未改善。第二次去就诊时，接诊医生让吴寒做了个胃镜检查，结果发现贲门至食管下段、胃体上部小弯侧有一个溃疡性肿物。医生说，这可能是食管癌，需要尽快到大医院就诊。   去哪里就医呢？在吴寒的印象中，虽然深圳市经济发达，但是当地市民遇到重大疾病还是会跑去广州。广州不算远，但毕竟要跨城奔波，不是长远之计。   经过多方咨询和打听，他了解到深圳本地就有一家高水平的三甲肿瘤专科医院。考虑到肿瘤专科医院的实力过硬，就近治病可以减少来回奔波，吴寒最终选择了这所中国医学科学院肿瘤医院深圳医院（下文简称医肿深圳）。   病友TIPS： ● 美食诱惑要当心，控制体重别大意。肥胖不利身体健康。 ● 呕吐、反酸非小事，及时就诊排查很重要。 ● 去高水平肿瘤医院就诊，尽量就近诊疗。   经过进一步的CT、胃镜活检病理和超声检查，吴寒最终确诊为食管下端低分化腺癌（cT3N0M0 III期）。医肿深圳胸外科主导的MDT（多学科诊疗）团队经过初步讨论，认为针对他的病情，根据目前国内外研究证据和指南推荐，先进行术前新辅助治疗能争取到最大的生存获益可能，是最佳的治疗决策。听到 “暂时不手术”的决定，吴寒没有惊惶，而是镇定地配合医生的治疗建议。   吴寒经过CT、胃镜等全面检查后，确诊食管下端低分化腺癌 cT3N0M0 III期   在许多肿瘤患者眼里，尽快手术是决定能否活下来的最后一根救命稻草。但在医肿深圳胸外科MDT团队，他们首先要考虑的问题是——如何为吴寒争取最大的治疗获益？肿瘤诊疗涉及的角度方方面面，单独科室思考问题难免重点倾斜，所以才需要依靠跨学科、跨专业的MDT团队排兵布阵，综合运用放化疗、手术、免疫治疗等多种武器。   胸外科病区主任郭晓彤教授解释：“比如食管癌早期没有广泛淋巴结转移的患者可以考虑手术治疗；对于病理分期偏晚的肿瘤和难治疗的肿瘤，可以制定一个新辅助同步放化疗+手术的综合方案，通过新辅助同步放化疗的努力，为患者最大限度争取手术机会和生存获益。”   针对吴寒的病例，放射治疗科姜威教授介绍，经过MDT诊疗团队的综合讨论，决定采用目前指南首选的治疗推荐，即新辅助同步放化疗后手术作为治疗方案。对于食管和胃食管交界的腺癌患者，根据国内外的研究数据，27%的患者治疗后可达到病理完全缓解（pCR），也就是肿瘤完全的消失，而对于食管鳞癌，这一比例甚至可高达49%。   基于MDT的治疗决策，吴寒接受了术前包括20次放疗、2个周期化疗的新辅助治疗，成功让肿瘤病灶缩小，更有利于后续手术。   令姜教授印象深刻的是，性格开朗的吴寒对于治疗非常理性，尽管身边的亲朋好友对他的病情很关心，向他推荐不少来自民间的神医偏方与“灵丹妙药”，但吴寒始终保持冷静，坚持相信科学、相信医生。姜威教授提醒：“有不少病友因听信偏方谣言，反而错过了治疗的最佳时期，后悔莫及。去正规医院，与医生多沟通，遵从医嘱，对于肿瘤治疗很重要。”   2022年9月26日，胸外科团队为吴寒实施了经左胸胃食管部分切除（贲门癌根治）手术。主刀医生郭晓彤教授说：“吴寒本身的肥胖情况对于麻醉和手术来说，有一定的挑战。经过谨慎评估，考虑他的内脏脂肪厚，器官组织之间的层次界限不够清晰，我们最终选择了开胸手术。那天下午我们一点多进入手术室，晚上8点手术才结束，好在手术过程挺顺利。”   术后大概一个多月，吴寒就顺利出院了，回忆这段经历，他有说不完的感动。“我是9月26号做的手术，国庆节放假时郭主任还常常抽时间过来看我，后面姜主任每次查房也会第一时间问候我的病情。我有什么不舒服，他们都会及时处理。我能这么快恢复过来，多亏遇到这些贵人和天使。”   病友TIPS： ● 不盲目追求“根治术”，与医生信任沟通，配合医嘱进行综合治疗。 ● 相信科学，正规就诊。不要迷信偏方，以免贻误治疗良机。 ● 保持积极乐观的心态。 胸外科主任锐评: 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院胸外科主任于振涛教授指出：“吴先生的病情是非常有代表性的案例，新辅助同步放化疗再联合手术是基于经典研究的标准治疗模式。我们通过MDT团队的专业讨论，结合患者的实际情况，为他制定了新辅助同步放化疗的标准治疗方案，从而转化为更有利于手术的情况，为患者争取到更多的生存获益。 依托总院共享医疗技术、人才梯队、学科建设等优质资源，我们胸外科已逐步发展成为深圳市规模大、设备齐全的胸部肿瘤外科，并开展多项多例华南地区高难度胸部外科手术，在国际上也率先推广多项胸外手术技术和探索创新治疗模式。” 吴寒出院后，他的危机并没有完全解除。姜威教授解释：“虽然经过标准治疗，但波折总会出现。吴寒的肿瘤并未达到完全消失。尽管新辅助治疗后30%-50%的患者可达肿瘤完全消失，但对于仍有残留的患者，术后50%以上仍会复发，主要以远处转移为主。针对这部分患者，免疫治疗的出现带来了新的希望。基于CheckMate-577研究的结果，目前食管癌辅助免疫治疗已在中国获批，并获得国内外权威指南的推荐，成为食管癌术后辅助治疗的标准方案。” 姜威教授向吴寒解释了免疫治疗是如何通过激发人体免疫系统来抑制肿瘤，询问其对治疗方案的意见。经过一晚上的考虑，吴寒就回复了治疗团队，接受了免疫治疗药物作为术后辅助治疗方案。 随后他积极配合医生制定的方案，定期随访。幸运的是，吴寒之前还参加了深圳惠民保险“鹏城保”，超过80%的治疗费用均可报销。“这个补充医疗保险花的也就是一两顿饭钱，没想到在整个治疗过程中帮了我这么多。真是买对了！” 从2022年10月22日至今，吴寒接受了9个周期的术后辅助免疫治疗，至今已经8个多月。如今，他的各项指征恢复正常，伴随着健康的生活方式，连体重也逐步降低。“我觉得重获新生，进入了一个新的开始。我最大的感悟就是更加感恩爱我的人，也珍惜我爱的人。家人始终辛苦地为我付出，我哪有什么理由放弃呢！”现在，吴寒期待度过随访两年的门槛，甩掉癌症的阴影，回归原本的生活。   病友TIPS： ● 与医生良性互动，相互信任，选择合适的治疗方案。 […]

纳武利尤单抗（Nivolumab）是我国首个获批上市的免疫治疗药物，也被称之为O药； 目前，纳武利尤单抗在我国获批了多个适应症： 1. 非小细胞肺癌（NSCLC）    单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶 （ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。    2. 头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）    单药适用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤 PD-L1表达阳性（定义为表达 PD-L1 的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 （SCCHN）患者。   3. 胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌（GC，GEJC 或 EAC）    联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗适用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接 部癌或食管腺癌患者。    4. 胃或胃食管连接部腺癌    用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食 管连接部腺癌患者。    5. 恶性胸膜间皮瘤（MPM）    联合伊匹木单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。    6. 食管癌（EC）或胃食管连接部癌（GEJC）  用于经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗。   7. 食管鳞状细胞癌（ESCC） 联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。 纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗的推荐剂量和输注时间 与伊匹木单抗联合治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 联合化疗治疗的推荐剂量和输注时间 无论是纳武利尤单抗（Nivolumab）单药治疗还是与伊匹木单抗联合治疗，只要观察到临床获益，治疗应该持续进行，直至患者不能耐受（对于特定适应症，可持续进行至最大治疗时间）。  有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后 肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。 纳武利尤单抗（Nivolumab）单药或与伊匹木单抗联合治疗推荐的治疗调整方案 注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版（NCI-CTCAE v4）确定毒性分级。  a 在联合治疗后的第二阶段纳武利尤单抗单药治疗期间，如果发生3级腹泻或结肠炎，则永久停用。  […]

  //   2022年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2022）于当地时间9月9-13日在法国巴黎举行。本届ESMO大会上，多项重磅研究结果公布于众，其中相当振奋人性的消息便是BELLINI临床试验阶段性结果的公布。 研究背景  三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征的乳腺癌亚型。迄今为止，由于靶向治疗效果的不肯定性，经典化疗一直占据TNBC治疗的主导地位。然而近年来的大量研究为人源化单克隆抗体免疫治疗在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中的安全性和临床获益提供了大量证据，特别是三期临床试验，如IMpassion 130、KEYNOTE-355和KEYNOTE-522，推进了免疫治疗药物(如atezolizumab和pembrolizumab)被美国食品药品监督管理局批准用于TNBC治疗。 “有研究已表明在新辅助化疗（CTx）中加入免疫检查点阻断（ICB）可改善早期TNBC患者的预后，但在很大程度上尚不清楚哪些患者真正受益于ICB以及哪些患者可以将CTx降级。此外，在抗PD-1的基础上加入抗CTLA4在早期TNBC中尚未探讨过。 在适应性2期BELLINI试验的前两个队列中，我们对如下假设进行了检验:4周的纳武利尤单抗(nivo)±小剂量伊匹木单抗(ipi, 1mg/kg)治疗可在携带TILs（肿瘤浸润淋巴细胞中表达）(TILs≥5%)的TNBC中诱导免疫应答”。Marleen Ko博士（BELLINI临床试验的发言人）如是说。 研究方法 　BELLINI作为非随机、术前的对照研究，分为PD-1抑制剂纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗＋细胞毒性T淋巴细胞相关抗原CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组各15例患者，包括5例肿瘤浸润淋巴细胞低表达（5%～10%）、5例肿瘤浸润淋巴细胞中表达（11%～49%）和5例肿瘤浸润淋巴细胞高表达（>50%）患者。治疗时间为4周，4周后转入新辅助化疗或手术。主要研究终点为4周治疗后，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增比例。次要研究终点包括安全性、影像学缓解率、转化医学分析等。 研究结果 治疗效果方面，16例接受纳武利尤单抗治疗的患者中有3例在4周后达到PR (19%) ，接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的15例患者中有4例在4周后达到PR (27%)。 这7例有效患者中，3例为高TIL(≥50%)，4例为中TIL (11%~49%)，在结果分析时，TIL低(5%~10%)的患者未观察到应答。 MRI发生的变化发生在接受2个周期纳武利尤单抗治疗后达到pCR的患者中。 4周后的免疫反应方面：纳武利尤单抗±伊匹木单抗组相比，CD8阳性T淋巴细胞和（或）γ干扰素表达倍增的比例为60%比53.3%。 基线和免疫反应方面，有应答者sTILs和CD8没有明显升高，所有应答者的TILs均≥40%，有反应者与无反应者有都有更高的干扰素-γ表达，他们的CD8 T细胞更接近肿瘤细胞。 ctDNA清除率和放射学缓解方面，免疫治疗（纳武利尤单抗±伊匹木单抗）4周后循环肿瘤DNA完全清除率位24%（6例）。基线水平可检测到循环肿瘤DNA占83%（25例）。 对于MRI显示部分缓解的所有患者中，他们的ctDNA要么为阴性，要么在4周时水平都降低了50%。 研究结论 大多数有TILs的TNBC患者在仅4周的ICB治疗后显示出免疫激活与增强，并且相当一部分患者达到了临床缓解，这凸显了不含CTx的ICB治疗TNBC患者的潜力。 Marleen Kok博士最后总结说：“这是第一项基于TILs研究纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗TNBC患者的临床试验，在纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗队列中，分别有53%和60%的患者被观察到免疫激活，因此两个队列均可进行扩展 ，纳武利尤单抗和纳武利尤单抗+伊匹单抗的安全性相似 ，纳武利尤单抗±伊匹单抗组3/4级不良反应发生率为6% 。4周后，纳武利尤单抗组19%的患者和纳武利尤单抗+伊匹单抗组27%的患者观察到部分放射学缓解。在接受纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗的患者中，24%在4周后获得ctDNA清除。未来将计开展评估纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗效果的单细胞分析计划，新的队列计划将是在TIL大于50%并且经过纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗6周的N0期队列中进行手术治疗，以评估它们的pCR率。 关于免疫双子星 O+Y自从问世以来，已被证明对不同的恶性肿瘤有效。与单药治疗相比，ICI联合治疗可提供显著的OS获益。临床资料表明，化疗可以诱导肿瘤细胞中PD-L1的表达并调节其免疫功能。与单用抗pd1药物相比，抗ctla4和抗pd1联合治疗可显著提高缓解率和无进展生存期。 从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了多个适应症。 （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% VS 26.5%，中位PFS为11.6个月 VS 8.4个月）。 （3）2018年7月，FDA批准O+Y二线用于12岁及以上儿童或成人微卫星高（MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的治疗（二线治疗的ORR为46%，CR为4.2%）。 （4）2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者（ORR：33%，CR为8%、PR为24%）。 （5）2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 （6）2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR […]

  ▎临床问题： PD-1/PD-L1抑制剂是治疗复发性或转移性鼻咽癌（NPC）的有不错前景的药物，且PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗已显现出一定疗效。 来自Clin Cancer Res杂志的一项II期研究评估了纳武利尤单抗联合吉西他滨在既往铂类化疗失败的鼻咽癌患者中的疗效和安全性。结果表明：纳武利尤单抗联合吉西他滨疗效良好。   ▎研究方案： 本研究为一项II期、多中心、非盲、单组的研究，共纳入36名患者。复发性或转移性鼻咽癌患者每2周接受1次纳武利尤单抗（3mg/kg）联合吉西他滨（1250mg/m2）的治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒副作用。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性。为了识别潜在的生物标志物，该研究进行了全外显子组测序、全转录组测序和基于一种人工智能驱动的空间肿瘤浸润淋巴细胞分析仪Lunit SCOPE IO进行的免疫表型分析。 ▎主要发现： （1）ORR为36.1%，疾病控制率为97.2%。在中位随访时间为22.0个月的情况下，中位PFS为13.8（95%CI，8.6-16.8）个月。未达到中位OS，且6个月时的OS率为97.0%（95%CI，80.4%-99.6%）。 （2）3级及以上治疗相关不良事件分别为高血压（2.8%）和贫血（2.8%）。 （3）在染色质修饰基因突变、肿瘤突变负荷（≥2.1mut/Mb）和体细胞拷贝数改变（SCNA）水平的多变量分析中，高SCNA组（＞3分；HR，7.0；95%CI 1.3-37.9；P=0.02）与不良PFS结局独立相关。 （4）免疫表型分析显示，免疫排斥免疫表型比例高的肿瘤与不良PFS结局显著相关（HR，4.4；95%CI，1.2-16.2；P=0.018）。 ▎展望： 含铂化疗失败的晚期鼻咽癌患者而言，纳武利尤单抗联合吉西他滨疗效佳，且安全可耐受。 参考文献： [1]https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-22-1238/707906/A-Phase-II-Study-of-Nivolumab-plus-Gemcitabine-in

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80%以上［2］。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日，共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注：NMPA：中国国家药品监督管理局；FDA：美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗（可瑞达） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。   NMPA：单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC（包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者）。   FDA：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA：单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗（欧狄沃）   NMPA：用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法（O+Y组合），用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1（≥1%）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 与Yervoy的组合疗法，联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗（泰圣奇）   NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   FDA：用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 FDA：联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA：含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab（Libtayo） FDA：用于单药一线治疗PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） NMPA：联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA：联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗（达伯舒） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

  1 双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布 ▎临床问题： 在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃/胃食管连接处（GEJ）腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗的疗效和安全性如何？ 对于有dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌，围手术期化疗仍有争议。 一项来自J Clin Oncol的II期研究表明：在dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗无预料外毒性且完全缓解率（pCR）高。 ▎研究方案： （1）2019年10月至2021年6月期间，共纳入32名dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者。中位年龄为65.5岁（范围为40-80岁）；临床分期为cT2-T3N0（9人），cT2-T3N1（22人）和cT3N1M1（1人，误纳入）；中位随访时间为14.9个月（95%CI，10.6至17.6），32名患者接受了新辅助免疫治疗（27名患者完成了所有疗程）； （2）对患者进行新辅助化疗（纳武利尤单抗240mg，每两周一次×6和伊匹木单抗1mg/kg，每六周一次×2），然后进行手术和辅助化疗（纳武利尤单抗480mg，每四周一次×9次）； （3）在29名手术患者中，有23人接受了纳武利尤单抗的辅助化疗； （4）主要终点是病理完全缓解（pCR）率。 ▎主要发现： （1）6名患者（19%）中出现了新辅助化疗相关的3/4级不良事件； （2）29名患者接受了手术；三人未进行手术，内镜检查完全缓解，无肿瘤活检，CT扫描正常（2人拒绝手术，1人在纳入时有转移）； （3）手术发病率（Clavien-Dindo分级）为55%（出现了1次术后死亡）； （4）所有29名患者都进行了R0切除，17人（58.6%；90%CI，41.8%-74.1%）出现pCR（病理T0N0）； （5）Becker肿瘤退缩分级为1a、1b、2和3的分别为17人、3人（包括2名病理T0N1）、2人和7人； （6）研究过程中无患者复发，有一名患者死亡而未复发。 ▎展望： 本研究结果表明，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗疗效明显，安全性可控，可作为dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌的围手术期化疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00686

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗为例的免疫联合极大地改变了晚期HCC的治疗范式，导致患者生存率显着提高，特别是在对治疗有客观反应的患者中。然而，晚期疾病患者的预后仍然黯淡，迫切需要在一线免疫联合治疗进展后建立循证治疗方案。现有的免疫联合耐药后的二线治疗方案多为原有一线靶向药物（索拉非尼/仑伐替尼/多纳非尼）。 CheckMate 040研究显示，在先前索拉非尼之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC患者中具有有意义的抗肿瘤活性，其mOS为22.8个月。也是基于这项研究，“O+Y”方案获批用于晚期肝癌的二线治疗。此次，研究人员评估了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗在先前接受过阿替珠单抗加贝伐珠单抗或其他基于ICI的组合治疗的患者中的有效性和安全性。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗： 一线免疫联合耐药后的又一选择 这是一项回顾性临床研究。共入组10例晚期肝癌患者，所有患者既往均接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（70%，n = 7）或纳武利尤单抗和仑伐替尼（30%，n = 3）的联合治疗。在数据截止时观察到患者的中位随访时间为15.3个月。伊匹木单抗和纳武利尤单抗在5名患者（50%）中作为二线治疗，而在其他5名患者中作为后线治疗。 研究结果显示，所有患者的中位无进展生存期为2.9个月，而中位总生存期为7.4个月。 根据RECIST v1.1和mRECIST评估的ORR为30%。根据mRECIST，有1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解(PR)，同时分别有1例患者(10%)病情稳定。在4名患者(40%)中实现了疾病控制。CR/PR患者在数据截止时仍有反应。 为了研究既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗对“O+Y”联合治疗疗效的可能影响，患者被分为两组：   //   l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的持续性疾病控制，定义为疾病控制时间≥5.1个月(n = 5) l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的难治性患者，定义为疾病控制时间< 5.1个月(n = 5) 值得注意的是，这三名对“O+Y”治疗有反应的患者在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疾病控制时间更短。所有应答者均为非病毒性肝癌，BCLC C期伴MVI/EHS, 肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0~1。 安全性方面，在四名患者中观察到免疫相关不良事件（irAEs）（40%）。2例患者出现低度皮肤毒性（皮疹、瘙痒），2例患者出现II级腹泻/结肠炎，2例患者出现III级垂体炎。没有患者因irAE而必须停止免疫治疗。3例患者有非免疫介导的不良事件导致治疗中断，2例为III级疲劳，1例为III级高钙血症。值得注意的是，所有经历免疫介导毒性的患者都从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获得了临床获益(CR, PR或SD (mRECIST))。 后续治疗 随访结束时，5例患者仍存活(50%)，3例应答者继续接受“O+Y”治疗(30%)。在接受“O+Y”治疗后疾病进展的7例患者中(70%)，4例(57%)接受了后续全身治疗。两名患者接受了多激酶抑制剂(仑伐替尼、索拉非尼)，两名患者接受了仑伐替尼和抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗。 这项回顾性研究表明，在既往基于PD-1/ PD-L1抑制剂的组合失败后，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行序贯治疗可以在抗CTLA-4初治患者中产生有意义和持久的反应。 新证据：免疫一线耐药后 PD-1+CTLA-4 助力晚期肝癌长生存 值得注意的是，这不是抗PD-1联合CTLA-4在一线免疫耐药的晚期肝癌患者中进行的首个研究。为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs […]

5月27日，BMS公司开发的纳武利尤单抗两大食管一线全人群治疗方案同时获得FDA批准：“纳武利尤单抗＋化疗”和“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”，“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”也成为全球首个获得食管癌适应症的双免方案。   6月24日，NMPA（国家食品药品监督管理局）批准适应症推测是：纳武利尤单抗食管一线和辅助适应症，或给中国局部晚期和晚期食管鳞癌患者带来治疗新选择，为更多中国食管癌患者带来“生”的希望。   基于Attraction-2、Checkmate-649、Checkmate-648、Checkmate-577系列注册III期的成功，纳武利尤单抗相继获批胃癌后线、胃癌一线、食管一线、食管辅助适应症，成为国内上消化道肿瘤适应症最多的抗PD（L）-1单抗，引领世界乃至中国消化道肿瘤领域的发展和治疗。 Checkmate-648：晚期食管一线奠基者 Checkmate-648最早在2018 ASCO-GI亮相研究方案，2021年ASCO汇报主要结果，2022年ASCO-GI汇报PRO结果，同年全文发表顶级医学期刊NEJM，2022年ASCO更新结果。 Checkmate-648是一项随机、对照、三臂、开放标签、III期研究，按1:1:1随机分配至“纳武利尤单抗＋化疗”（简称联合组）或“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”（简称双免组）或化疗组，探索相比化疗组，双免组及联合组一线用于不可切晚期、复发或转移性食管鳞癌疗效和安全性，主要终点为OS和PFS（肿瘤细胞PD-L1≥1%），次要终点为PFS和OS（全人群）、ORR，探索性终点为DoR、PRO和安全性。 分层因素为：肿瘤细胞PD-L1表达（≥1% vs ＜1%），地区，PS评分（0 vs 1），转移器官数目（≤1 vs ≥2）。     纳武利尤单抗＋化疗 vs 化疗 最短随访≥13个月时，PD-L1表达阳性（≥1%）人群：相比化疗，联合组可以显著延长中位总生存至15.4个月（vs 9.1个月），数值提升近半年，降低46%死亡风险，具有显著临床获益！联合组可以显著延长中位无进展生存至6.9个月（vs 4.4个月），数值提升2.5个月，降低35%疾病进展或死亡风险；联合组和化疗组ORR分别为53%和20%，数值提升33%，CR比例翻三倍（16% vs 5%），让更多患者肿瘤实现缓解和退缩，具有较大转化潜力。 整体人群：相比化疗，联合组可显著延长中位总生存至13.2个月（vs 10.7个月），降低26%死亡风险；联合组和化疗组中位无进展生存分别为5.8个月和5.6个月，降低19%疾病进展或死亡风险；联合组和化疗组ORR分别为47%和27%，数值提升20%，CR比例翻两倍（13% vs 6%）。 纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 vs 化疗 PD-L1表达阳性（≥1%）人群：相比化疗，双免组可以显著延长中位总生存至13.7个月（vs 9.1个月），数值提升近5个月，降低36%死亡风险；双免组和化疗组中位无进展生存分别为4个月和4.4个月，ORR分别为35%和20%，双免组CR率翻三倍（18% vs 5%）。 整体人群：双免组总生存期也明显长于化疗，中位总生存期分别为12.7个月和10.7个月，降低22%死亡风险，两组ORR相似（28% vs 27%），双免组CR率是化疗组的近两倍（11% vs 6%）。   Checkmate-577：食管辅助治疗新纪元 CheckMate-577是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心注册III期，探索相比安慰剂，纳武利尤单抗用于可切除食管癌接受新辅助同步放化疗序贯手术未实现pCR患者的疗效和安全性，主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS，探索性终点为无远处转移生存期（DMFS）和安全性。 分层因素为：组织学（腺癌 vs 鳞癌），病理淋巴结状态（≥ypN1 vs ypN0），肿瘤细胞PD-L1表达（≥1% vs ＜1%）。       […]

胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，在我国80%以上的胃癌患者确诊时已处于晚期，氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段，但其不良反应较为突出，并且胃癌的预后一直不能令人满意。   近些年，靶向治疗作为一种新的治疗方法成功地延长了胃癌患者的总生存期。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。 今天，医世象就带大家了解一下胃癌的靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）。   01 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是首批应用于胃癌治疗的靶向药物，是一种抗HER2的单克隆抗体药物。2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代，奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较，曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。   除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外，后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示，曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用，均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。 2011年NCCN指南明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。 注：IHC为免疫组化；HER-2为人表皮生长因子受体-2；FISH为荧光原位杂交 图：通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者 适应证：   对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。   适应人群：   既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者。 禁忌证：   既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。 治疗前评估及治疗中监测：   曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。 注意事项：   1. 根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。 2. 一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。 02 阿帕替尼 阿帕替尼(Apatinib)是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物，已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。 […]

CheckMate-459提供了迄今为止索拉非尼与纳武利尤单抗最高质量的比较数据，但仅包括Child-Pugh A肝硬化患者。纳武利尤单抗在OS上有改善趋势，但这一趋势并不具有统计学意义（HR 0.85;p = 0.075）。也是因为这一研究结果，FDA撤回了对它的加速批准，纳武利尤单抗单药治疗撤回了肝癌二线适应症。此次，研究人员进行了一项临床，旨在比较在真实世界中用索拉非尼或纳武利尤单抗治疗Child-Pugh B肝硬化HCC患者的疗效和安全性。 分析纳入了431例索拉非尼治疗患者和79例纳武利尤单抗治疗患者。与索拉非尼队列相比，纳武利尤单抗队列中 Child-Pugh B9肝硬化、肝性脑病、ECOG评分≥2、大血管浸润、肝外扩散、既往5年心肌梗死、既往5年静脉血栓栓塞、既往5年静脉曲张出血以及中位AFP水平较高的患者比例较高。在索拉非尼队列中，95名患者（22%）接受了随后的全身治疗（5%接受了酪氨酸激酶抑制剂;20%接受了免疫治疗），而在纳武单抗队列中，有9名患者（11%）接受了随后的全身治疗（10%接受了酪氨酸激酶抑制剂;1%接受了免疫治疗）。 单因素分析中，整个队列的中位OS为4.1个月（95%CI 3.6-4.8）。索拉非尼队列的中位OS为4.0个月，纳武利尤单抗队列为5.0个月（HR 0.86，95%CI 0.66-1.13;p = 0.3）。索拉非尼队列中的一年OS率为18%（95%CI 15-22），纳武利尤单抗队列中为23%（95%CI 14-34）。探索性、未调整的亚组分析表明，在体力状态较差的患者中，纳武利尤单抗治疗的获益可能增加。在多因素分析中，与索拉非尼治疗相比，纳武利尤单抗治疗与死亡风险降低31%相关(HR 0.69, 95% CI 0.52-0.91;P = 0.008)。 安全性方面，在未经调整的分析中，将接受纳武利尤单抗的患者与接受索拉非尼的患者进行比较时，因肝失代偿而住院（22% vs 16%;p = 0.25）、因消化道出血住院（9% vs  8%，p = 0.83），或因CVA或心肌梗死住院（0%vs 4%;p = 1.0） 的患者比例没有统计学上显着差异（表 3）。然而，与接受索拉非尼治疗的患者相比，接受纳武单抗的患者在第一次全身治疗期间更有可能因静脉血栓栓塞住院治疗（16% vs 9%;p = 0.04）。 在这项回顾性队列中，针对Child-Pugh B肝硬化HCC患者，与索拉非尼治疗相比，纳武单抗治疗与索拉非尼治疗相比降低了31%。索拉非尼队列中有36%的患者因毒性而停止治疗，而纳武单抗患者的这一比例为12%（p = 0.001）。 除了上述研究，此前，也有一项回顾性研究分析了一个大型的晚期HCC患者队列，其中包括大量的Child-Pugh B级患者，报道了纳武利尤单抗的临床结果和安全性的真实世界数据。71例Child Pugh B级患者中，41例Child Pugh评分为7分，其余30例Child Pugh评分为8或9分。在单因素分析中，Child Pugh评分为7的患者与Child Pugh评分为8或9的患者相比，OS略微延长(15.3周vs 7.4周；p = […]

5 月 16 日，BMS 宣布 PD-1 单抗纳武利尤单抗（O药）联合 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y药）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的三 期临床试验 Checkmate-901 研究在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群中未能达到总生存期（OS）主要终点。要知道，O+Y 已经在非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌5 个癌种 6 项 三期期临床试验中显示出 OS 显著改善，此次的失败也是始料未及。 图片来源：BMS 官网 一线尿路上皮癌未达主要研究终点 Checkmate-901 是一项随机、开放标签 3 期临床，评估 O+Y或 O 药联合化疗对比单独使用标准化疗在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。主要终点为铂类化疗不敏感患者 OS 以及 PD-L1 表达 ≥1% 患者 OS，关键次要终点包括所有患者群体中的 OS、PFS 以及安全性结果。在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群的最终分析中未能达到OS主要终点。目前数据暂未揭盲，独立数据监察委员会建议继续分析其他主要和次要终点。 免疫双子星O+Y的实力 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% […]

▎临床问题： 纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗在可手术的IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）中的总生存期（OS）和生物标志物分析如何？ NADIM试验已证实新辅助化疗加纳武利尤单抗对可切除的NSCLC有效，但该治疗方式的3年OS率和循环肿瘤DNA（ctDNA）分析尚未见报道。 最新发表在J Clin Oncol的一项开放标签、多中心、单臂的II期试验对上述问题进行了探究。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究中，被认为可手术切除的IIIA期NSCLC患者接受了紫杉醇（200mg/m2/天）、卡铂（AUC 6）联合纳武利尤单抗（360mg，d1 q3w，3个周期）的新辅助治疗，然后辅助纳武利尤单抗单药治疗1年（240mg，每2周1次，持续4个月，随后480mg，每4周1次，持续8个月）。 3年OS和ctDNA分析是该研究的次要目标。 ▎主要发现： （1）在意向治疗人群中，36个月时的OS率为81.9%（95%CI，66.8%-90.6%），在符合方案人群中，OS率上升至91.0%（95%CI，74.2%-97.0%）。 （2）肿瘤突变负荷和程序性细胞死亡配体1染色均不能预测生存结果；相反，基线ctDNA低水平与无进展生存期（PFS）和OS的改善显著相关（HR：0.20；95%CI，0.06-0.63；HR：0.07；95%CI，0.01-0.39）。 （3）根据RECIST v1.1标准，临床反应不能预测生存结局；然而，新辅助治疗后未检测到的ctDNA水平与PFS和OS显著相关（HR：0.26；95%CI，0.07-0.93；HR：0.04；95%CI，0.00-0.55）。 （4）新辅助治疗后ctDNA水平预测OS的C指数（0.82）优于RECIST标准（0.72）。 ▎不足与展望： 综上所述，3年OS支持新辅助化疗联合纳武利尤单抗用于可切除NSCLC的治疗。ctDNA水平与OS显著相关，且在预测生存结局方面优于放射学评估。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02660 JAMA：机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内尿流改道术提高了患者的生存预后 ▎临床问题： 机器人辅助手术能否提高接受膀胱癌根治性膀胱切除术的患者围手术期的预后？ 机器人辅助根治性膀胱切除术的实施频率越来越高，但与开放式根治性膀胱切除术相比，全体内手术能否改善膀胱癌患者的术后恢复目前尚不清楚。 一项来自JAMA的随机临床试验研究表明：机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内尿流改道术提高了患者的生存预后。 研究发表截图 ▎研究方案： 2017年3月至2020年3月期间，研究者于英国9个地点招募非转移性膀胱癌患者进行随机临床试验。 患者（n=338）被随机分为两组：接受机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内重建（n=169）与开放的根治性膀胱切除术（n=169），并分别在第90天、6个月和12个月时进行随访，最终随访时间为2021年9月23日。 主要结局是手术后90天内患者的存活天数和出院天数。共有20项次要结局，其中包括并发症、生活质量、残疾、耐力、活动水平和生存期，并根据转移类型和中心调整了分析。 ▎主要发现： （1）接受机器人手术的患者在手术后90天内存活和出院天数的中位数为82天（IQR，76-84），而接受开放手术的患者为80天（IQR，72-83）[调整后的差异，2.2天（95%CI，0.50-3.85）；P=0.01]。 （2）与开放手术相比，血栓栓塞并发症[1.9% vs 8.3%；差异，–6.5%（95%CI，–11.4%-–1.4%）]和伤口并发症[5.6% vs 16.0%；差异，–11.7%（95%CI，–18.6%-–4.6%）]在机器人手术术后更少见。 （3）与接受机器人手术的患者相比，接受开放手术的患者在第5周时生活质量报告更差[5维，5级仪器评分的欧洲生活质量的平均差异，–0.07（95%CI，–0.11-–0.03）；P=0.003]，5周时更高的致残率[世界卫生组织残疾评估附表2.0分的差异，0.48（95%CI，0.15-0.73）；P=0.003]，12周时[WHODAS2.0评分差异，0.38（95%CI，0.09-0.68）；P=0.01]和12周之后的差异不显著。 （4）在中位随访18.4个月（IQR，12.8-21.1）时，机器人手术和开放手术术后肿瘤复发[分别为29/161（18%）vs 25/156（16%）]和总死亡率[分别为23/161（14.3%）vs 25/156（14.7%）]均没有显著差异。 ▎不足与展望： 综上所述，在接受根治性膀胱切除术的非转移性膀胱癌患者中，机器人辅助根治性膀胱切除术联合体内尿流改道与开放根治性膀胱切除术相比，90天以上的存活和出院天数显著增加，且具有统计学意义。然而，这些发现的临床意义尚不明确。 参考资料： https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792543    

十四、重组人血管内皮抑制素（针剂：15mg（3ml）/瓶）   适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项：   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素： （1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 （2）≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于Ⅳ期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 （胶囊：8mg、10mg、12mg）   适应证： 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项：   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg，每天一次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应，并根据不良反应程度，在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压，如噻嗪类利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等（鉴于药物相互作用，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司（片剂：2.5mg、5mg、10mg） 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项：   1.本品的推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3～4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%；如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5～15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1～4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 （胶囊：100mg）   适应证：既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项：   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至300mg，每天一次。（2）第二次减量至200mg，每天一次。（3）第三次减量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。 5.最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3～4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

自从早期的两款PD-1药物帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在国内上市后，尤其是两者在肝癌中同样获批了二线适应症，关于两者之间的比较就一直未停止过。但随着纳武利尤单抗Checkmate-459研究的失败，在与美国FDA协商后，百时美施贵宝自愿撤回Opdivo（纳武利尤单抗）单药作为肝细胞癌（HCC）患者二线治疗的适应症。这也使得，“OK”之争在肝癌单药治疗领域以帕博利珠单抗的胜利而结束！ 近日，Keynote-224研究相继公布了两个队列的完整数据，帕博利珠单抗一线/二线治疗晚期肝癌都取得了不错的疗效。而在最新的CSCO指南会上，也将帕博利珠单抗治疗晚期肝癌的证据等级进行了上调。 KEYNOTE-224是一项非随机、多中心、开放标签II期研究，共有两个队列，队列1入组的是既往接受过索拉非尼治疗的晚期aHCC患者；队列2入组的是不适合或难以接受局部区域治疗且之前未接受过全身治疗的aHCC患者。所有患者均接受帕博利珠单抗治疗（200mg/q3w）。 队列1： 帕博利珠单抗二线治疗数据更新 持续的临床获益 对104例患者进行了疗效和安全性评估。首次给药至数据截止的中位时间为45.1个月。 盲法独立审查委员会（BICR）根据RECISTv1.1标准评估的客观反应，即ORR为18.3%，其中完全缓解（CR）为3.8%，部分缓解（PR）为14.4%；DCR为61.5%。BICR根据mRECIST标准评估的ORR为16.3%，根据irRECIST标准评估为18.3%（19/104），研究者根据RECIST v1.1评估的ORR为13.5%（14/104）。 中位DoR为21.0个月，77%的患者DOR≥12个月。在5例患者中观察到持续缓解时间≥24个月，在数据截止时，19例患者中有2例持续缓解(均为PR)，最长缓解时间为39.5个月。 BICR根据RECIST v1.1评估的中位PFS为4.9个月，24个月时，PFS率为11.3%；中位TTP为4.8个月，估计24个月的TTP率为21.8%；BICR根据mRECIST标准评估的mPFS为3.1个月，根据irRECIST标准评估为6.7个月。研究者根据RECISTv1.1评估的中位PFS为3.1个月，24个月的PFS率为10.6%。 中位OS为13.2个月，24个月的OS率为30.8%。在第一次扫描后有反应者与第一次扫描无反应者中，有应答者的中位OS未达到，无应答者的中位OS为10.3个月。 在队列1中额外随访约2.5年后，帕博利珠单抗继续在先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者中提供持久的抗肿瘤活性，安全性与初步分析一致。但该结果受到II期，开放标签和单臂设计的限制。最近，KEYNOTE-394 研究达到了其主要终点，显示与安慰剂加 BSC 相比，帕博利珠单抗加 BSC 作为亚洲晚期肝细胞癌患者的二线治疗，OS 有统计学意义和临床意义的改善。在中位随访34个月后，帕博利珠单抗的中位OS为15个月，而安慰剂为13个月（p = 0.0180）。还观察到次要终点PFS和ORR的显著改善（中位PFS：2.6 vs 2.3个月，p= 0.0032；ORR：12.7% vs 1.3%，p<0.0001）。也是基于此，CSCO肝癌诊疗指南将其证据等级上升为1A类证据。 队列2： 一线单药治疗晚期肝癌结果积极 已获NCCN推荐 2018年9月4日至2019年2月20日，纳入51例患者。从第一次给药到数据截止（2021年1月19日）的中位时间为27个月。 51例患者中有8例观察到客观缓解，ORR为16%，8例患者均有部分缓解。另外21例患者病情稳定，DCR为57%。中位DOR为16个月。在8名确认应答的应答者中，50%的人在数据截止日期仍有应答，73%的应答者至少持续反应12个月。 在数据截止时，根据RECIST 1.1的中心成像复查，中位TTP为4个月(95% CI, 3-9)，中位PFS为4个月(95% CI, 2-8)。12个月的估计PFS率为28%。在51例患者中，34例(67%)死亡。中位OS为17个月(95% CI, 8-23)，12个月的OS为58%。 该队列研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗对既往未接受过全身治疗的晚期HCC患者提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。也是基于这一研究结果，在最新版NCCN指南中，新增了帕博利珠单抗单药治疗（2B类证据）。 作为一种大分子单抗类药物，能够高选择性地结合癌细胞或免疫细胞表面的免疫检查点PD-1，从而释放被PD-1抑制的免疫功能，增强机体抗肿瘤免疫应答，起到强力抗癌的作用。尽管在验证性Kteynote-240研究中，帕博利珠单抗取得了阴性结果，但是其在亚洲患者中进行的KEYNOTE-394研究却取得了阳性结果，这也是FDA的肿瘤药物咨询委员会以8：0的结果赞成了帕博利珠单抗肝癌二线适应症的加速批准的一个原因。而纳武利尤单抗在获得加速审批后，进行的CheckMate-459同样取得了阴性结果，但并未有其他阳性研究结果来佐证纳武利尤单抗单药治疗在晚期肝癌一线/二线中的有效性，这也许是纳武利尤单抗撤回肝癌适应症的一大原因。 尽管迟于纳武利尤单抗上市，但帕博利珠单抗已实现其在肝癌领域的弯道超车。当然两款药物在肝癌领域仍然在开展相关研究，包括联合靶向药物或局部治疗方案，我们也期待听到更多的好消息！

免疫检查点抑制剂已在各种癌症中被广泛研究。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是两种抗PD-1药物，由于在一项III期临床试验（CheckMate-459）中，纳武利尤单抗未能证明其在一线治疗中优于索拉非尼，纳武利尤单抗撤销了肝癌二线治疗适应症。因此，探索一种潜在的联合用药成为纳武单抗未来的发展方向。   目前，越来越多的证据表明VEGF通路抑制剂具有免疫调节作用。VEGF通路抑制剂和抗PD-L1的组合可提高治疗效果，并成为HCC的标准治疗。许多阻断VEGF通路的多激酶抑制剂已被证明具有免疫调节作用，包括仑伐替尼。目前已有一项I期临床试验显示了仑伐替尼联合纳武利尤单抗的疗效，并且没有报告真实世界数据。因此，本研究的目的是探索仑伐替尼联合纳武利尤单抗在现实世界中的临床疗效和副作用。 研究共纳入40名接受仑伐替尼联合纳武利尤单抗的HCC患者。77.5%（29/40）有HBV，10.0%（4/40）有HCV。Child-Pugh评分A占62.5%，Child-Pugh评分B占37.5%。50%的患者被诊断为门静脉血栓形成，25%的患者已经有远处转移。50%的患者接受过索拉非尼治疗。此外，还招募了47名接受仑伐替尼单药治疗的HCC患者，肝功能和肿瘤分期与联合组相似，但年龄较大，HBV感染较少。值得注意的是，仑伐替尼组的所有患者均为一线治疗。 研究结果显示，在L + N组中，根据mRECIST标准评估的ORR为45.0%，DCR为82.5%，根据RECIST 1.1标准评估的ORR为20.0%，DCR为82.5%。值得注意的是，三名患者（7.5%）被定义为具有mRECIST标准的完全缓解（CR）。与仑伐替尼组相比，L+N组的客观缓解率较高（45.0% vs. 23.4%，p=0.03）。 所有患者的中位随访时间为12.3个月（6.2-21.0）。L+N组的PFS（7.5 vs 4.8个月，p = 0.05）和OS（22.9 vs 10.3个月，p = 0.01）比仑伐替尼组更长。值得注意的是，L+N组的生存曲线呈长尾。 在L+N组，无论有无索拉非尼经治和HCV感染，总生存期均无显著差异。HBV感染患者(未达到vs. 12.4个月，p = 0.16)和标准REFLECT研究符合的患者(未达到vs. 14.6个月，p = 0.16)显示预后有更好的趋势。 对于那些根据RECIST 1.1标准获得反应的患者，有更好的肿瘤控制和更长的生存期。PR、SD和PD患者的中位OS有显著差异(未达到vs. 14.6个月vs. 4.7个月，p = 0.03)。PR、SD和PD患者的中位PFS分别为11.2个月、6.4个月和2.2个月(p < 0.0001)。 安全性方面，3~4级不良反应包括皮炎（15.0%），消化道出血（7.5%），高血压（5.0%），肺炎（2.5%）和口腔炎（2.5%）。值得注意的是，只有5.0%的患者出现1/2级手足皮肤反应。10%的患者出现严重不良事件，包括2例胃肠道出血、1例十二指肠穿孔和1例肺炎。 总结 据研究人员所知，这是第一份关于仑伐替尼和纳武利尤单抗在晚期HCC中联合使用的真实世界报告，该报告显示出有希望的结果，mRECIST的ORR为45.0%，PFS为7.5个月，OS为14.6个月。这些数据表明，仑伐替尼加纳武利尤单抗是晚期肝癌的潜在组合。这种方案是否可以成为标准治疗方案，仍有待在一项大型前瞻性临床试验中得到证实。

▎临床问题： 纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合立体定向放疗治疗难治性转移性胰腺癌患者的疗效如何？近日，一项来自JCO的随机2期研究评了纳武利尤单抗加或不加伊匹木单抗联合立体定向放疗（SBRT）对难治性转移性胰腺癌（mPC）患者的临床疗效。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2016年11月至2019年12月期间，将难治性mPC患者（n=84）以1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（n=41）或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（n=43）联合15Gy SBRT治疗，并按体能状态分层。主要评价点是临床受益率（CBR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定的患者百分比。次要评价点包括安全性、缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。探索性分析包括与疗效相关的生物标志物。 ▎主要发现： 接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者CBR为17.1%（8.0-30.6），接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者CBR为37.2%（24.0-52.1）。 在1例接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者中观察到PR，并持续4.6个月；6例接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者达到PR，中位持续时间为5.4个月（4.2-未达到）。 SBRT/纳武利尤单抗组和SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组分别有10例（24.4%）和13例（30.2%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 通过肿瘤比例评分或的联合阳性评分≥1%评估的程序性细胞死亡配体1的表达与临床益处无关。 治疗期间血清白细胞介素-6、白细胞介素-8和C-反应蛋白水平降低与总生存期提高相关。 ▎不足与展望： 综上所述，在难治性mPC患者中经SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗后，显示出有临床意义的抗肿瘤活性和良好的安全性。然而SBRT的作用尚不清楚，需要进一步研究。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02511  

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，2020年我国胃癌的新发病例约48万，全球占比43.9%；死亡人数约37万，全球占比48.5%[1]。十余年来对于HER-2阴性晚期胃癌一线药物治疗始终没有取得进展，化疗一直占据着晚期胃癌治疗的主导地位，患者中位总生存（OS）难以突破1年[2]。随着免疫治疗时代的到来，这一僵局逐渐被打破。 近期，国际知名期刊Natrue报道了CheckMate-649研究[3]的长期随访数据，主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院张小田教授就CheckMate-649研究此次公布的最新研究数据进行解读分析。 中西方胃癌患者临床特征有很大差异 Q 医学界：请问我国的胃或食管腺癌诊疗现状如何？免疫治疗在胃或食管腺癌的治疗领域前景如何？ 张小田教授：我国人口基数庞大，胃癌患者数量占比超过全世界的40%，且多数胃癌患者就诊时已处于进展期，早期胃癌患者占比不到10%[4]。同时胃癌、食管癌异质性较高，国内患者与西方患者生物学特点以及临床特性等存在较大差异。因此，我国对于胃癌药物治疗有很强的、未被满足的临床需求，因此需要更多关于针对国内胃癌患者的研究数据。 随着胃癌药物治疗的不断进展以及胃癌患者全程化管理的推广，我国胃癌患者5年生存率已由不到30%提高至35.9%。基于CheckMate-649研究，美国食品药品监督管理局（FDA）与国家药品监督管理局（NMPA）先后批准了纳武利尤单抗注射液联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物，一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者的适应证，为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。同时根据中国患者亚组数据，可以预测该治疗方案未来可为国内胃腺癌患者临床治疗带来更大获益。 CheckMate-649研究凭实力征服各国指南 Q 医学界：作为一项荣登Nature的研究，该研究有哪些新颖之处和亮眼之处？ 张小田教授：CheckMate-649研究是迄今为止关于晚期胃癌一线免疫治疗规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究，共纳入全球多个国家及地区的2031例患者。患者被随机分配到3个治疗组，接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗治疗。研究主要终点为双终点，PD-L1 CPS≥5患者人群的PFS与OS。其中α分割值分别为0.02和0.03，这使得研究主要终点数据均需满足更高要求的统计学假设，方可被认为达到阳性临床终点。这也是多国官方机构，学、协会基于此研究批准相关适应并改写指南的原因之一。 与此同时，CheckMate-649研究也为未来对于胃癌的临床研究设计带来一定启发。众所周知，胃癌是一类异质性很强的疾病，这为临床研究带来一定困难。例如，在CheckMate-649研究中，中国亚组患者获益程度会明显更高，可以看出不同国家、地区患者，其获益程度并不相同，因此未来在进行分层分析时需要对更多影响因素进行更多考量。 CheckMate-649研究或成推动国内药物研发的“鲇鱼” Q 医学界：能否请您介绍一下该研究的发现？该研究的结果对我国胃或食管腺癌诊疗的临床实践有怎样的指导意义？ 张小田教授：此次CheckMate-649研究最新报道，主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。结果数据显示，在经过至少24个月的随访后，在PD-L1 CPS≥5的患者人群中，纳武利尤单抗联合化疗组患者中位OS仍然优于单纯化疗组[14.4个月（95%CI 13.1-16.2） vs. 11.1个月（95%CI 10.0-12.1）]；在全体患者中同样可观察到类似结果[13.8个月（95%CI 12.4-14.5） vs. 11.6个月（95%CI 10.9-12.5）]。在PD-L1 CPS≥5与全体患者人群中，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案分别是患者死亡风险下降30%（HR 0.70；95%CI 0.61-0.81）与21%（HR 0.79；95%CI 0.71-0.88）。 基于此项研究，为国内晚期胃癌患者临床诊疗带来了以下改变及思考： 首先，正如之前所述，基于此项研究，NMPA批准了相关适应证，为我国HER-2阴性晚期胃腺癌患者带来了新的治疗选择。《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2021》对纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者给予了Ⅰ级推荐。除此之外，对于PD-L1 CPS＜5的患者也可视患者肿瘤负荷等情况，酌情采用化免联合的一线治疗方案。未来，患者PD-L1 CPS评分或将成为晚期胃癌临床诊疗关键考量因素之一。 第二，CheckMate-649研究结果对国内自主研发免疫治疗药物的临床应用研究将带来积极推动作用。目前，已有部分研究带来了积极信号，ORIENT-16研究[5]证实了信迪利单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的临床价值。除此之外，亦有研究[6]显示卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗，可为晚期胃或胃食管交界处腺癌患者带来可观疗效。 第三，随着化免联合的治疗方案越来越多地被应用到晚期胃癌患者的一线治疗，当患者治疗失败后如何进一步制定二线治疗方案目前仍有较大争议。临床医生可能会选择采用单纯化疗或化疗联合抗血管生成药物，又或者是通过更换化疗或免疫治疗药物继续使用化免联合的治疗方案。未来如何为此类患者提供更加规范的临床治疗有待进一步进行研究。另外，化免联合治疗方案能否进一步将战线前移，应用至早期胃癌患者的围术期治疗当中，亦需肿瘤临床工作者进行相应思考及探索。 化免联合治疗方案真的适用于所有患者？ Q 医学界：请问临床实践过程中，如何判断PD-L1 CPS＜5的患者是否适合接受化免联合治疗？ 张小田教授：若仅基于CheckMate-649研究结果，临床便对所有晚期胃癌患者采用化免联合治疗方案，可谓是一种“偷懒”的行为。对于PD-L1 CPS≥5的患者而言，采用化免联合治疗方案证据相对充分。但对于PD-L1 CPS＜5的患者是否适合接受化免联合治疗，需进一步积极探索、寻找相关生物标志物。例如，肿瘤突变负荷(TMB)，拷贝数变异(CNA)负荷以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等。 近期，CheckMate-649研究人员于2022美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了相关生物标志物分析结果[7]，研究人员通过CheckMate-649的基线肿瘤突变负荷（TMB）和基因表达特征（GES）进行探索性疗效分析。结果显示，对于TMB-H（每外显子组至少具有199个突变）以及上皮间质转化（EMT）、血管生成（Angio）基因低表达的患者，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的获益处更大。 PD-L1 CPS评分会受到多种因素影响，因此评估PD-L1 CPS＜5的患者接受化免联合治疗后能否获益并不是简单的“YES or NO”，而是非常复杂的、需要进行综合考量的事情。结合我个人临床经验来看，当患者确实没有更好的治疗选择，且患者不具有免疫治疗负性相关因素，可考虑为PD-L1 CPS＜5的患者使用免疫治疗。不能仅基于CheckMate-649研究结果，便对所有患者均采用化免联合方案进行治疗，而是应为患者提供更精准的治疗方案。 “后649时代”，晚期胃癌临床研究将面临更高要求 Q 医学界：请问该研究有哪些可进一步优化之处？又引出了哪些需要进一步探索的问题？ […]

药物研发 1、礼来宣布，其在研IL-13抑制剂lebrikizumab与外用皮质类固醇联用，在治疗中重度特应性皮炎患者的3期临床试验中达到所有主要和关键次要终点。70%接受治疗的患者疾病严重程度改善至少75%。Lebrikizumab组合疗法同时改善患者的瘙痒、睡眠质量和生活质量。   2、辉瑞与BioNTech公布了一项2/3期临床试验的阳性结果。该试验在5-11岁健康儿童中开展，正在评估Pfizer-BioNTech COVID-19 mRNA疫苗10μg加强针（第三针）的安全性、耐受性和免疫原性。数据显示，与接种2剂相比，接种一剂加强针（第三剂）后，针对SARS-CoV-2奥密克戎变异毒株和野生型毒株的中和滴度增加。这些数据强化了第三剂疫苗在该年龄组（5-11岁）儿童群体中维持高水平病毒防护方面的潜在功效。 3、艾伯维和Genmab联合宣布，靶向CD3和CD20的在研双特异性抗体epcoritamab，在1/2期临床试验的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者队列中获得积极顶线结果。根据独立审评委员会的评估，这一患者队列达到63.1%的客观缓解率。   4、安进公布了一项3期临床研究的初步结果。这是一项多中心、随机、双盲、比较性临床研究，在中度至重度斑块型银屑病成人患者中开展，评估了生物类似药ABP 654与Stelara的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了主要疗效终点：ABP 654与Stelara之间没有临床意义的差异。此次初步评估分析了从基线至治疗第12周银屑病面积和严重程度指数的改善百分比。数据显示，ABP 654与Stelara之间PASI的改善百分比平均差异为0.14，数值在预先指定的界值内。 5、Windtree Therapeutics宣布，其潜在“first-in-class”疗法istaroxime，在治疗心源性休克患者的2期临床试验中获得积极结果，迅速提高患者的血压收缩压，这是治疗这类患者的关键临床目标。试验顶线结果显示，这一研究达到了主要终点，接受治疗后6个小时里，istaroxime组的收缩压与对照组相比获得显著改善。这一研究的详细结果将在5月21-24日举行的欧洲心脏病学会心力衰竭会议上公布。   6、Nektar和BMS联合宣布，基于对偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin联合PD-1抑制剂Opdivo（纳武利尤单抗）治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项后期临床研究的预先计划分析结果。两家公司共同决定终止BEMPEG联合Opdivo的全球临床开发计划。这些研究和该项目正在进行的所有研究都将终止。   7、Arcturus医疗宣布，其mRNA候选疫苗ARCT-154 III期试验达到了预防病毒学证实的COVID-19的主要终点，但该疫苗在接受该系列疫苗的两剂疫苗的人群中预防有症状的COVID-19的功效仅为55%。   8、Orasis Pharmaceuticals宣布，其用于改善老花眼患者近视力的在研眼药水疗法CSF-1在两项3期临床试验中达到主要终点和关键性次要终点。在这两项3期临床试验中，老花眼患者每日接受两次CSF-1治疗。试验结果显示，CSF-1在试验第8天达到主要和关键次要终点。显著提高了视力表多读三行的患者比例。接受第一剂治疗后一小时内40%的患者多读三行，这一比例在接受第二剂治疗后达到50%。 9、阿斯利康表示，在一项后期暴露前预防试验中，与安慰剂相比，使用其长效抗体鸡尾酒疗法Evusheld（tixagevimab与cilgavimab）可将6个月后出现症状性COVID-19感染的风险降低83%。   10、赛诺菲公布了Rezurock治疗慢性移植物抗宿主病临床试验的汇总分析数据。结果显示，某些器官的临床缓解与患者报告结果具有临床意义的变化。汇总分析显示，器官缓解率为：皮肤35%，关节68%，口腔57%，眼睛41%，上消化道73%，下消化道87%，肺部23%；总体缓解率为77%。   11、Otonomy宣布，在研疗法OTO-413在治疗听力损失受试者的2a期临床试验中获得积极顶线结果。试验结果显示，一次鼓室内注射0.3 mg OTO-413，与安慰剂相比，在多个听力疗效终点显示出临床获益。这一试验支持此前在一项1/2期临床试验中观察到的疗效。40%接受OTO-413治疗的患者在三项噪声言语听力测试中至少一项获得具有临床意义的改善，对照组这一患者比例为20%；50%接受OTO-413治疗的患者整体印象变化量表指标获得具有临床意义的治改善，对照组这一数值为10%。 药物审批 FDA   1、斯丹赛生物宣布，美国FDA已授予GCC19CART快速通道资格。GCC19CART是一种靶向GCC的自体CAR-T治疗产品，为斯丹赛生物开发的用于治疗复发难治转移型结直肠癌的实体肿瘤疗法。 2、康诺亚宣布，其在研新药CMG901用于治疗复发/难治性胃癌及胃食管结合部腺癌已获美国FDA授予快速通道资格。CMG901是靶向Claudin 18.2的抗体偶联药物，含Claudin 18.2特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷一甲基澳瑞他汀E，其为首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的Claudin 18.2抗体偶联药物。   3、Zambon宣布，美国FDA已授予其在研疗法CMS I–neb突破性疗法认定，用于减少铜绿假单胞菌定植的非囊性纤维化支气管扩张症成人患者的肺恶化发生率。NCFB是一种慢性、进行性、不可逆性呼吸道疾病。 4、阿斯利康和第一三共联合宣布，双方联合开发的抗体偶联药物Enhertu的补充生物制品许可申请已经获得美国FDA授予的优先审评资格，用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌患者，他们曾经接受过一种前期全身性治疗。   5、葛兰素史克宣布，美国FDA已受理daprodustat（达普司他）的新药申请，该药是一种口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗由慢性肾脏病导致的肾性贫血。FDA已指定NDA审查的目标决议日期为2023年2月1日。 6、海思科宣布其BTK蛋白降解剂HSK29116美国临床试验申请获FDA许可。本次临床试验是评价该药在复发或难治性B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。HSK29116目前正在中国和澳大利亚开展临床剂量爬坡试验。   7、梯瓦与合作伙伴MedinCell宣布，美国FDA已针对TV-46000/mdc-IRM（利培酮缓释注射混悬剂，皮下注射用）治疗精神分裂症成人患者的新药申请发布了一封完整回应函。在公告中，梯瓦并没有披露FDA所指出的具体问题，但表示将与FDA合作解决这些问题。   8、Revance Therapeutics宣布，其注射用DaxibotulinumtoxinA治疗中度至重度眉间纹的生物制品许可申请已获得美国FDA受理，PDUFA目标日期设定为2022年9月8日。公开资料显示，这是一款长效神经调节物，可用于医美适应症及多项潜在的治疗适应症。   9、FDA 召开了针对PI3K抑制剂的肿瘤咨询委员会会议，以讨论PI3K抑制剂的毒性问题，以及是否需要随机对照试验来支持该类药物在血液恶性肿瘤领域的批准。目前其结果已经出炉，专家们以16票赞成、1票弃权的结果，压倒性的支持随机对照试验的必要性，PI3K抑制剂基于单臂试验获得加速批准的大门被关上。 NMPA   1、NMPA官网公示，李氏大药厂子公司兆科药业申报的抗肿瘤新药盐酸丙卡巴肼胶囊上市申请已获得批准。该产品此次获批的上市申请针对的适应症为：用于治疗晚期霍奇金淋巴瘤。 […]

很多肿瘤患者都会找到相应的患者群，面对相同经历，很多话题说起来更加“感同身受”，能够很好的倾诉。但肺CA群往往“沉闷”。 我国2003-2015年的一项统计显示，乳腺癌患者五年生存率可达到82%；结直肠癌为56.9%；食管癌和胃癌分别为30.3%和35.1%；肺癌仅仅是19.7%，属于发病率高，临床治愈率很低。 如何更好的延长肺癌患者总生存期（OS）呢？靶向和PD-1免疫治疗看到一些曙光。国内肺癌免疫治疗从2018年的纳武利尤单抗（欧狄沃）获批二线治疗鳞状非小细胞肺癌开始。随后包括阿特珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、舒格利单抗等相继获批。如此多的免疫治疗药物对肺癌治疗效果如何呢？小编整理了今年各项试验的数据帮助大家辨别下。 免疫单药与化疗单药（多西他赛）二线治疗效果对比 化疗药物单药与PD-1药物单药对比试验结果，是免疫治疗进入非小细胞肺癌的最早的“入门”试验，截止到目前已有四种药物与多西他赛的对比试验。 纳武利尤单抗Checkmate017 和Checkmate057试验 这两项是针对非小细胞肺鳞癌与非小细胞肺非鳞癌与多西他赛的对比试验。 非小细胞鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距明显，分别是12.3%和3.6%。 非小细胞非鳞癌患者二线治疗 使用纳武利尤单抗和多西他赛对比，五年总生存率方面的差距进一步扩大到14%和2.1%。 无论PD-L1表达如何，都可保证患者在总生存期方面获益。 在一项针对国内患者群体的Checkmate-078试验，与化疗药物对比。三年随访数据结果，生存率从12%提升到19% RATIONAL-303是国产PD-1药物替雷利珠单抗在非小细胞肺癌中的试验，目前试验已经有了二年生存期的结果是近40%。 OAK研究是PD-L1药物阿替利珠单抗，目前看到应用于二线治疗时的患者四年总生存率可达到15.5%。 KEYNOTE-010是帕博利珠单抗的一项研究，这里的数据比较早，分为PD-L1高表达（≥50%）和PD-L1低表达的（1%-49%）两种情况，其中高表达时的三年总生存率达到34.5%，而低表达时为22.9%。 免疫单药与化疗单药一线治疗效果对比 PD-1免疫治疗在取得二线治疗优势后，开始向一线治疗渗透。 首先获批的是帕博利珠单抗 KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项试验因总生存期方面优势明显获得批准 KEYNOTE-024试验显示经帕博利珠单抗治疗的患者，在PD-L1高表达（≥50%）的人群中的五年生存率达到31.9%，而接受化疗的患者只有16.3%，几乎翻倍。 在KEYNOTE-042 试验中，将患者的PD-L1表达细分为三组，结果免疫组全面高于化疗组的中位总生存期，且与PD-L1表达正相关。 再来看下阿替利珠单抗Impower-110  与西米普利单抗的Empower-lung1研究 Impower-110显示在PD-L1高表达人群，阿替利珠单抗在PD-L1高表达的患者群体中，中位OS达到20.2个月，而使用化疗对照的患者，中位OS只有13.1个月。 Empower-lung1同样选择PD-L1高表达的人群，西米普利单抗的中位总生存期(OS)为22个月，化疗是14个月。 免疫单药一线治疗非小细胞肺癌，PD-L1高表达的患者获益更明显 免疫联合化疗一线治疗效果   PD-1免疫单药一线治疗非小细胞肺癌如何进一步提升患者的生存期呢？比较经典的联合治疗方案是一个成熟的思路。 仍是帕博利珠单抗，KEYNOTE189 和KEYNOTE407试验 在KEYNOTE189试验中，帕博利珠单抗联合化疗与帕博利珠单抗单药对比。 2年总生存率分别为45.7%和27.3%。 KEYNOTE407试验包括针对中国非小细胞肺鳞癌患者做的扩展研究。采用帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇进行对比。 结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位OS分别为17.3 个月 vs 12.6个月。 两项国产免疫治疗药物Camel-sq 和GEMSTONE-302试验结果 Camel-sq是卡瑞利珠单抗或安慰剂分别联合卡铂和紫杉醇的对照试验，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组中位OS达到27.4个月，化疗组是15.5个月。联合治疗延长生存期近1年，3年的总生存OS率是42.8%。 GEMSTONE-302是舒格利单抗加卡铂和紫杉醇与安慰剂加卡铂和紫杉醇针对非小细胞鳞癌；以及舒格利单抗加卡铂和培美曲塞与安慰剂加卡铂和培美曲塞针对非小细胞非鳞癌分别进行对比。 截止到2020年，OS数据尚未成熟，但舒格利单抗联合组较安慰剂联合组已显现总生存获益。 阿替利珠单抗联合化疗一线治疗的 Impower-130和Impower-132试验 Impower130是阿替利珠单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇与安慰剂+卡铂+白蛋白紫杉醇对比，结果是中位OS18.6月vs13.9月。 Impower132是阿替利珠单抗+铂类+培美曲塞与安慰剂+铂类+培美曲塞进行对比。这组对比的结果是中位OS分别是18.1个月vs13.6个月。 Choice-01试验和Orient-11试验结果 Choice-01试验是特锐普利单抗联合标准一线化疗对比安慰剂联合化疗的到2020年公布数据时显示，中位 OS，特瑞普利单抗组尚未达到，而安慰剂为17.1个月。 Orient-11是信迪利单抗注射液或安慰剂联合培美曲塞和铂类，截至去年初公布的数据显示，中位OS仍未达到，对照组的中位OS为16.8个月。 PD-1与CTLA-4双免疫联合治疗 […]

01 JCO：氟唑帕利维持治疗或可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后 ▎临床问题：与安慰剂相比，氟唑帕利作为高级别、铂敏感、复发性卵巢癌患者进行二线或晚期铂类化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性尚不明确。 最近发表于Journal of Clinical Oncology的一项研究表明：氟唑帕利维持治疗或可改善铂敏感复发性卵巢癌患者的预后。 研究发表截图 ▎研究方案：在2019年4月30日至2020年1月10日期间，既往接受过至少2种以铂类为基础治疗方案的铂敏感复发性卵巢癌患者（n=252）被分配（2:1）接受以28天为周期的氟唑帕利（150mg，每日2次；n=167）或匹配的安慰剂（n=85）。主要终点是由盲法独立审查委员会（BIRC）在总体人群中评估的无进展生存期（PFS），以及由BIRC在具有BRCA 1/2种系突变人群中评估的PFS。 ▎主要发现： 截至2020年7月1日，与安慰剂组相比，氟唑帕利治疗组总体人群中每项BIRC评估的中位PFS显著改善（HR＝0.25；95%CI：0.17-0.36；单侧P<0.0001）；从预先指定的亚组分析得出的HR显示，存在BRCA 1/2突变（HR＝0.14；95%CI：0.07-0.28）或无突变（HR＝0.46；95%CI：0.29-0.74）的患者获益趋势一致。 氟唑帕利组最常见的≥3级治疗不良事件为贫血（25.1%）、血小板计数下降（16.8%）和中性粒细胞计数下降（12.6%）。仅1例患者（0.6%）因治疗相关毒性（白细胞计数和中性粒细胞计数同时降低）而停止服用氟唑帕利。 ▎不足与展望： 与安慰剂相比，无论是否存在BRCA 1/2突变，氟唑帕利作为铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，在PFS方面取得了具有统计学意义和临床意义的改善，并显示出可控的安全性。 02 NEJM：CheckMate-816研究提示，术前使用纳武利尤单抗联合化疗显著改善NSCLC患者EFS ▎临床问题：对于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC），新辅助或辅助化疗与单纯手术相比有一定获益。在早期临床研究中，基于纳武利尤单抗的新辅助方案显示了良好的临床活性；然而，需要来自Ⅲ期临床研究的数据来进一步证实。   最近发表于《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明：在可切除的NSCLC患者中，新辅助纳武利尤单抗加化疗可显著延长无事件生存期（EFS）。   研究发表截图 ▎研究方案：该研究为开放标签Ⅲ期临床研究，将ⅠB期到ⅢA期可切除NSCLC患者分为两组，分别接受纳武利尤单抗加铂类化疗或单用铂类化疗。主要研究终点是EFS和病理完全缓解（pCR）率，次要研究终点是总生存期（OS）。   ▎主要发现：   与单用化疗相比，可切除NSCLC患者在术前接受3个疗程的纳武利尤单抗联合化疗，可显著改善患者EFS。   最短随访21.0个月时，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者疾病复发、进展或死亡风险降低了37%（HR＝0.63；97.38%CI：0.43-0.91；p=0.0052）。   纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位EFS为31.6个月，而单用化疗组患者的中位EFS为20.8个月。   尽管目前OS数据尚不成熟且分析未达到统计学边界，但在纳武利尤单抗联合化疗患者组中已观察到良好的OS早期获益（HR＝0.57；99.67%CI：0.30-1.07）。随访两年时，接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者生存率为83%，在单用化疗患者中则为71%。 ▎不足与展望： CheckMate-816研究是首个证实以免疫为基础的联合治疗在新辅助阶段能够显著改善NSCLC患者EFS和pCR率的III期临床研究。纳武利尤单抗联合化疗有望为患者带来更好的长期生存结果。   参考文献： [1] Li Ning,Zhang Youzhong,Wang Jing et al. Fuzuloparib Maintenance Therapy in Patients With Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian […]

要点提示 1. Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC可长期改善OS 2. JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+AML预后 3. 前沿：TIGIT单抗首项Ⅲ期临床结果公布！挑战SCLC失败 4. 新药：云顶新耀在中国香港提交Sacituzumab的新药上市许可申请 5. 新药：口服PD-L1抑制剂获批临床 01 Clin Cancer Res：纳武利尤单抗二线治疗经治ESCC使OS长期改善！ 目前，在晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中使用免疫检查点抑制剂的长期数据依然有限。近日，Clinical Cancer Research发表了纳武利尤单抗与化疗（紫杉醇或多西他赛）在经治ESCC患者中的3年随访数据。研究表明，纳武利尤单抗作为二线治疗，与化疗相比，在经治的晚期ESCC患者中显示出有临床意义的长期总生存期（OS）改善。与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS持续改善，而与最佳总体缓解（BOR）无关。在3年的随访中，纳武利尤单抗的耐受性良好。 研究发表截图 ATTRACTION-3是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期试验。OS为研究主要终点。探索性亚组分析根据4个月时有无标志物的BOR来评估OS。 在纳入的患者中，210 名接受了纳武利尤单抗治疗，209名接受了化疗。在至少36.0个月的随访中，与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS更长（中位数，10.9个月对8.5个月；HR，0.79；P=0.0264），3年OS率分别为15.3%和8.7%。无论最佳总体疗效（BOR）如何，纳武利尤单抗比化疗的中位OS更长（完全缓解/部分缓解：19.9对15.4个月；疾病稳定：17.4对8.8个月；疾病进展：7.6对4.2个月）。纳武利尤单抗组40名患者（19.1%）和化疗组133名患者（63.9%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 02 JCO ：索拉非尼联合标准化疗改善HAR FLT3/ITD+ AML预后 高等位基因比（HAR）FLT3/ITD（AR > 0.4）突变导致儿童急性髓系细胞白血病（AML）预后不良。关于在该人群中添加索拉非尼（一种多激酶酪氨酸激酶抑制剂）作为标准化疗和单药维持治疗的可行性和有效性如何，Journal of Clinical Oncology在近日发表了来自儿童肿瘤学组协议AAML1031的报告。研究表明，索拉非尼可以安全地添加到常规AML化疗中，并可能改善儿童HAR FLT3/ITD+ AML的预后。 研究发表截图 患者在3个队列中接受治疗。初始安全阶段规定了诱导期索拉非尼的最大耐受剂量。队列2和3在诱导和单药维持中添加了索拉非尼。临床结果分析仅限于2/3队列中的72名患者，并与76例接受相同化疗但未使用索拉非尼的HAR FLT3/ITD+ AML患者进行比较。在一部分患者中测定了索拉非尼的药代动力学和血浆抑制活性。 索拉非尼的最大耐受剂量为200mg/m2，每日1次；剂量限制性毒性包括皮疹（n=2；1例3级，1例2级）、2级手足综合征和3级发热。药代动力学/血浆抑制活性数据表明，测得的血浆浓度足以抑制磷酸化的FLT3。尽管在队列2和3中使用索拉非尼的疗效更好，但接受索拉非尼治疗的患者也比对照组更频繁地接受造血干细胞移植。对造血干细胞移植和有利的共发生突变的多变量分析证实了索拉非尼的益处。具体来说，未接受索拉非尼治疗的HAR FLT3/ITD+患者发生事件的风险大约高出2倍（从研究开始的无事件生存期：HR，2.37；95% CI， 1.45-3.88；P=0.001，完全缓解期无病生存期：HR，2.28；95% CI，1.08-4.82；P=0.032，完全缓解期复发风险：HR，3.03；95% CI，1.31-7.04，P=0.010）。 03 前沿：TIGIT 单抗首项 Ⅲ 期临床结果公布！挑战小细胞肺癌失败 3月30日，罗氏宣布Tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期临床试验（SKYSCRAPER-02）未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到OS的共同主要终点，并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义。由此也宣告全球首个TIGITⅢ期临床失败。 […]

要点提示 1. JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 2. JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 3. 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 4. 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 01 JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 近日，一项名为MAYA的多中心、单臂II期试验发表于Journal of Clinical Oncology，该研究旨在评估免疫致敏策略（替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗）对微卫星稳定（MSS）和6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）沉默的转移性结直肠癌（mCRC）的影响。 官网截图 研究人员对预处理的mCRC患者进行MSS状态和MGMT沉默（即免疫组化显示缺乏MGMT表达，而焦磷酸测序显示无MGMT 甲基化）集中预筛查。符合条件的患者接受两个起始周期的替莫唑胺150mg /sqm口服，第1-5天每日一次，每4周一次（第一治疗部分），随后在没有进展的情况下，与伊匹木单抗1mg/kg，每8周一次，纳武利尤单抗480mg，每4周一次联合使用（第二治疗部分）。主要终点是根据开始第二治疗部分患者的入组计算的8个月无进展生存（PFS）率。 研究结果显示，在716名预筛选患者中，204名（29%）具有符合的分子特征，135名开始第一治疗部分。其中，102例（76%）因替莫唑胺引发死亡或疾病进展而停药，而33名（24％）获得疾病控制的患者开始第二治疗部分并代表最终的研究人群。中位随访23.1个月后，8个月的PFS率为36%。中位PFS和总生存期（OS）分别为7.0个月和18.4个月，总缓解率为45%。3-4级免疫相关不良事件是皮疹（6%），结肠炎（3%）和垂体炎（3%）。未报告意外不良事件或治疗相关死亡。 研究表明，替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能对MSS和MGMT沉默的mCRC产生持久的临床益处。 02 JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 肺癌筛查可以挽救生命，但实施具有挑战性。近日，一项评估两种早期肺癌检测方法，即低剂量计算机断层扫描筛查（LDCT）和偶然发现肺结节管理计划的研究发表于Journal of Clinical Oncology。 官网截图 一项前瞻性观察研究将患者纳入早期检测计划。研究者将此项目患者与多学科护理计划中管理的患者进行了比较，并比较了肺癌患者的临床分期分布、手术切除率、3年和5年OS率以及LDCT筛查资格。 从2015年到2021年5月，共招募了22,886名患者：LDCT为5659名，肺结节管理计划为15461名，多学科护理计划为1766名。各个项目中诊断为肺癌的患者分别为150、698和1010名，其中分别有61%、60%和44%患者被诊断为临床I期或II期，而19%、20%和29%患者是IV期（P =0.0005）；47%、42%和32%接受了根治性手术（P<0.0001）；3年OS率分别为80%（95%CI：73％-88％），64%（95％CI：60％-68％）和49%（95％CI：46％-53％）；5年OS率分别为76%（95％CI：67％-87％），60%（95％CI：56％-65％）和44%（95％CI：40％-48％）。根据美国预防服务工作组（USPSTF）2013年版标准，1858名肺癌患者中只有46%符合LDCT条件，而根据2021年版标准符合率为54%。即使根据USPSTF 2021版标准所有合格患者都已入组LDCT，肺结节计划也在整个队列中检测到了20%的I-II期肺癌。 研究表明，LDCT和肺结节计划相辅相成，增加了不同风险人群获得早期肺癌检测和治疗的机会。研究者指出，实施肺结节计划可以弥补在获得早期肺癌检测方面的差距。 03 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 近日，一款新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准用于临床，适应证为晚期/转移性实性瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。 ATG-101可激活抗肿瘤免疫效应细胞，其优势在于可降低肝毒性。此前ATG-101已在澳大利亚和美国获批临床，并于2021年在澳大利亚完成首次人体试验。 04 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 3月9日，信达生物宣布，其重组抗VEGF人源化单克隆抗体药物达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准两项新增适应证，分别为：联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗；联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 此款贝伐珠单抗注射液生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。它可以高亲和力地选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。 参考文献： [1].Morano F, et al. Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab […]

近年来科技的不断发展，肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟，PD-1/PD-L1逐渐反超，各家纷纷下海布局，逐渐成为炙手可热的“明星靶点”，星星之火可以燎原！今天，强强联合又会碰撞怎样火花？“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ O+Y首战一线ESCC， 面对PD-L1阳性人群有奇效 2021 年 9 月，  FDA 就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请，用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性 ESCC 成人患者。 近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 已建议批准纳武单抗O+Y用于 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者的一线治疗。 该建议基于 3 期 CheckMate-648 试验结果，试验共纳入了 970 名患者，并将之1:1:1 随机分组，分别接受（1）每 2 周 240 mg 的O药和每 4 周化疗（n = 321）；（2）每 2 周 3 mg/kg 的O药和 Y药 1 mg /kg 每 6 周一次 (n = 325)；（3）单独化疗每 4 周一次 (n […]

要点提示 The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布 J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布 前沿：早期持久深度缓解！传奇生物公布BCMA CAR-T最新数据 前沿：疗效惊艳！礼来、默沙东公布BTK C481S抑制剂最新数据 01 The Lancet Oncology：纳武利尤单抗 vs 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（CheckMate-459研究）疗效数据公布 在Ⅰ-Ⅱ期CheckMate-040研究中，单药纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌患者中显示出持久的反应、可控的安全性和有前景的生存期。近日，The Lanccet Oncology在线发表了一项研究，旨在晚期肝细胞癌患者的一线环境中比较纳武利尤单抗单药治疗与索拉非尼单药治疗的疗效。 研究发表截图 CheckMate-459研究是一项多中心、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究。该研究纳入年龄至少为18岁的不符合手术条件或患有该疾病经手术或局部治疗后进展，且经组织学确诊的；既往未接受过肝细胞癌全身治疗、Child-Pugh A级和东部肿瘤协作组体能状态（ECOG）评分为0或1分，且无论病毒性肝炎状态如何的患者。 患者按1：1比例随机分配接收纳武利尤单抗（每2周静脉注射240 mg）或索拉非尼（400 mg，每天口服两次），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是在意向治疗人群（ITT）中评估的总生存期（OS）。在接受至少一剂研究药物的所有患者中评估安全性。 2016年1月11日至2017年5月24日期间，743名患者被随机分配接受治疗（纳武利尤单抗组：n=371；索拉非尼组：n=372）。在主要分析中，纳武利尤单抗组的中位随访时间为15.2个月，索拉非尼组为13.4个月。纳武利尤单抗组的中位OS为16.4个月（95%CI：13.9-18.4），索拉非尼组为14.7个月（95％CI：11.9-17.2）。 纳武利尤单抗组和索拉非尼组最常见的3级或以上治疗相关的不良事件是掌跖红肿感觉障碍[1（<1％）vs 52（14％）]、天冬氨酸转氨酶升高[22（6%）vs 13（4%）]和高血压[0 vs 26 （7%）]。接受纳武利尤单抗治疗的43名（12%）患者和接受索拉非尼治疗的39名（11%）患者报告了严重的治疗相关不良事件。纳武利尤单抗组4例死亡和索拉非尼组1例死亡被评估为与治疗相关。 该项研究证实，与索拉非尼相比，一线接受纳武利尤单抗治疗并未显著改善OS，但在晚期肝细胞癌患者中观察到了临床活性和良好的安全性。因此，对于酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物有禁忌或存在较大风险的患者，纳武利尤单抗可能是一种治疗选择。 02 J Clin Oncol：哌柏西利联合内分泌辅助治疗早期乳腺癌III期PALLAS试验结果公布 细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂可改善晚期乳腺癌患者的预后。哌柏西利是一种口服CDK4/6抑制剂，获批用于治疗激素受体阳性（HR＋）的晚期乳腺癌；但在HR＋的早期乳腺癌辅助治疗中，哌柏西利联合内分泌治疗的治疗价值尚未得到证实。日前，J Clin Oncol在线发表了PALLAS研究结果，该项研究旨在探索在HR＋的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，哌柏西利联合内分泌治疗能否改善预后。   研究发表截图 PALLAS研究是一项前瞻性、多中心、随机开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入年龄≥18岁且组织学确诊的HR＋、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者。患者1：1随机分配接受哌柏西利治疗2年联合标准辅助内分泌治疗或单独辅助内分泌治疗（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂，联合或不联合卵巢功能抑制，至少5年）。主要终点是无浸润性疾病生存率；次要终点是无浸润性乳腺癌生存率、远处无复发生存率、局部无复发生存率和OS。 2015年9月1日至2018年11月30日，2884例患者随机分配至哌柏西利联合内分泌治疗组，2877例患者分配至单独内分泌治疗组。中位随访时间为31个月。516例（9.0%）患者发生主要终点事件，其中哌柏西利联合内分泌治疗组253例（8.8%），单独内分泌治疗组263例（9.1%），两组结果相似（4年无浸润性疾病生存率分别为84.2% vs 84.5%；HR＝0.96；95%CI：0.81-1.14；P=0.65）。 两组的次要终点也没有差异：4年无浸润性乳腺癌生存率分别为85.4% vs 86.0%；远处无复发生存率：86.2% vs. 87.8%；局部无复发生存率：96.8% vs 95.4%；OS率：93.8% […]

索拉非尼的出现使得肝癌一线治疗步入精准治疗时代，随后纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的出现引领着肝癌免疫治疗，尽管局限在二线治疗。而在去年阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的出现，肝癌一线治疗的方案发生率翻天覆地的变化，索拉非尼标准治疗地位下降，免疫联合方案占领主导地位！与此同时，用于肝胆肿瘤治疗的各类免疫联合方案层出不穷，甚至是局部联合免疫联合的三联方案也被提上日程。在此情况下，免疫单药进展如何？是否能有所突破？ 肝癌领域： OK两员大将冲在最前沿 结果一阴一阳 1、帕博利珠单抗一线单药治疗，mOS达17个月 KEYNOTE-224是一项开放标签、单组、多中心的II期临床试验，来自队列1的结果显示，帕博利珠单抗单药治疗在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中是有效的和可耐受的。Keynote -224研究队列2旨在评估帕博利珠单抗在未经系统治疗的晚期肝癌中的疗效和安全性。研究共纳入51例患者，接受帕博利珠单抗（200mg，IV Q3W）治疗，研究的主要终点为客观反应率（ORR），次要终点为持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、至疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 研究结果显示，ORR为16%，均为部分缓解（PR）；DCR是57%；中位DOR未达到，70%的患者的持续缓解时间≥12个月。 中位TTP为4个月，12个月TTP率为31%；中位PFS为4个月，12个月PFS率为24%，18个月PFS率为16%；中位OS为17个月，12个月OS率为58%，18个月OS率为46%。27例(53%)患者发生了与治疗相关的AEs (TRAEs)；最常见的TRAE为腹泻、疲劳、甲状腺功能减退和肌痛。7例(14%)患者出现≥3级TRAE。 对于没有接受过系统性治疗的晚期HCC患者，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性和有希望的总生存期。在与现有靶向药物索拉非尼和仑伐替尼相比，总生存期都有显著延长。 2、纳武利尤单抗二线适应症被撤回，一线治疗未达到统计学差异 CheckMate-459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存（OS），次要终点为客观反应率（ORR）和无进展生存（PFS）。 相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），但无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%，索拉非尼组为55.1%；24个月的OS发生率分别为36.8%和33.1%。除OS外，纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月和3.8个月。相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高（15% vs 7%）。 可以看出，尽管总生存期在数值上优于索拉非尼，但并无统计学差异，而且无进展生存方面也未有明显差异。纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌的尝试以失败告终。 胆道肿瘤领域： 单药治疗早期研究初显疗效 还需深入研究 1、帕博利珠单抗单药治疗未见成效 在KEYNOTE-028试验中，对之前接受过治疗的PD-L1阳性转移性实体恶性肿瘤患者接受了帕博利珠单抗单药治疗（10 mg/kg，每两周一次），入组了24个BTC患者。研究结果显示，中位随访5.7个月后，ORR为13%，中位OS和PFS分别为5.7个月和1.8个月。KEYNOTE-158篮子试验同样评估K药单药二线或后线治疗晚期实体瘤的疗效，入组了104例BTCs患者。在该患者群体中，ORR令人失望，仅为5.8%。可以看出，K药单药治疗晚期BTC患者的疗效并不乐观。 2、纳武利尤单抗单药治疗可观察到PFS获益 在一项多中心II期研究中，评估了纳武利尤单抗单药治疗难治性BTC患者的疗效，共入组54例晚期患者研究人员评估的ORR为22%，疾病控制率为50%。在意向治疗人群中，中位PFS为3.7个月，中位OS为14.2个月。亚组分析发现，在PD-L1高表达的患者中观察到具有统计学意义的PFS获益，但这一结果在OS分析中未得到证实。O药的疗效同样在日本30名BTC患者中进行了评估，但只有一名Lynch综合征患者有反应。所有患者的中位OS和中位PFS分别为5.2个月和1.4个月。 3、度伐利尤单抗单药治疗总生存达8.1个月 一项I期试验首次评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗在晚期BTC患者中的作用，患者在12周时达到了16.7%的疾病控制率(DCR)，中位持续反应时间为9.7个月。然而，42例患者中只有2例(5%)出现部分缓解，中位总生存期为8.1个月。 4、新药M7824单药治疗疗效差强人意 其他ICIs单药已在高级BTC中进行了评估，包括Bintrafuspalfa(M7824)。最近发表的一项I期开放标签试验中，30例晚期BTC患者接受了M7824治疗。结果显示，ORR为20%，有27%的患者观察到持久缓解。 虽然目前单药治疗在晚期胆道肿瘤中的应用还处于中期，有成功有失败，但仍有很多新药/老药前仆后继，誓要在免疫联合时代为免疫单药治疗撕开一道口，毕竟在考虑疗效的同时，也要考虑性价比，对于患者来说，尽管联合治疗疗效很好，但双药治疗也意味着更加沉重的经济负担，我们也期待能有一款药物实现单药获益的疗效，给更多患者更多治疗选择！ 参考来源： Recent advances of immunotherapy for biliary tract cancer

要点提示 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位总生存期（OS）长达6年 新药：恩沃利单抗获批上市！ 新药：PD-L1/CTLA4双抗+化疗治疗晚期胰腺癌获批Ⅲ期临床 新药：伏美替尼拟纳入突破性疗法 01 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 目前，对于低或高级别胶质瘤患者仍迫切需要可改善其预后的治疗手段。一项发表于The Lancet Oncology的研究汇报，评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤的活性和安全性。   该汇报是ROAR篮子试验的一部分，纳入了18岁以上，ECOG评分0-2分的BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤患者，其中高级别胶质瘤患者45名（31名患者为胶质母细胞瘤患者），低级别胶质瘤患者13名。患者接受达拉非尼（150 mg bid）联合曲美替尼（2 mg qd）的治疗至患者不耐受、疾病进展或死亡。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）客观缓解率[ORR，高级别胶质瘤队列：完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤队列：CR+PR+轻微缓解（minor response，MR）]。   研究结果显示，在高级别胶质瘤队列中，经过中位时间12.7个月（IQR 5.4–32.3）的随访后，45名患者中有15名（33%；95%CI 20%-49%）通过研究者评估有客观缓解，其中3例患者达到CR，12例患者达到PR。在低级别胶质瘤队列中，中位时间32.2个月（IQR 25.1–47.8）的随访后，13名患者中有9名（69%；95%CI 39%–91%）通过研究者评估有客观缓解，包括1例CR患者、6例PR患者以及2例MR患者。共有31例患者出现３级以上不良反应，最常见的是疲劳[5（9%）]、中性粒细胞计数减少[5（9%）]、头痛[3（5%）]和中性粒细胞减少症[３（5%）]。   研究表明，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤治疗中，显示出了具有临床意义的活性，其安全性表现与其他瘤种患者一致。 02 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位OS长达6年 近期，CheckMate-067研究的最新长期随访数据于国际知名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology得以发表。CheckMate-067研究先前的研究数据已经证明纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗一线治疗无法切除III/IV期黑色素瘤的长期临床获益，此次数据更新报道了6.5年（最短随访时间）随访后的疗效和安全性数据。   研究纳入了945例无法切除III/IV期黑色素瘤患者，按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=314）、纳武利尤单抗单药组（n=316）以及伊匹木单抗单药组（n=315）。   纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者在接受纳武利尤单抗（1 mg/kg q3w）联合伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）治疗4个周期后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）维持治疗，纳武利尤单抗单药组患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）联合安慰剂治疗，伊匹木单抗单药组患者接受伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）联合安慰剂治疗4个周期。   研究的主要终点包括三组患者的无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗于纳武利尤单抗单药治疗疗效、安全性评估以及黑色素瘤特异性生存期（MSS）。 […]

要点提示 JTO：阿美替尼二线治疗表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）展现出良好数据 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于微卫星稳定型（MSS）结直肠癌的治疗 新药：TPX-0022胶囊获批临床 新药：创新mTOR抑制剂获美国食品药物监督管理局（FDA）批准 01 JTO：阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变局部晚期或转移性NSCLC展现出良好数据 APOLLO研究是一项验证阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非NSCLC中国患者疗效与安全性的多中心II期临床试验，研究纳入了224例接受过一代或二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后发生EGFR T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并采用阿美替尼（110 mg po qd）进行治疗，研究的主要终点是独立中央审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。 结果显示，ICR评估的ORR为68.9%（95%CI 62.6%-74.6%），疾病控制率（DCR）为93.4%（95%CI 89.6%-96.2%），中位持续缓解时间（DoR）为15.1个月（95%CI 12.5-16.6），中位无进展生存期（PFS）为12.4个月（95%CI 9.7-15.0）。   在23例可评估的中枢神经系统（CNS）转移患者中的ORR、DCR以及DoR分别为60.9%（95%CI 38.5%-80.3%）、91.3%（95%CI 72.0%-98.9%）和12.5个月（95%CI 5.6-NR）。有16.4%的患者出现3级以上不良反应事件，最常见的不良反应为血肌酸磷酸激酶升高（7%）和丙氨酸转氨酶升高（1.2%）。   本研究表明，阿美替尼是一种疗效以及耐受性良好的三代EGFR-TKI，适用于经一代或二代EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性晚期NSCLC患者。 02 CCR：TAS-116联合纳武利尤单抗或可用于MSS结直肠癌的治疗 近期，国际知名肿瘤期刊Clinical Cancer Research发表了一篇口服HSP90抑制剂TAS-116（Pimitespib）联合纳武利尤单抗治疗结直肠癌和其他实体瘤的研究，以确定药物的推荐使用剂量。   研究共纳入了44例患者，其中29例直肠癌患者、8例胃癌患者、5例肉瘤患者、1例NSCLC患者以及1例黑色素瘤患者。在所有入选患者中，有11名患者先前接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。研究对患者采取了2周期TAS-116单药治疗（80-160 mg po qd）后联合纳武利尤单抗（3 mg/kg iv q2w）治疗的方案，研究的主要终点是剂量限制毒性（DLT）。   研究结果显示，在所有剂量水平下均未观察到DLT，因此160 mg被确定为TAS-116的推荐剂量。常见的3级以上不良反应是肝转氨酶升高（7%）、肌酐升高（5%）和血小板计数下降（5%）。有6例患者观察到肿瘤客观缓解，包括4例MSS结直肠癌、1例微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌和1例平滑肌肉瘤。   研究表明，TAS-116（160 mg）联合纳武利尤单抗具有可控的安全性，并展现出潜在的抗肿瘤活性，尤其是针对MSS结直肠癌患者而言。 03 新药：TPX-0022胶囊获批临床 11月23日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，Turning Point的TPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准，用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性NSCLC、胃癌或实体瘤。 TPX-0022是一种针对MET及相关癌症信号通路SRC和CSF1R的口服多靶点激酶抑制剂，具有新型三维大环结构，可抑制MET、CSF1R（集落刺激因子1受体）及SRC激酶，具有调节肿瘤微环境以增强其治疗效果的潜力。2021年6月和8月，TPX-0022分别获FDA授予快速通道和孤儿药资格，用于胃癌治疗。 04 新药：创新mTOR抑制剂获FDA批准 2021年11月23日，Aadi Bioscience公司宣布，FDA已批准创新mTOR抑制剂Fyarro（ABI-009）上市，用于静脉注射治疗局部晚期不可切除性/转移性恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）成人患者。 […]

作为突变发生率最高的靶点，BRAF V600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。而DREAMseq 、COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究的出现，也确定了在治疗BRAF领域中，双靶、双免的一线治疗地位！ 免疫序贯靶向，黑色素瘤患者 2年OS率可提高20%！ 近日,根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果，对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者，通过调节免疫volumab+ipilimumab (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序，就可以使患者提高 20%的总生存率（OS）！ DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验，患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合，主要终点是2年后的OS率。 （1）患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周，然后接受O药维持治疗长达 72 周，并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼； （2）持续使用达拉非尼加曲美替尼，然后序贯Y药和O药治疗，随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 16 日，133 名患者参加了先O+Y组，132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。 研究人员发现，经过10个月的治疗后，起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显，并显示出更长的缓解持续时间，以及更高的持续缓解率：先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%；先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR：NR vs 12.7个月。 在中位随访27.7个月期间：先免疫的2年OS：72%（95%CI，62~81%）；先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS：52%（95%CI，42~62% (P =0 .0095）！相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者，先免疫治疗的2年OS率提高了20%！ 显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应！相比之下，在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后，在序贯O+Y组数据不如组别（1）疗效好！ 在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略，且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡（2例在免疫一线阶段，1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段）。起始免疫的≥3级AE率为60%，起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。 早在今年ESMO大会中，从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看，更倾向于“双免序贯双靶”，在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点！ SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，中位随访时间为32.2个月，A组（先达拉+曲美）的2年和3年OS率分别为65%和54%，B组（先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%，B组分别为65%和53%。 两两组合，D+T疗效 明显由于免疫组合 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – […]

2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日举行。会议上公布了多项解读早期肺癌治疗及其预后因素的相关研究结果，让我们一睹为快！ K药用于早期NSCLC新辅助治疗结果出炉，静待更多数据   本次WCLC会议上公布了帕博利珠单抗用于早期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗的最终安全性分析、主要研究终点和更新的疗效结果。 研究者发起了 I 期单中心研究，以评估帕博利珠单抗新辅助治疗 I-II 期 （TNM v7） 可切除NSCLC的安全性，确定推荐的 II 期剂量/时间表 （RP2D/S） ，并通过残余存活肿瘤评估疗效（残余存活肿瘤≤10% 定义为主要病理反应，MPR）。 该研究共纳入了26 例患者，没有发生剂量限制毒性（DLT） 和 5 级治疗相关不良反应（TRAE）。2例患者（8%，95% CI 0-18%）发生了3-4 级 TRAE；1例患者同时患有 3 级脑炎和心肌炎（导致手术延期），还有1例患者同时患有 3 级脑炎和肝炎（手术后，分别发生在帕博利珠单抗开始应用后的124 天和 171 天）。   图1 安全性数据 影像学肿瘤直径变化的中位数为-5%（范围，-43% 至 70%）。根据 RECIST评估标准，1例患者（4%；95% CI 0-11%）评估为部分缓解（PR），21 例患者（81%；95% CI 66-96%）评估为疾病稳定（SD），2例患者（8%；95% CI 0-18%）评估为疾病进展（PD），另有两例患者无法评估。 7 例患者（27%，95% CI 10-44%）达到 MPR，3 例（12%，95% CI 1-24%）达到完全病理学缓解（pCR）。MPR 患者的治疗-手术间隔较长。在中位随访 […]