伊匹木单抗

  1 双免方案用于胃癌新辅助治疗疗效结果公布 ▎临床问题： 在错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的胃/胃食管连接处（GEJ）腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗的疗效和安全性如何？ 对于有dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌，围手术期化疗仍有争议。 一项来自J Clin Oncol的II期研究表明：在dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌治疗中，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗无预料外毒性且完全缓解率（pCR）高。 ▎研究方案： （1）2019年10月至2021年6月期间，共纳入32名dMMR/MSI-H胃/GEJ腺癌患者。中位年龄为65.5岁（范围为40-80岁）；临床分期为cT2-T3N0（9人），cT2-T3N1（22人）和cT3N1M1（1人，误纳入）；中位随访时间为14.9个月（95%CI，10.6至17.6），32名患者接受了新辅助免疫治疗（27名患者完成了所有疗程）； （2）对患者进行新辅助化疗（纳武利尤单抗240mg，每两周一次×6和伊匹木单抗1mg/kg，每六周一次×2），然后进行手术和辅助化疗（纳武利尤单抗480mg，每四周一次×9次）； （3）在29名手术患者中，有23人接受了纳武利尤单抗的辅助化疗； （4）主要终点是病理完全缓解（pCR）率。 ▎主要发现： （1）6名患者（19%）中出现了新辅助化疗相关的3/4级不良事件； （2）29名患者接受了手术；三人未进行手术，内镜检查完全缓解，无肿瘤活检，CT扫描正常（2人拒绝手术，1人在纳入时有转移）； （3）手术发病率（Clavien-Dindo分级）为55%（出现了1次术后死亡）； （4）所有29名患者都进行了R0切除，17人（58.6%；90%CI，41.8%-74.1%）出现pCR（病理T0N0）； （5）Becker肿瘤退缩分级为1a、1b、2和3的分别为17人、3人（包括2名病理T0N1）、2人和7人； （6）研究过程中无患者复发，有一名患者死亡而未复发。 ▎展望： 本研究结果表明，基于纳武利尤单抗和伊匹木单抗的新辅助化疗疗效明显，安全性可控，可作为dMMR/MSI-H可切除胃/GEJ腺癌的围手术期化疗方案。 参考文献： [1]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.00686

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗为例的免疫联合极大地改变了晚期HCC的治疗范式，导致患者生存率显着提高，特别是在对治疗有客观反应的患者中。然而，晚期疾病患者的预后仍然黯淡，迫切需要在一线免疫联合治疗进展后建立循证治疗方案。现有的免疫联合耐药后的二线治疗方案多为原有一线靶向药物（索拉非尼/仑伐替尼/多纳非尼）。 CheckMate 040研究显示，在先前索拉非尼之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC患者中具有有意义的抗肿瘤活性，其mOS为22.8个月。也是基于这项研究，“O+Y”方案获批用于晚期肝癌的二线治疗。此次，研究人员评估了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗在先前接受过阿替珠单抗加贝伐珠单抗或其他基于ICI的组合治疗的患者中的有效性和安全性。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗： 一线免疫联合耐药后的又一选择 这是一项回顾性临床研究。共入组10例晚期肝癌患者，所有患者既往均接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（70%，n = 7）或纳武利尤单抗和仑伐替尼（30%，n = 3）的联合治疗。在数据截止时观察到患者的中位随访时间为15.3个月。伊匹木单抗和纳武利尤单抗在5名患者（50%）中作为二线治疗，而在其他5名患者中作为后线治疗。 研究结果显示，所有患者的中位无进展生存期为2.9个月，而中位总生存期为7.4个月。 根据RECIST v1.1和mRECIST评估的ORR为30%。根据mRECIST，有1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解(PR)，同时分别有1例患者(10%)病情稳定。在4名患者(40%)中实现了疾病控制。CR/PR患者在数据截止时仍有反应。 为了研究既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗对“O+Y”联合治疗疗效的可能影响，患者被分为两组：   //   l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的持续性疾病控制，定义为疾病控制时间≥5.1个月(n = 5) l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的难治性患者，定义为疾病控制时间< 5.1个月(n = 5) 值得注意的是，这三名对“O+Y”治疗有反应的患者在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疾病控制时间更短。所有应答者均为非病毒性肝癌，BCLC C期伴MVI/EHS, 肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0~1。 安全性方面，在四名患者中观察到免疫相关不良事件（irAEs）（40%）。2例患者出现低度皮肤毒性（皮疹、瘙痒），2例患者出现II级腹泻/结肠炎，2例患者出现III级垂体炎。没有患者因irAE而必须停止免疫治疗。3例患者有非免疫介导的不良事件导致治疗中断，2例为III级疲劳，1例为III级高钙血症。值得注意的是，所有经历免疫介导毒性的患者都从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获得了临床获益(CR, PR或SD (mRECIST))。 后续治疗 随访结束时，5例患者仍存活(50%)，3例应答者继续接受“O+Y”治疗(30%)。在接受“O+Y”治疗后疾病进展的7例患者中(70%)，4例(57%)接受了后续全身治疗。两名患者接受了多激酶抑制剂(仑伐替尼、索拉非尼)，两名患者接受了仑伐替尼和抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗。 这项回顾性研究表明，在既往基于PD-1/ PD-L1抑制剂的组合失败后，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行序贯治疗可以在抗CTLA-4初治患者中产生有意义和持久的反应。 新证据：免疫一线耐药后 PD-1+CTLA-4 助力晚期肝癌长生存 值得注意的是，这不是抗PD-1联合CTLA-4在一线免疫耐药的晚期肝癌患者中进行的首个研究。为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs […]

结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症，占全球所有新癌症病例的 10%，是全球癌症相关死亡的第二大原因，导致 2020 年近 100 万人死亡。我国结直肠癌的新发病例已从2015年的38.8万例增加到了2020年的55.5万例，正以每年7.4%的速度增加快速攀升，已然成为全球结直肠癌年新发病例最多的国家。转移性结直肠癌 (mCRC) 的年生存率为 15%。并且预后不佳，二线治疗中的中位总生存期 （OS）小于16 个月，亟待拯救！ 2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。 随着技术的不断更新与成熟，免疫强强联合又会碰撞怎样火花？在先前治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 中，纳武单抗加易普利姆玛在 4 年的随访中显示出持久的益处！《Annals of Oncology》更新4年随访结果中“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ CheckMate 142 是一项正在进行的 II 期、多队列、非随机研究，对先前治疗或未治疗的 MSI-H/dMMR 或微卫星稳定 (MSS)/MMR-熟练 (pMMR) mCRC 患者进行基于 nivolumab 的治疗。在接受过一种或多种先前治疗（二线或以上 [2L+]）的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，纳武单抗（3 mg/kg）加低剂量（1 mg/kg）易普利姆玛每 3 周一次（Q3W） （4 剂，随后每 2 周 3 mg/kg 纳武利尤单抗单药治疗 [Q2W]）证明了持久的临床益处！ 根据研究者的评估，65% 的患者（n = 77；95% […]

5月27日，BMS公司开发的纳武利尤单抗两大食管一线全人群治疗方案同时获得FDA批准：“纳武利尤单抗＋化疗”和“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”，“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”也成为全球首个获得食管癌适应症的双免方案。   6月24日，NMPA（国家食品药品监督管理局）批准适应症推测是：纳武利尤单抗食管一线和辅助适应症，或给中国局部晚期和晚期食管鳞癌患者带来治疗新选择，为更多中国食管癌患者带来“生”的希望。   基于Attraction-2、Checkmate-649、Checkmate-648、Checkmate-577系列注册III期的成功，纳武利尤单抗相继获批胃癌后线、胃癌一线、食管一线、食管辅助适应症，成为国内上消化道肿瘤适应症最多的抗PD（L）-1单抗，引领世界乃至中国消化道肿瘤领域的发展和治疗。 Checkmate-648：晚期食管一线奠基者 Checkmate-648最早在2018 ASCO-GI亮相研究方案，2021年ASCO汇报主要结果，2022年ASCO-GI汇报PRO结果，同年全文发表顶级医学期刊NEJM，2022年ASCO更新结果。 Checkmate-648是一项随机、对照、三臂、开放标签、III期研究，按1:1:1随机分配至“纳武利尤单抗＋化疗”（简称联合组）或“纳武利尤单抗＋伊匹木单抗”（简称双免组）或化疗组，探索相比化疗组，双免组及联合组一线用于不可切晚期、复发或转移性食管鳞癌疗效和安全性，主要终点为OS和PFS（肿瘤细胞PD-L1≥1%），次要终点为PFS和OS（全人群）、ORR，探索性终点为DoR、PRO和安全性。 分层因素为：肿瘤细胞PD-L1表达（≥1% vs ＜1%），地区，PS评分（0 vs 1），转移器官数目（≤1 vs ≥2）。     纳武利尤单抗＋化疗 vs 化疗 最短随访≥13个月时，PD-L1表达阳性（≥1%）人群：相比化疗，联合组可以显著延长中位总生存至15.4个月（vs 9.1个月），数值提升近半年，降低46%死亡风险，具有显著临床获益！联合组可以显著延长中位无进展生存至6.9个月（vs 4.4个月），数值提升2.5个月，降低35%疾病进展或死亡风险；联合组和化疗组ORR分别为53%和20%，数值提升33%，CR比例翻三倍（16% vs 5%），让更多患者肿瘤实现缓解和退缩，具有较大转化潜力。 整体人群：相比化疗，联合组可显著延长中位总生存至13.2个月（vs 10.7个月），降低26%死亡风险；联合组和化疗组中位无进展生存分别为5.8个月和5.6个月，降低19%疾病进展或死亡风险；联合组和化疗组ORR分别为47%和27%，数值提升20%，CR比例翻两倍（13% vs 6%）。 纳武利尤单抗＋伊匹木单抗 vs 化疗 PD-L1表达阳性（≥1%）人群：相比化疗，双免组可以显著延长中位总生存至13.7个月（vs 9.1个月），数值提升近5个月，降低36%死亡风险；双免组和化疗组中位无进展生存分别为4个月和4.4个月，ORR分别为35%和20%，双免组CR率翻三倍（18% vs 5%）。 整体人群：双免组总生存期也明显长于化疗，中位总生存期分别为12.7个月和10.7个月，降低22%死亡风险，两组ORR相似（28% vs 27%），双免组CR率是化疗组的近两倍（11% vs 6%）。   Checkmate-577：食管辅助治疗新纪元 CheckMate-577是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心注册III期，探索相比安慰剂，纳武利尤单抗用于可切除食管癌接受新辅助同步放化疗序贯手术未实现pCR患者的疗效和安全性，主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为OS，探索性终点为无远处转移生存期（DMFS）和安全性。 分层因素为：组织学（腺癌 vs 鳞癌），病理淋巴结状态（≥ypN1 vs ypN0），肿瘤细胞PD-L1表达（≥1% vs ＜1%）。       […]

5 月 16 日，BMS 宣布 PD-1 单抗纳武利尤单抗（O药）联合 CTLA-4 单抗伊匹木单抗（Y药）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌的三 期临床试验 Checkmate-901 研究在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群中未能达到总生存期（OS）主要终点。要知道，O+Y 已经在非小细胞肺癌、转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤和食管鳞状细胞癌5 个癌种 6 项 三期期临床试验中显示出 OS 显著改善，此次的失败也是始料未及。 图片来源：BMS 官网 一线尿路上皮癌未达主要研究终点 Checkmate-901 是一项随机、开放标签 3 期临床，评估 O+Y或 O 药联合化疗对比单独使用标准化疗在既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者中的疗效和安全性。主要终点为铂类化疗不敏感患者 OS 以及 PD-L1 表达 ≥1% 患者 OS，关键次要终点包括所有患者群体中的 OS、PFS 以及安全性结果。在 PD-L1 表达 ≥1% 的人群的最终分析中未能达到OS主要终点。目前数据暂未揭盲，独立数据监察委员会建议继续分析其他主要和次要终点。 免疫双子星O+Y的实力 免疫单药的局限性在当下临床用药中一览无余，无法挣脱化疗成了最大的弊端。对此，双免加成的O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）双免方案打开了突破口。通过PD1单抗+CTLA4单抗的叠加增敏，增强了免疫治疗的杀伤力，从2015年起至今，O+Y的双免疫组合已经拿下了七个适应症： （1）2015年10月，FDA批准O+Y用于不可切除性或转移性黑色素瘤的一线治疗（一线治疗黑色素瘤的获批基于CHECKMATE-067研究，研究结果显示：双免组mPFS为11.5个月，确定的ORR为50%，CR为8.9%，≥6个月DOR的患者比例为76%）； （2）2018年4月，FDA批准O+Y用于中高危晚期肾细胞癌的一线治疗（一线治疗肾癌的获批基于CHECKMATE-214研究。研究结果表明，两组（纳武单抗+伊匹单抗 vs 舒尼替尼）的OS为NE（未达到） VS 25.9个月，死亡率为32.9% VS 44.5%，ORR为41.6% […]

十四、重组人血管内皮抑制素（针剂：15mg（3ml）/瓶）   适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项：   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素： （1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 （2）≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于Ⅳ期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 （胶囊：8mg、10mg、12mg）   适应证： 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项：   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg，每天一次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应，并根据不良反应程度，在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压，如噻嗪类利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等（鉴于药物相互作用，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司（片剂：2.5mg、5mg、10mg） 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项：   1.本品的推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3～4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%；如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5～15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1～4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 （胶囊：100mg）   适应证：既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项：   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至300mg，每天一次。（2）第二次减量至200mg，每天一次。（3）第三次减量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。 5.最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3～4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

▎临床问题： 纳武利尤单抗加伊匹木单抗联合立体定向放疗治疗难治性转移性胰腺癌患者的疗效如何？近日，一项来自JCO的随机2期研究评了纳武利尤单抗加或不加伊匹木单抗联合立体定向放疗（SBRT）对难治性转移性胰腺癌（mPC）患者的临床疗效。 研究发表截图 ▎研究方案： 该研究在2016年11月至2019年12月期间，将难治性mPC患者（n=84）以1:1的比例随机分配接受纳武利尤单抗（n=41）或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（n=43）联合15Gy SBRT治疗，并按体能状态分层。主要评价点是临床受益率（CBR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST） 1.1定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定的患者百分比。次要评价点包括安全性、缓解率、缓解持续时间、无进展生存期和总生存期。探索性分析包括与疗效相关的生物标志物。 ▎主要发现： 接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者CBR为17.1%（8.0-30.6），接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者CBR为37.2%（24.0-52.1）。 在1例接受SBRT/纳武利尤单抗治疗的患者中观察到PR，并持续4.6个月；6例接受SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗的患者达到PR，中位持续时间为5.4个月（4.2-未达到）。 SBRT/纳武利尤单抗组和SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组分别有10例（24.4%）和13例（30.2%）发生3级或以上治疗相关不良事件。 通过肿瘤比例评分或的联合阳性评分≥1%评估的程序性细胞死亡配体1的表达与临床益处无关。 治疗期间血清白细胞介素-6、白细胞介素-8和C-反应蛋白水平降低与总生存期提高相关。 ▎不足与展望： 综上所述，在难治性mPC患者中经SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗治疗后，显示出有临床意义的抗肿瘤活性和良好的安全性。然而SBRT的作用尚不清楚，需要进一步研究。 参考资料： https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02511  

要点提示 1. JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 2. JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 3. 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 4. 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 01 JCO：替莫唑胺联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗转移性结直肠癌或能获益 近日，一项名为MAYA的多中心、单臂II期试验发表于Journal of Clinical Oncology，该研究旨在评估免疫致敏策略（替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗）对微卫星稳定（MSS）和6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）沉默的转移性结直肠癌（mCRC）的影响。 官网截图 研究人员对预处理的mCRC患者进行MSS状态和MGMT沉默（即免疫组化显示缺乏MGMT表达，而焦磷酸测序显示无MGMT 甲基化）集中预筛查。符合条件的患者接受两个起始周期的替莫唑胺150mg /sqm口服，第1-5天每日一次，每4周一次（第一治疗部分），随后在没有进展的情况下，与伊匹木单抗1mg/kg，每8周一次，纳武利尤单抗480mg，每4周一次联合使用（第二治疗部分）。主要终点是根据开始第二治疗部分患者的入组计算的8个月无进展生存（PFS）率。 研究结果显示，在716名预筛选患者中，204名（29%）具有符合的分子特征，135名开始第一治疗部分。其中，102例（76%）因替莫唑胺引发死亡或疾病进展而停药，而33名（24％）获得疾病控制的患者开始第二治疗部分并代表最终的研究人群。中位随访23.1个月后，8个月的PFS率为36%。中位PFS和总生存期（OS）分别为7.0个月和18.4个月，总缓解率为45%。3-4级免疫相关不良事件是皮疹（6%），结肠炎（3%）和垂体炎（3%）。未报告意外不良事件或治疗相关死亡。 研究表明，替莫唑胺启动后再联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能对MSS和MGMT沉默的mCRC产生持久的临床益处。 02 JCO：LDCT和肺结节计划有助于肺癌早期筛查 肺癌筛查可以挽救生命，但实施具有挑战性。近日，一项评估两种早期肺癌检测方法，即低剂量计算机断层扫描筛查（LDCT）和偶然发现肺结节管理计划的研究发表于Journal of Clinical Oncology。 官网截图 一项前瞻性观察研究将患者纳入早期检测计划。研究者将此项目患者与多学科护理计划中管理的患者进行了比较，并比较了肺癌患者的临床分期分布、手术切除率、3年和5年OS率以及LDCT筛查资格。 从2015年到2021年5月，共招募了22,886名患者：LDCT为5659名，肺结节管理计划为15461名，多学科护理计划为1766名。各个项目中诊断为肺癌的患者分别为150、698和1010名，其中分别有61%、60%和44%患者被诊断为临床I期或II期，而19%、20%和29%患者是IV期（P =0.0005）；47%、42%和32%接受了根治性手术（P<0.0001）；3年OS率分别为80%（95%CI：73％-88％），64%（95％CI：60％-68％）和49%（95％CI：46％-53％）；5年OS率分别为76%（95％CI：67％-87％），60%（95％CI：56％-65％）和44%（95％CI：40％-48％）。根据美国预防服务工作组（USPSTF）2013年版标准，1858名肺癌患者中只有46%符合LDCT条件，而根据2021年版标准符合率为54%。即使根据USPSTF 2021版标准所有合格患者都已入组LDCT，肺结节计划也在整个队列中检测到了20%的I-II期肺癌。 研究表明，LDCT和肺结节计划相辅相成，增加了不同风险人群获得早期肺癌检测和治疗的机会。研究者指出，实施肺结节计划可以弥补在获得早期肺癌检测方面的差距。 03 新药：一种新型PD-L1/4-1BB双抗在我国获批临床 近日，一款新型PD-L1/4-1BB双特异性抗体ATG-101已获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准用于临床，适应证为晚期/转移性实性瘤和成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。 ATG-101可激活抗肿瘤免疫效应细胞，其优势在于可降低肝毒性。此前ATG-101已在澳大利亚和美国获批临床，并于2021年在澳大利亚完成首次人体试验。 04 新药：贝伐珠单抗类似药获批新适应证 3月9日，信达生物宣布，其重组抗VEGF人源化单克隆抗体药物达攸同（贝伐珠单抗生物类似药）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准两项新增适应证，分别为：联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗；联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。 此款贝伐珠单抗注射液生物类似药，又名重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液。它可以高亲和力地选择性结合VEGF，通过阻断VEGF与其血管内皮细胞表面上的受体结合，阻断PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信号通路的传导，从而抑制血管内皮细胞的生长、增殖、迁移以及血管新生，降低血管渗透性，阻断肿瘤组织的血液供应，抑制肿瘤细胞的增殖和转移，诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤的治疗效果。 参考文献： [1].Morano F, et al. Temozolomide Followed by Combination With Low-Dose Ipilimumab and Nivolumab […]

近年来科技的不断发展，肿瘤治疗也从传统放化疗逐渐向精准靶向与免疫治疗不断发展。2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。随着技术的不断更新与成熟，PD-1/PD-L1逐渐反超，各家纷纷下海布局，逐渐成为炙手可热的“明星靶点”，星星之火可以燎原！今天，强强联合又会碰撞怎样火花？“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ O+Y首战一线ESCC， 面对PD-L1阳性人群有奇效 2021 年 9 月，  FDA 就接受了O+Y加氟嘧啶和含铂化疗的补充生物制剂许可申请，用于一线治疗不可切除的晚期、复发或转移性 ESCC 成人患者。 近日，欧洲药品管理局人用医药产品委员会 (CHMP) 已建议批准纳武单抗O+Y用于 PD-L1 表达为 1% 或更高的不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC) 成年患者的一线治疗。 该建议基于 3 期 CheckMate-648 试验结果，试验共纳入了 970 名患者，并将之1:1:1 随机分组，分别接受（1）每 2 周 240 mg 的O药和每 4 周化疗（n = 321）；（2）每 2 周 3 mg/kg 的O药和 Y药 1 mg /kg 每 6 周一次 (n = 325)；（3）单独化疗每 4 周一次 (n […]

要点提示 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位总生存期（OS）长达6年 新药：恩沃利单抗获批上市！ 新药：PD-L1/CTLA4双抗+化疗治疗晚期胰腺癌获批Ⅲ期临床 新药：伏美替尼拟纳入突破性疗法 01 The Lancet Oncology：达拉非尼联合曲美替尼或可改善胶质瘤治疗现状 目前，对于低或高级别胶质瘤患者仍迫切需要可改善其预后的治疗手段。一项发表于The Lancet Oncology的研究汇报，评估了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤的活性和安全性。   该汇报是ROAR篮子试验的一部分，纳入了18岁以上，ECOG评分0-2分的BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤患者，其中高级别胶质瘤患者45名（31名患者为胶质母细胞瘤患者），低级别胶质瘤患者13名。患者接受达拉非尼（150 mg bid）联合曲美替尼（2 mg qd）的治疗至患者不耐受、疾病进展或死亡。研究主要终点是研究者评估的意向治疗人群（ITT）客观缓解率[ORR，高级别胶质瘤队列：完全缓解（CR）+部分缓解（PR），低级别胶质瘤队列：CR+PR+轻微缓解（minor response，MR）]。   研究结果显示，在高级别胶质瘤队列中，经过中位时间12.7个月（IQR 5.4–32.3）的随访后，45名患者中有15名（33%；95%CI 20%-49%）通过研究者评估有客观缓解，其中3例患者达到CR，12例患者达到PR。在低级别胶质瘤队列中，中位时间32.2个月（IQR 25.1–47.8）的随访后，13名患者中有9名（69%；95%CI 39%–91%）通过研究者评估有客观缓解，包括1例CR患者、6例PR患者以及2例MR患者。共有31例患者出现３级以上不良反应，最常见的是疲劳[5（9%）]、中性粒细胞计数减少[5（9%）]、头痛[3（5%）]和中性粒细胞减少症[３（5%）]。   研究表明，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变阳性的低或高级别胶质瘤治疗中，显示出了具有临床意义的活性，其安全性表现与其他瘤种患者一致。 02 JCO：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期黑色素瘤中位OS长达6年 近期，CheckMate-067研究的最新长期随访数据于国际知名肿瘤期刊Journal of Clinical Oncology得以发表。CheckMate-067研究先前的研究数据已经证明纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗一线治疗无法切除III/IV期黑色素瘤的长期临床获益，此次数据更新报道了6.5年（最短随访时间）随访后的疗效和安全性数据。   研究纳入了945例无法切除III/IV期黑色素瘤患者，按1:1:1的比例随机分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（n=314）、纳武利尤单抗单药组（n=316）以及伊匹木单抗单药组（n=315）。   纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者在接受纳武利尤单抗（1 mg/kg q3w）联合伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）治疗4个周期后接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）维持治疗，纳武利尤单抗单药组患者接受纳武利尤单抗（3 mg/kg q2w）联合安慰剂治疗，伊匹木单抗单药组患者接受伊匹木单抗（3 mg/kg q3w）联合安慰剂治疗4个周期。   研究的主要终点包括三组患者的无进展生存期（PFS）和OS，次要终点包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗于纳武利尤单抗单药治疗疗效、安全性评估以及黑色素瘤特异性生存期（MSS）。 […]

近日，基石药业与恒瑞医药共同宣布就 CS1002（抗 CTLA-4 单抗）达成在大中华区的战略合作暨独占许可协议。恒瑞医药将获得 CS1002 在大中华地区研发、注册、生产和商业化的独占授权。基石药业将保留 CS1002 在大中华地区以外地区的开发和商业化权利。恒瑞将支付 5200 万元首付款，商业化里程碑金额不超过 11.85 亿元。近12亿的交易额再次将CTLA-4 单抗推向大众视野。今天我们就来聊一聊CTLA-4单抗。 免疫治疗开创靶点 CTLA-4单抗只有伊匹木单抗一枝独秀？ 2011年CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）的上市，打响了肿瘤免疫治疗的第一枪，成为首个上市的免疫的药物，尽管CTLA-4抑制剂研究起步稍早，但后面PD-1/PD-L1反超，与明星靶点PD-1/PD-L1药物上市“百花齐放”不同，作为最重要的免疫检查点之一的CTLA-4，但目前却仍然只伊匹木单抗获批上市。目前伊匹木单抗联合PD1单抗纳武利尤单抗（O+Y）斩获多个适应症，也被称之为免疫双子星： 2015年10月，FDA批准O+Y用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗。基于Checkmate069研究，O+Y一线治疗晚期黑色素瘤，有效率60%，17%的患者达到完全缓解！ 2018年4月，FDA批准O+Y用于晚期肾癌的一线治疗。基于Checkmate214研究，O+Y一线治疗晚期肾细胞癌患者，有效率为42%，9%的患者达到完全缓解。 2018年7月，FDA批准O+Y用于经治MSI/dMMR肠癌患者，基于Checkmate142研究，O+Y二线治疗晚期MSI/dMMR肠癌患者，有效率为31%，5%患者肿瘤完全消失。 2020年3月，FDA批准O+Y用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。基于Checkmate040研究，O+Y二线治疗晚期肝癌，有效率为33%，8%的患者达到完全缓解。 2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。基于Checkmate227研究，O+Y一线治疗PDL1≥1%的晚期肺癌患者，3年生存率为33%；PDL1阴性患者，3年生存率34%！ 2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗适应症。不受PD-L1表达水平和组织学类型限制。基于Checkmate-9LA研究，采用三联组合，1年生存率（OS）可达63%！ 2021年9月，FDA接受O+Y+氟嘧啶和含铂化疗药物用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 虽然目前只有一款CTLA-4单抗上市，但目前在研的CTLA-4单抗很多，其中，tremelimumab（曲美木单抗）是业内最有希望的第二名候补，但是tremelimumab单抗的研发之路却十分坎坷。 守得云开见月明！ tremelimumab或成为 第二款上市的CTLA-4单抗 2015年12月，因为未能改善生存率，tremelimumab用于恶性间皮瘤的开发终止；2018年11月，治疗IV期非小细胞肺癌的Mystic试验也未能达到主要研究终点；2020年3月，tremelimumab作为晚期膀胱癌一线疗法的Ⅲ期临床试验未达到主要终点；今年2月tremelimumab一线治疗头颈部鳞状细胞癌Ⅲ期研究未达到总生存期的主要终点。 近两年，tremelimumab终于迎来转机。 2020年初，FDA授予CTLA-4抑制剂PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab）联用的一线治疗肝细胞癌（HCC）孤儿药资格。 2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了研究结果，与索拉非尼治疗相比，tremelimumab +度伐利尤单抗在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了统计学和有临床意义的显著改善，达到了该研究的主要终点。 今年9月又迎来新的进展。在一项全球Ⅲ期POSEIDON研究中，在经治的IV期（转移性）非小细胞癌患者中，tremelimumab +度伐利尤单抗与单独化疗相比，将死亡风险降低了23%，中位总生存期为14.0个月，单纯化疗组11.7个月；中位无进展生存期为6.2个月，单纯化疗组4.8个月。 国内CTLA-4蓄势待发 单抗双抗全面开花 全球20余种CTLA-4单抗在临床开发中，国内方面，信达生物的IBI-310是进展最快的CTLA-4单抗，已经推进到临床Ⅲ期，其与PD-1抑制剂信迪利单抗联用，用于治疗一线晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床研究已于今年2月完成了首例患者的入组和给药。8月，用于治疗鼻咽癌的二期临床试验也开启了患者招募。此外，IBI-310目前还有一项实体瘤临床试验、一项晚期宫颈癌临床试验和一项肢端型黑色素瘤术后辅助免疫治疗的临床试验正在招募和进行中，都处于临床二期及以前的阶段。 CS1002是由基石药业自主研发的抗CTLA-4单抗，目前处于临床开发阶段。正在进行的Ia/Ib期研究结果表明，CS1002联合抗PD-1单抗（CS1003）在多癌种的治疗上都具有良好的耐受性，在经抗PD1/L1治疗失败的黑色素瘤患者、经抗PD1/L1治疗失败的肝细胞癌患者和未接受过抗PD1/L1治疗的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者中，均展示出了令人鼓舞的有效性。 由于CTLA-4单抗疗效的局限，大部分研发应用都是与PD1/L1联合应用。 基于此，康方生物靶向PD-1和CTLA-4的双抗AK104和康宁杰瑞靶向PD-1和CTLA-4的双抗KN046，是目前国内研发进展最快的双抗，都已经挺进Ⅲ期临床。 AK104在宫颈癌、胃癌、肝癌和NSCLC等大癌种中均展现很好的疗效。去年3月，AK104刚获FDA批准，启动单药2线治疗复发/转移性宫颈癌患者的注册性临床试验；去年8月，AK104获FDA授予的快速审批通道资格。今年2月，AK104再提FDA孤儿药认证。 康宁杰瑞KN046去年9月同样被FDA授予了孤儿药认证。康宁杰瑞官网显示，KN046在澳大利亚和中国已开展覆盖NSCLC、三阴乳癌、食管鳞癌、肝癌、胸腺癌、胰腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验，并于2020年9月授予KN046用于治疗胸腺上皮肿瘤的孤儿药资格。目前KN046四个关键注册临床试验正在进行中。 近年，以PD/L1为代表的免疫治疗的应用大大改善了肿瘤的治疗和预后，同时，在O+Y的成功之下，PD1/L1和CTLA-4的协同抗癌作用已经在临床中得到验证， 给患者和药企予十足的信心，先后布局CTLA-4靶点的国内药企，无论是选择引进的恒瑞和百济、选择自主开发的信达和君实，无不在全力以赴促使CTLA-4靶点的迈进，相信后续将有更多的CTLA-4单抗和双抗上市，为肿瘤治疗添砖加瓦。

作为突变发生率最高的靶点，BRAF V600E突变发生比例约为55%。BRAFV600E靶向治疗主要包含单药BRAF抑制剂达拉菲尼，以及双靶方案BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼。而DREAMseq 、COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究的出现，也确定了在治疗BRAF领域中，双靶、双免的一线治疗地位！ 免疫序贯靶向，黑色素瘤患者 2年OS率可提高20%！ 近日,根据美国临床肿瘤学会 (ASCO) 全体会议公布的 DREAMseq 第 3 期试验 (NCT02224781) 的数据结果，对于未经治疗的 BRAF 突变转移性黑色素瘤患者，通过调节免疫volumab+ipilimumab (O+Y)和达拉非尼+曲美替尼的出场顺序，就可以使患者提高 20%的总生存率（OS）！ DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验，患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）或达拉非尼+曲美替尼的不同顺序组合，主要终点是2年后的OS率。 （1）患者接受O药+Y药诱导治疗 12 周，然后接受O药维持治疗长达 72 周，并在疾病进展后继续接受达拉非尼和曲美替尼； （2）持续使用达拉非尼加曲美替尼，然后序贯Y药和O药治疗，随后在疾病进展时继续维持O药。 截至 2021 年 7 月 16 日，133 名患者参加了先O+Y组，132 名患者参加了先达拉非尼+曲美替尼组。 研究人员发现，经过10个月的治疗后，起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显，并显示出更长的缓解持续时间，以及更高的持续缓解率：先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的ORR 46% vs 43%；先免疫治疗和先达拉非尼+曲美替尼的DoR：NR vs 12.7个月。 在中位随访27.7个月期间：先免疫的2年OS：72%（95%CI，62~81%）；先达美+达拉非尼+曲美替尼的2年OS：52%（95%CI，42~62% (P =0 .0095）！相较于先达拉非尼+曲美替尼靶向治疗患者，先免疫治疗的2年OS率提高了20%！ 显然O+Y的组合可以产生更持久和持续的反应！相比之下，在达拉非尼+曲美替尼治疗进展后，在序贯O+Y组数据不如组别（1）疗效好！ 在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略，且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡（2例在免疫一线阶段，1例在达美+达拉非尼+曲美替尼二线阶段）。起始免疫的≥3级AE率为60%，起始达美+达拉非尼+曲美替尼的≥3级AE率为52%。 早在今年ESMO大会中，从更新的SECOMBIT Ⅱ期研究数据结果来看，更倾向于“双免序贯双靶”，在ASCO月会上公布的DREAMseq Ⅲ期研究也再次印证了这一观点！ SECOMBIT旨在探讨靶向和免疫的最佳序贯模式，中位随访时间为32.2个月，A组（先达拉+曲美）的2年和3年OS率分别为65%和54%，B组（先O+Y)分别为73%和62%。A组的2年和3年PFS率分别为46%和41%，B组分别为65%和53%。 两两组合，D+T疗效 明显由于免疫组合 达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂，分别靶向丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的不同激酶 – […]

10月12日，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗在国内正式上市，真正在国内临床上应用可及。2021年6月，伊匹木单抗在国内获批与PD-L1抑制剂纳武利尤单抗联合（O+Y），用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者，成为首个且目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。作为国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，O+Y开启了双免疫治疗时代。 O+Y双免疫疗法的疗效与安全性如何？上市的意义何在？应用前景如何？广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙教授对此进行了深入解析。 01 力破15余年无新药僵局，O+Y双免疫治疗成MPM新标准治疗 恶性胸膜间皮瘤是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤。其病因相对比较明确，石棉是主要诱发因素。中国每年确诊病例约为3000例，占亚洲新发病例的1/3。 吴一龙教授介绍，胸膜间皮瘤就好比给肺穿上一层盔甲，限制了呼吸，因此患者最常见的表现为呼吸短促、呼吸困难。如果肺被整个限制住，患者就会活活憋死。 由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期仅为12-14个月，5年生存率约10%。 缺乏有效的治疗手段是恶性胸膜间皮瘤患者生存率低的主要原因。吴一龙教授指出，在过去几十年，人们进行了诸多探索，2004年，培美曲塞联合化疗成为当时的标准治疗，但患者的生存时间并未明显改善，仍只有1年左右。在过去的15余年中，全球范围内没有能够有效延长患者生存的新系统性治疗方案获批。 所幸的是，双免疫治疗的诞生为此类患者带来了延长生存的希望。CheckMate-743研究显示，与传统培美曲塞化疗方案相比，双免疫治疗能够降低患者死亡风险27%。“这是一个非常了不起的进步，也正因如此，双免疫成为了胸膜间皮瘤新的标准治疗。”吴一龙教授谈道。 02 双重突破：双免疫治疗生存获益持久，3年OS率达23%；使“去化疗”成为可能 CheckMate-743是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，共纳入605例既往未经治疗的MPM患者，头对头比较了O+Y双免疫治疗与标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）的效果。CheckMate -743研究结果最初亮相于2020年8月举办的世界肺癌大会（WCLC）线上主席论坛。作为2020年WCLC的主席，吴一龙教授表示，他最重要的任务之一就是筛选出最重磅的临床研究。经过层层筛选后，CheckMate-743作为三个研究之一最终入选主席论坛，并且结果一经公布，便在全世界引起轰动，改变了临床实践。 基于该研究结果，2020年底，美国食品药品监督管理局（FDA）快速批准双免疫疗法用于晚期恶性胸膜间皮瘤一线治疗，成为此类患者的新标准疗法。2021年6月，该双免疫疗法获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。 在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，CheckMate-743研究3年随访数据发布，证实了O+Y双免疫治疗的长期生存获益[1]。结果显示，与化疗相比，双免疫治疗将患者的死亡风险降低了27%（HR 0.73；95%CI：0.61-0.87）；两组中位OS分别为18.1个月和14.1个月，3年OS率分别为23%和15%。 图1.CheckMate-743研究OS结果 此外，无论是上皮样还是非上皮样组织类型，双免疫联合治疗均可以带来持久的OS获益，并且在非上皮样组织类型亚组患者中观察到的获益更为显著，双免疫治疗相比化疗延长了OS近10个月，分别为18.1个月 vs 8.8个月（HR 0.48；95%CI：0.34-0.69）。 图2.CheckMate-743研究中，不同组织学类型患者的OS结果 吴一龙教授表示，PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗两者联用能够起到“1+1>2”的效果，明显提升生存获益。 从机制上讲，两者具有潜在的协同作用机制：伊匹木单抗能促进T细胞的激活和增殖，而纳武利尤单抗帮助现有的T细胞识别肿瘤细胞。伊匹木单抗激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞，从而牢记战斗，保持长期作战实力。 那么，两者联用的免疫治疗相关毒性是否也会翻倍呢？对此，吴教授表示，为了尽量减少副作用，长期以来研究者对伊匹木单抗用药方式进行了诸多探索，比如降低使用剂量、延长使用间隔。“这两点结合起来，我觉得实现了一个比较完美的结果。” CheckMate-743研究中，O+Y双免疫治疗也表现出了良好的安全性。安全性特征与以往研究一致，并未观察到新的安全性信号。双免疫治疗组和化疗组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当，3-4 级TRAE发生率分别为31%和32%。 吴一龙教授指出，CheckMate-743是首个也是目前唯一一个证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究，且结果非常可靠。“CheckMate-743研究最大亮点就是，针对这一罕见病人群，用大样本量，得出可靠的证据，证实在提高生存获益的同时，有效控制不良反应的发生。” 他表示，CheckMate-743研究具有两大突破性意义。第一，进一步提高了治疗有效率，CheckMate-743研究3年随访结果显示，双免疫组患者的3年生存率达到了23%，明显高于化疗组的15%。第二，双免疫治疗让患者有望“去化疗”，进而减轻副作用。 03 患者援助项目同步启动，年自付费用降幅达76% “虽然目前双免疫治疗还没有纳入医保，但患者援助项目已经同步启动。若采用按公斤体重的方式进行治疗，60公斤患者年自付费用在援助项目的基础上有望降低至16.7万，从全球来讲都是处于低位。”吴一龙教授说道。 为了帮助更多患者实现高质量的长期生存，提升创新药物的可及性，在伊匹木单抗上市之时，中国癌症基金会在原“纳武利尤单抗患者援助项目”的基础上新增恶性胸膜间皮瘤适应症。凡符合项目标准的患者，可自愿提出O+Y双免疫治疗的援助申请。 具体而言，纳武利尤单抗将按使用剂量及用药周期的不同，提供差异化的援助方案。若按公斤体重（3mg/kg，每2周一次）方案治疗，将采用“3+3，3+X”的援助方案，即在一个申请年度内最多自付6次，便可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多18次）。若按固定剂量（360mg，每3周一次）的方案治疗，将采用“2+2，2+X”的援助方案，即在一个申请年度内最多自付4次，便可获得该年度内剩余的药品援助（援助最多12次）。患者可按申请年度循环申请，直至24个月或疾病进展。 伊匹木单抗药品援助方案将采用“1+3”的方案，即自付1次后，便可获得最多3次免费药品援助。患者可循环申请，直至24个月或疾病进展。 以体重60公斤的患者为例，若纳武利尤单抗采用按公斤体重的方案治疗，在获得患者援助后，患者接受双免疫治疗的年自付费用有望降低到人民币16.7万，较上市价格下降76%。 项目新适应症的申请流程、项目材料将在中国癌症基金会官网（http://www.cfchina.org.cn/）及微信公众号“中国癌症基金会欧狄沃项目”公布。患者亦可拨打项目热线400-669-0906进行咨询。 04 未来可期，双免疫治疗将惠及更多中国患者 吴一龙教授指出，免疫治疗是肿瘤学术界百年未遇的一个奇迹。免疫治疗药物不仅可以让一部分晚期肿瘤患者实现临床治愈，而且具有广谱性，几乎对所肿瘤都是有效果的。临床治愈和广谱性是免疫治疗最大的优势。 虽然双免疫治疗在国内目前仅获批用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗，但其在多瘤种中都扮演了非常重要的作用。目前，双免疫治疗用于非小细胞肺癌的研究正在进行中，并已显示出了不错的治疗效果。 关于未来肿瘤治疗的探索方向，吴教授从以下三个方向进行了展望。第一，找出适合使用免疫治疗的患者，这样才能把钱花在刀刃上；第二，研发更多新型药物；第三，进一步理解双免疫联合的作用机制，包括耐药机制、敏感机制等，从而发展新的瘤种领域，探索新的联合方式。   

要点提示 JCO：纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 Nat Commun：伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 J Immunother Cancer：免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 新药：苹果酸舒尼替尼胶囊获批上市并视同通过一致性评价 01 JCO：纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌的疗效和安全性 日前，Journal of Clinical Oncology在线发表了一项研究，介绍了II期CheckMate 142研究的一线治疗队列中纳武利尤单抗＋小剂量伊匹木单抗的结果。  研究发表截图 该研究中，微卫星不稳定性高/错配修复缺陷型（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌患者中，未接受过治疗的患者每2周接受一次纳武利尤单抗治疗，每6周接受一次小剂量伊匹木单抗治疗，直到疾病进展。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。 研究结果显示，接受治疗的患者的中位年龄为66岁（N = 45）。中位随访时间为 29.0 个月。ORR和疾病控制率（DCR）分别为 69％（95% CI：53-82）和 84%（95% CI：70.5-93.5），完全缓解率为 13%。 在事后分析中，14 名停止治疗且未接受后续治疗的患者中，10 名保持无进展。22%的患者发生了 3-4 级治疗相关不良事件；13%的患者因任何级别的治疗相关不良事件而停药。 该研究表明，纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗显示出强大而持久的临床益处，并且作为 MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗具有良好的耐受性。 02 Nat Commun：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗脑膜癌的II期研究 脑膜疾病（LMD），也被称为脑膜癌或癌变性脑膜炎，是一种以癌细胞转移性传播到脑膜为特征的疾病。尽管LMD患者有多种治疗方式，但由于前瞻性临床试验数据的缺乏，实践中存在很大差异。 传统治疗方法为放射治疗，包括立体定向放射手术（SRS）、全脑放射治疗（WBRT）以及颅脊柱照射（CSI）。目前，传统放射治疗可能带来的毒副作用仍对临床实践产生困扰。近日，Nature Communications在线发表了一项研究，探讨了LMD患者接受伊匹木单抗联合尼纳武利尤单抗治疗的疗效和安全性。 研究发表截图 这项研究中，18名LMD患者接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合治疗，直到病情进展或出现不可接受的毒性。该研究主要终点是3个月的总生存期（OS）。次要终点包括毒性、3个月的累积进展时间和无进展生存期（PFS）。 研究结果显示，3个月OS为44％（90％CI：0.24-0.66），接受治疗的18名患者有8名在3个月内存活，1/3患者经历了一次或多次3级或以上不良事件，两名患者因不可接受的毒性（分别是肝炎和结肠炎）而停止了治疗。最常见的不良事件包括疲劳（N＝7）、恶心（N = 6）、发烧（N = 6）、厌食（N = 6）和皮疹（N＝6）。 该研究表明，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗安全性可接受，在LMD患者中表现出一定的抗肿瘤活性，该结果还需要更大规模的多中心临床试验来验证。 03 J Immunother Cancer：免疫检查点抑制剂在伴有牛皮癣肿瘤患者中的疗效和安全性 […]

近日（10月12日），百时美施贵宝宣布，全球首个CTLA-4抑制剂逸沃（伊匹木单抗注射液）已正式在中国上市。与此同时伊匹木单抗注射液（ipilimumab，Yervoy）在中国的销售价格被公开（规格：50mg/10ml售价：28000元），引起业界的高度关注与讨论。 公开消息显示，目前伊匹木单抗全球共获批4种用法，不同适应症的使用方法和周期不一样，价格也不一样，具体价格如下表所示：  注：价格单位为“元” 如此价格一出，有网友评论伊匹木单抗注射液定价太贵，BMS这是完全不考虑中国市场；这于目前正火热的“抗癌神药”PD-1对比，价格更是相距甚远。 目前国内PD-1年治疗费用约在4至5万（国产四大PD-1品种全部纳入医保），伊匹木单抗年费用最高134万，是PD-1的33倍，最低50万，是PD-1的13倍。如此价格一出，在没有医保报销的情况下，只能是让中国患者望而却步。不过有网友指出，这是为维护全球定价；也有网友表示，贵没问题，关键是要和效果匹配，这也或许是为后面进行医保谈判做准备，毕竟每年的医保谈判，抗癌药都将面临着大幅降价。 那么伊匹木单抗注射液究竟有何特殊之处？为啥都认为价格昂贵？未来前景怎样？国内药企布局如何？ 伊匹木单抗 全球唯一已上市CTLA-4抑制剂 伊匹木单抗注射液是一种重组人源化单克隆抗体，可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4) 结合。CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyte-associated protein 4）是一类表达于活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。换言之，CTLA-4参与免疫负调节。故而CTLA-4抑制剂通过阻挡CTLA-4分子与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖，攻击肿瘤细胞。 伊匹木单抗为CTLA-4抑制剂的代表药物，于2011年3月25日，获FDA批准单药疗法用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，是目前为止，全球唯一一款已上市的CTLA-4抑制剂。此次作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，逸沃将与PD-1抑制剂欧狄沃（纳武利尤单抗注射液）联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 1+1＞2 缔造免疫治疗创新时代 值得提及的是CTLA-4与PD1/PDL1抑制剂同为免疫检查点的免疫药物，作用机制类似，但又有所不同，CTLA-4 抑制剂主要作用于 T 细胞发育早期，而 PD-1 抑制剂则主要作用于 T 细胞成熟后的效应阶段，二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度。PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。简单来说就是一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤。    图片来源：找药宝典 事实上，CTLA-4抑制剂的研究早于PD-1/PD-L1抑制剂，但由于CTLA-4抑制单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD-1/PD-L1抑制剂“后来者居上”。 后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，成倍放大疗效，从而获得1+1＞2的作用。这为目前PD-1靶点重复、同质化严重的困境带来新的研发方向，也为CTLA-4抑制剂开发进一步的增强了信心，同时缔造免疫治疗创新时代。 据不完全统计，截至目前伊匹木单抗注册的联合治疗临床试验超过300项，主要是针对PD-1抗体敏感的肿瘤研究。另据药智数据统计，截至目前FDA已批准了伊匹木单抗与纳武利尤单抗多项联合用药疗法，研究数据表明，组合用药与其中任何一种药物的单药治疗方案相比组合用药的缓解率和生存期都取得了非常显著的提升。 伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合疗法研究概览 （点击查看大图）  注：以上数据为手动搜索整理，如有遗漏，欢迎补充。 此外，伊匹木单抗联合用药提高用药效率，还在不断的拓展适应症中，尤其是在“O+Y”的联合疗法中，从一线到辅助治疗方案不断的开拓研究。 此次，伊匹木单抗注射液在国内获得的适应症也是纳武利尤单抗与伊匹木单抗（O+Y）的联合疗法，第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂。另，据药智数据显示，还有O+Y双免疫疗法的经典联合用药还有10余项临床试验已在国内处于关键注册临床横跨肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多种癌种。 O+Y双免疫疗法中国临床登记试验进展详情  （点击查看大图）  数据来源：药智数据 联合疗法激发“掘金”之旅 信达、复星、康宁杰瑞等已布局 据悉，2012年至2020年，Yervoy的销售收入由7.06亿美元增加至16.82亿美元。另，据弗若斯特沙利文报告，全球抗CTLA-4药物销售收入于2030年预期将达到83亿美元。在中国，抗CTLA-4药物市场预期将于2030年达到17亿美元，2024年至2030年的复合年增长率为30.6%。 如此具有市场潜力前景的药物，无疑吸引一大批制药企业竞相加入赛道中，其中信达生物与康宁杰瑞进展最快，均已进入临床3期。此外，复星医药的重组抗 CTLA-4 全人单克隆抗体注射液（ HLX13）用于无法切除或转移性黑色素瘤、晚期肾 细胞癌、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌治疗以及黑色素瘤辅助治疗于去年获得临床试验批准，进入 I 期试验。 国产伊匹木单抗生物类似药研究进展   （点击查看大图） 数据来源：药智数据 总结 目前，CTLA-4抑制剂正在不断的积极开发中，尤其是双免疫疗法为肿瘤治疗带来了一种全新模式后，其联合疗法适用更多瘤种及辅助/新辅助治疗方面将更加受到追捧。不过就此次在中国的定价，就单药年费用就超40万，对于一个普通的患者而言已经是望而却步，再加上联合疗法还需支付PD-1的药价，那将是不可承受之重。希望后续国产CTLA-4抑制剂的快速上市，能给予原研一定的冲击，大幅降低药品价格，给予患者更多的用药选择。  

要点提示 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 01 The Lancet：首个在早期非小细胞肺癌患者中辅助免疫治疗成功的Ⅲ期研究结果公布 早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后的辅助治疗以铂类药物联合化疗为主，但5年生存率仅提高4%-5%。因此，迫切需要新的辅助治疗策略以进一步改善结局。近日，The Lancet在线发表了一项研究，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗在接受根治性手术和铂类为基础的辅助化疗后的早期非小细胞肺癌患者中的疗效。 研究发表截图 该研究中，患者按照1:1随机分配，在铂类辅助化疗（1-4个周期）后接受辅助性阿替利珠单抗（每21天1200 mg；16个周期或1年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。 这项研究共纳入1280名根治性手术患者，1269名患者接受了辅助化疗，其中1005名患者纳入随机分组，分别接受阿替利珠单抗（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组各有495人接受治疗。 在Ⅱ-ⅢA期人群中，经过中位32.2个月的随访后，与对照组相比，阿替利珠单抗显著提高DFS：在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为60%，最佳支持治疗组为48%（HR，0.66；95%CI，0.50-0.88；P=0.0039）；在所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为56%，最佳支持治疗组为49%（HR，0.79；95%CI，0.64-0.96；P=0.020）；在意向性治疗人群中，阿替利珠单抗组的3年DFS率为58%，最佳支持治疗组为53%（HR，0.81；95%CI 0.67-0.99；P=0.040）。在此次中期分析中，所有研究人群中的总生存期（OS）均未正式评估。 IMpower010研究是免疫辅助治疗Ⅱ-ⅢA期NSCLC的首项报告结果的Ⅲ期研究。其结果显示，与辅助化疗后的最佳支持治疗相比，在肿瘤细胞PD-L1表达≥1%的Ⅱ-ⅢA期人群中以及所有Ⅱ-ⅢA期患者中，阿替利珠单抗可显著改善DFS。这一积极的疗效结果以及与先前报告一致的安全性数据，表明辅助化疗后接受阿替利珠单抗治疗或是一种有前景的治疗选择。 02 CANCER DISCOV：功能精准医疗为晚期侵袭性血液癌症带来临床获益，并识别异常应答者 个体化医疗旨在利用患者个体肿瘤的特异性，将正确的药物与合适的患者相匹配。然而，目前个性化疗法匹配的策略只为不到10%的癌症患者提供治疗机会。日前，Cancer Discovery在线发表了一项研究，该研究通过单细胞分辨率对患者活检进行药物谱分析，以直接定量药物作用。 研究发表截图 研究人员前瞻性地测试了一种基于图像的单细胞功能精准医学（scFPM）方法来指导143例晚期侵袭性血液系统癌症患者的治疗。 研究结果显示，56名患者(39%)接受了治疗，中位随访23.9个月时，30例患者（54%）的临床获益是其既往治疗的1.3倍以上，无进展生存期（PFS）显著延长。12例患者出现的缓解持续时间是其相应疾病预期持续时间的3倍。 该项研究表明，通过scFPM匹配的治疗在临床上是可行的，并且在晚期侵袭性血液系统癌症中是有效的。 03 同种异体CD7 CAR-T治疗T细胞白血病I期试验：完全缓解率达90％ 近日，来自北京博仁医院的潘静主任团队在Journal of Clinical Oncology发表了一项研究，介绍了首个抗CD7 CAR-T细胞治疗复发和/或难治性（r/r）急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）单中心I期试验的数据，证明了同种异体健康供者来源的抗CD7 CAR-T细胞的安全性和短期疗效。 研究发表截图 研究人员放弃了采用患者T细胞制备CAR-T细胞，而转用供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL。这项研究分成两个队列：初始供体来源T细胞（PDD）队列：先前接受造血干细胞移植（HSCT）并伴有持续供体嵌合体的患者接受来自其初始供体的产品；新供体来源T细胞（NDD）队列：未接受过HSCT的患者接受来自新供体的CAR-T细胞产品，如果完全缓解，该供体干细胞将在CAR-T细胞治疗后30天内被选定用于HSCT。研究主要终点为安全性，次要终点为疗效、T细胞持久性和免疫重建。 在被筛查的27例患者中，有20例接受治疗（PDD队列12例和NDD队列8例）：19例为复发T-ALL，1例为原发难治性T-ALL。 试验结果显示：90%（n=18）的患者获得完全缓解，7例患者继续进行干细胞移植。在中位随访6.3个月时，15例仍处于缓解状态。在输注后第6个月评估的所有5例患者中仍能检测到CAR-T细胞，此外，尽管患者的CD7阳性正常T细胞被耗尽，但CD7阴性T细胞扩张并可能缓解治疗相关的T细胞免疫缺陷。 不良事件包括1–2级细胞因子释放综合征（CRS）90%（n=18），3–4级10%（n=2），3–4级血细胞减少100%（n=20），1–2级神经毒性15%（n=3），1–2级移植物抗宿主病（GvHD）60%（n=12），1–2级病毒激活20%（n=4）。所有不良事件都是可逆的，只有一名患者在输注后5.5个月时死于真菌性肺炎。 该研究首次证明供体来源的抗CD7 CAR-T细胞在该患者群体中表现出有效的扩增，并获得了较高的完全缓解率和可控的安全性。 04 国内首个双免疫疗法获批，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗为恶性胸膜间皮瘤患者带来持久生存获益 2021年10月12日，百时美施贵宝今日宣布，全球首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗注射液已正式在中国上市。作为第一个也是目前唯一在国内获批的CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗注射液将与PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液联合，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤（MPM）成人患者。这是国内首个且目前唯一获批的双免疫疗法，标志着国内双免疫治疗时代正式开启。 MPM是原发于胸膜间皮的罕见且具有高度侵袭性、致命性的恶性肿瘤，由于诊断困难，大多数患者在确诊时已为晚期。 CheckMate-743研究是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的MPM患者生存获益的III期临床研究。该研究是一项开放标签、多中心、随机III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准化疗（培美曲塞联合顺铂或卡铂）用于既往未经治疗的MPM患者的治疗效果。在该研究中，303例患者随机接受纳武利尤单抗（3mg/kg，每2周一次）联合逸伊匹木单抗（1mg/kg，每6周一次）治疗，持续治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，最长治疗时间为24个月。302例患者随机接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合培美曲塞（500 mg/m2）治疗，每3周一次，持续6个周期，或出现疾病进展或不可耐受的毒性。 与化疗相比，双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27%，近1/4的患者在接受双免疫治疗后生存时间超过3年。这在包括NSCLC在内的多个瘤种中均得到了证实，展现了双免疫联合治疗为患者带来的持久疗效。 参考文献： […]

免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在中国高发的食管鳞癌治疗中，化疗仍扮演着“基石”的角色，目前获批的一线免疫疗法均需要联合化疗使用。随着免疫治疗的兴起，晚期食管鳞癌迎来了一线“无化疗”的首个重大突破！近日，FDA 就已接受纳武单抗 (Opdivo) +伊匹单抗 (Yervoy) 和纳武单抗+氟嘧啶和含铂化疗药物，用于不可切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者一线治疗的补充生物制剂许可申请 (sBLAs)。 申请是根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项重磅研究CheckMate -648试验数据。CheckMate -648研究是一项III期、随机、全球临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗（O药）为基础的免疫联合疗法，对比单独化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）用于晚期或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效。 试验共纳入包括中国患者在内的970名先前未经治疗且不可手术的晚期或转移性食管鳞癌患者， 样本规模在食管鳞癌免疫治疗领域创下纪录。根据 PD-L1 肿瘤细胞表达（≥1% vs ≤1%）、地区（东亚 vs 亚洲其他地区 vs 世界其他地区）、体能状态（0 vs 1）和转移器官数量对患者进行分层（≤1 对 ≥2）。 研究设计了两个免疫治疗试验组，和一个化疗组。以 1:1:1 的比例，每 2 周 240 mg  O 药加每 4 周一次氟尿嘧啶和顺铂（n = 321）、每 2 周 3 mg/kg 纳武单抗加 1 mg/kg  Y 药每 6 周 (n = 325)，或每 4 周氟尿嘧啶加顺铂 (n = […]

CheckMate-743仍是目前唯一证明一线免疫治疗能够改善不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的III期临床研究，患者的生存获益已超过3年   研究数据将在 2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在线年会口头报告专场中发布 间皮瘤是欧狄沃联合逸沃在3年或更长随访期中显示出持久且显著生存获益的第四种癌症类型 9月13日，百时美施贵宝宣布了CheckMate-743临床研究三年随访结果。数据显示，与含铂标准化疗相比，无论组织学类型如何，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合逸沃（伊匹木单抗）用于不可切除的恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 一线治疗显示出持久的生存获益。 在随访时间至少三年（35.5 个月）时： 欧狄沃联合逸沃组患者三年生存率为23%，化疗组为15%。 双免疫联合治疗进一步将患者的死亡风险降低了27% (HR 0.73; 95% CI: 0.61 to 0.87]。此外，作为该临床研究的主要研究终点，总生存期获得改善，双免疫治疗组患者的中位总生存期（mOS）为18.1 个月，化疗组为14.1 个月。 欧狄沃联合逸沃的安全性与既往报道的恶性胸膜间皮瘤一线治疗研究结果一致，未观察到新的安全性信号。这些结果（摘要编号#LBA65）将于 2021 年 9 月 17 日欧洲中部夏令时间（CEST）下午1:40/北美东部夏令时间（EDT）上午 7:40 在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在线年会中发布。 瑞士洛桑大学医院胸部肿瘤科主任Solange Peters教授表示：“恶性胸膜间皮瘤患者的预后通常很差，五年生存率约为 10%。既往针对这种侵袭性癌症的治疗选择有限，而如今我们看到，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗不仅有望延长患者生存，且与化疗相比，双免疫治疗带给患者的生存获益已持续了三年。这些结果向我们进一步证实了双免疫联合治疗所带来的持久疗效。” 随访三年时（患者结束治疗约一年），与化疗组相比，更多接受欧狄沃联合逸沃治疗的患者获得了持续缓解。无论组织学类型如何，双免疫治疗均能为患者带来更长的持续缓解时间 (DOR)： 对欧狄沃联合逸沃产生应答的患者中，有28%在三年时仍存在应答，而在化疗组中该比例为0%。 双免疫联合治疗组中患者的中位持续缓解时间（mDOR）为 11.6 个月，而化疗组为 6.7 个月。 双免疫联合治疗组患者的客观缓解率 (ORR) 与化疗组相当（39.6% vs. 44%）。 百时美施贵宝副总裁、胸部肿瘤开发负责人Abderrahim Oukessou 表示：“CheckMate -743 研究的结果改变了恶性胸膜间皮瘤的治疗模式。在欧狄沃联合逸沃获批前，恶性胸膜间皮瘤已有近15年没有新的系统性疗法获批。越来越多的证据表明，双免疫联合治疗在多瘤种中均显示出持续的生存获益，包括非小细胞肺癌四年随访时展现出的持久总生存获益。如今，这一联合治疗方式已被证实能够持续改善另一种胸部肿瘤，间皮瘤患者的总生存期，从而帮助罹患此类严重疾病的患者延长生存。” 欧狄沃联合逸沃已获得包括美国、欧盟、日本和中国在内的全球 14 个医疗卫生监管机构的批准，用于一线治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤。更多上市申请正在全球范围内接受审评。 截至目前，以欧狄沃联合逸沃为基础的双免疫组合疗法已在五个瘤种的6项III期临床研究中显示出总生存（ […]

● 免疫单药疗效的局限，迎来了联合治疗的爆发。其中，PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）+CTLA-4单抗伊匹木单抗（Y药）的“O+Y”双免组合截至目前已经获得FDA批准六大适应症，进一步奏响了CTLA-4单抗+PD-1单抗的双免时代的号角。 在肝胆肿瘤领域，“O+Y”已获批用于肝癌患者的二线治疗，并且获得2020 CSCO肝癌指南获Ⅲ级专家推荐（2A 类证据）。CheckMate-040的临床1/2期研究结果显示，整体患者的ORR为33%，其中CR（完全缓解）率为8%、PR(部分缓解)率为24%，无论PD-L1表达水平高低与否，均有看到获益者。可以看出，相比免疫单药，联合治疗显著提高了客观缓解率。 PD-1/CTLA-4双抗AK104已获优先审批资格 获批在即 随着技术不断精进，进两年，全球涌现出大批同时含有CTLA-4单抗和PD-1单抗双抗一体的免疫药物。一种药物即可获得联合治疗的疗效，同时不会出现联合治疗的叠加毒性，由此，双特异性药物快速发展起来。 Cadonilimab（研发代号AK104）是康方生物自主研发的新型的、潜在下一代首创PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，旨在实现与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此已显示出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 早期数据表明，AK104在选择的肿瘤类型中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，与联合使用抗PD-1和抗CTLA-4抗体相比，安全性更好。2020年8月13日，康方生物宣布，双特异性抗体AK104已经获得美国FDA授予的快速通道资格。AK104治疗复发或转移性宫颈癌的临床试验结果，ORR达47.6%，与PD-1单药或CTLA-4联合用药相比，疗效上出现显著提升。安全性方面，AK104三级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为12.9%，较联用方案高达50%的3级及以上不良事件发生率明显下降。 今年的8月24日，康方生物宣布CDE已经同意公司递交Cadonilimab（AK104，PD-1/CTLA4）治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。Cadonilimab有望成为全球首个递交上市申请，并获得批准上市的基于PD-1的双特异性抗体药物。 AK104加入联合治疗大军 晚期肝癌一线ORR达44.4% 除了此次纳入优先审评的宫颈癌适应症，在今年的ASCO会议上，针对晚期肝癌，AK104也有相应数据爆出，疗效不输现有一线治疗方案。 这是一项单臂多中心II期临床研究，入组患者均为BCLC B级或C级，Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和仑伐替尼【8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg）】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为1级或2级。 可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。 目前，全球已有四款双抗药物获批上市，包括Removab、Blincyto、Hemlibra和Rybrevant。在全球双抗药物研发如火如荼的背景下，我国也有一批企业涉足双特异性抗体的研究开发。从研发进程上，康方生物和康宁杰瑞是双抗领域的龙头企业，康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均处于临床Ⅲ期。目前，AK104正在全球开展超过十项临床试验，适应症覆盖宫颈癌、鼻咽癌、胃癌、肝癌等。我们也期待它的上市申请能早日通过审批，为更多肿瘤患者带来新的治疗希望！  

要点提示 Translational Lung Cancer Research：高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 International Journal of Cancer：伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布！ 新药：第六款国产PD-1单抗获批上市！ 新药：前列腺癌重磅药品恩扎卢胺国产首仿获批 01 Translational Lung Cancer Research：高PD-L1表达NSCLC患者使用奥希替尼预后或更差 奥希替尼单药治疗目前是携带表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的一线标准治疗；然而，一些EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现出原发性耐药和对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）反应不充分。PD-L1表达升高被报告为第一代或第二代EGFR-TKI结局的阴性预测因素。   研究者前瞻性纳入了2019年9月至2020年12月期间在日本14家机构接受奥希替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者，评估了奥希替尼单药治疗结局与患者特征之间的关系。研究结果显示在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中，肿瘤PD-L1表达升高与奥希替尼单药治疗的不良结局相关。    官网截图   研究结果显示：71例接受肿瘤PD-L1检测的患者入组。多变量分析确定肿瘤PD-L1表达是奥希替尼治疗无进展生存期（PFS）的独立预测因子（P = 0.029）。相对于PD-L1水平较低或阴性的患者，显示PD-L1水平升高的患者中奥希替尼治疗的客观缓解率和疾病控制率显著较低（分别为P = 0.043和P = 0.007）。此外，在接受奥希替尼治疗的患者中，高PD-L1水平的患者相对于低/阴性PD-L1水平的患者表现出更短的PFS（中位PFS：5.0 vs 17.4个月；P < 0.001）。 02 International Journal of Cancer：伊匹木单抗晚期黑色素瘤真实世界研究结果公布！ 伊匹木单抗是第一个提高晚期黑色素瘤生存率的治疗药物。研究者报告了一项前瞻性、干预性研究，旨在研究伊匹木单抗在真实世界晚期黑色素瘤人群中的毒性和疗效。 官网截图   这项多中心、IV期试验纳入了151例患者。患者接受伊匹木单抗3 mg/kg静脉注射，随访至少5年或直至死亡。38%的患者中断或停止治疗，最常见的原因是疾病进展（19%）。在29%的患者中观察到治疗相关的3-4级毒性，在56%的患者中观察到免疫相关毒性。   中位总生存期为12.1个月（95%CI：8.3-15.9）；中位PFS为2.7个月（95%CI：2.6-2.8）。5年后，20%的患者存活。   在6个月标志性分析中，与疾病进展相比，生存期改善与客观缓解（HR 0.16，p = 0.001）和疾病稳定（HR 0.49，p = 0.005）相关。体能状态差、乳酸脱氢酶和C反应蛋白升高被确定为生物标志物。这项前瞻性试验代表了接受伊匹木单抗治疗的真实世界黑色素瘤人群报告的最长随访时间。   真实世界研究结果表明安全性和疗效与III期试验相当，表明伊匹木单抗的使用可以基于当前的成本效益估计。 […]

文章来源：基因药物汇   免疫治疗药物一直是许多癌症患者心目中的“神药”，其优势无需多言。随着免疫治疗新研究的进展，双免疫疗法也成为了热门的研究方向。 相信大家都曾经听闻过纳武单抗+伊匹木单抗“O+Y”的大名。这两款免疫药物联手，横跨了超过十大癌种，将免疫治疗的响应率与疗效再次提升了一个台阶。 然而，与疗效同步升高的不良事件发生率，也成为了双免疫方案发挥效果的一个“掣肘”。随着更深入的研究，能够达到同时抑制两个靶点效果的双靶点免疫药物，也就是所谓的“双抗”，逐渐走入了抗癌的“战场”。   “黄金搭档”再携手，“双抗”亮相ASCO “O+Y”的成功，一方面验证了“双免疫”思路的成功，一方面也证明了PD-(L)1与CTLA-4这对免疫检查点“黄金搭档”之间具有非常出色的协同效果。 那么，怎样才能在充分利用这两者的协同效果的同时，尽可能地避免因同时使用两款药物而造成的不良事件发生率上升呢？ 与“双免疫疗法”不同，“双抗”是一种仅凭借一款药物，达到同时抑制两个免疫检查点效果的治疗方案，也被誉为“第二代”的免疫治疗药。越来越多的研究已经证实，这些“第二代”的免疫治疗药物，不仅能使免疫治疗的疗效达到“1+1”的效果，还能够尽可能地减少不良反应的发生。 就在刚刚结束的2021年度ASCO会议上，一款来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗”药物KN046，公开了一系列最新的临床试验成果，为“双抗”的成就再添浓墨重彩的一笔。   KN046 01 非小细胞肺癌：联合化疗，疾病控制率可达到87.7%！ 在一项Ⅱ期临床试验中，研究者分析了使用KN046联合双铂类化疗治疗未接受过其它治疗的Ⅳ期非小细胞肺癌患者的疗效。 截至2021年11月19日，共87例患者接受了试验，其中共83例患者登记了PD-L1的表达数据，包括55.4%的患者PD-L1≥1%，以及44.6%的患者PD-L1＜1%。截至数据发布时，仍有33.3%的患者在接受治疗。 试验结果显示，在81例病灶可评估的患者中，整体临床缓解率达到了50.6%，疾病控制率达到87.7%。 亚组分析结果显示，非鳞非小细胞肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为45.8%和89.6%，鳞状肺癌患者的临床缓解率和疾病控制率分别为57.6%和84.8%。 截至数据发布时，患者的中位无进展生存期为5.9个月，且仍有82%的患者保持存活，12个月以及15个月生存率均为74.9%，且不论患者PD-L1表达水平如何，生存期的趋势相近。 换句话说，不论患者癌细胞的PD-L1表达水平如何，都能够获得比较长的生存期；且与大多数的免疫治疗相似，KN046有望使一部分从治疗中获益的患者，获得非常长的生存期（总生存期图像的“长尾”）。   02 食管癌：联合同步放化疗，疾病控制率94.4% 根据2021年ASCO胃肠道研讨会上公开的一项临床试验数据，18例接受了KN046联合同步放化疗的复发或转移性食管癌患者，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率94.4%。 亚组分析结果显示，接受3 mg/kg剂量治疗的患者，疾病控制率为100%；2例患者达到了临床完全缓解。   2020年9月，KN046获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。 当然，KN046并非唯一一款取得了显著疗效的“双抗”。同样由我国药企研发、同为PD-1/CTLA-4“双抗”的AK104也已经获得了FDA授予的快速通道资格，在2021年ASCO会议上也公开了部分研究结果。 AK104 01 肝癌：疾病控制率77.8% 截至2021年2月1日，30例不可切除的晚期肝细胞癌患者接受了这项Ⅱ期试验。其中18例患者病灶可评估，整体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。   免疫检查点“黄金搭档”：PD-1+CTLA-4 既然提到了这对免疫检查点的“黄金搭档”，那么我们就带大家简单地了解一下这两个靶点以及相关免疫药物的基本原理。 PD-1和CTLA-4同属于T细胞表面抗原（免疫检查点）中的封闭抗体。其共同点在于，这两类抗原受到激活时，都会对T细胞的功能产生抑制。 图中左侧为激动性抗体（agonistic antibodies），右侧为封闭抗体（blocking antibodies） 以PD-1/PD-L1这对免疫检查点为例。与PD-1相对应的免疫检查点为PD-L1，位于其它细胞的表面，与PD-1结合时可以将其激活，并使T细胞将表达了PD-L1的细胞识别为健康细胞。 图片来源：搜狗百科 但通常情况下，癌细胞表面PD-L1表达水平通常会比健康细胞更高，对于T细胞功能的抑制效果更强，甚至可能导致癌症患者的免疫功能下降。 PD-1/PD-L1抑制剂抗癌的机理就在于，通过一些人工制造的抗体，将PD-1与PD-L1之间的结合过程阻断，从而避免T细胞错误地将癌细胞识别为健康细胞。 图片来源：搜狗百科 越来越多的临床前研究，以及临床试验的证据证实，一些不同的免疫途径之间存在互补的相互作用，同时抑制两个免疫检查点，能够进一步提升免疫治疗的效果。 从“双免疫”到“双抗”，免疫治疗“强强联手” 从PD-1抑制剂到PD-L1抑制剂，从两药联合的“双免疫疗法”到以一款药物达到相似疗效的“双抗”，再到后来的双免疫联合化疗、双免疫联合靶向、“双抗”联合化疗等等，免疫药物的潜力正在得到越来越充分的发掘。   我们相信，未来会有更多、疗效更出色的新药与新方案问世，让2021年成为一个真正的免疫治疗“突破之年”。      

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体（目前正式上市的只有伊匹木单抗，Y药），就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体O药联合Y药，已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文： ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可！ ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作   双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。   相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药，那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。   如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应，一直是学术界探索的焦点。   其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。   第二个方向，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。   比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下，变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg，或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验，153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访3年多，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次Y药，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3-4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。   这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。 疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。   以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据，事实上，上述理念用于治疗其他癌症，也有一定的价值。   来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上白介素2治疗的成果。   入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受O药+Y药，并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗，结果显示：   31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无疾病进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。   下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例：   除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。   目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。   近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。   这是一个2期随机对照临床试验，病人分成4组：第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……   这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大，因此把各种可能性都进行了尝试。   结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。 参考文献： [1]. Low-doseipilimumab plus […]

在非小细胞肺癌的免疫治疗市场可谓是“硝烟弥漫”。拥挤着各种免疫治疗药物，靶向治疗药物。在这个拥挤的治疗药物市场，有这么一对双子星药物一直备受关注。那就是靶向PD-1的纳武利尤单抗、靶向CTLA-4的伊匹木单抗。 2018年诺贝尔生理学或医学奖的获得者为发现这两个靶点的科学家所分享，因此如果我们通过药物同时阻断这两个靶点是否效果会更好？ 在经过很长时间的临床研究之后，研究者逐渐摸索出了既能降低联合治疗不良反应概率，又能增加相应疗效的办法。发布在《柳叶刀·肿瘤》杂志的研究报道了这一组合用药的策略，在非小细胞肺腺癌一线治疗领域大获成功。癌度带大家一起来看一下。 一、能量互补的免疫双子星一线治疗肺癌喜获丰收 为何大家将欧狄沃和伊匹木单抗称之为免疫治疗双子星呢，我们来看一下它们的功能。 伊匹木单抗的靶点是CTLA-4，可诱导免疫T细胞增殖和激活，同时减弱调节T细胞的功能，伊匹木单抗还可以将激活的部分T细胞分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。 纳武利尤单抗（也称之为O药）靶点为PD-1，可通过阻断PD-1与PD-L1之间的结合，恢复现有抗肿瘤T细胞的功能。 因此将这两个药物组合起来使用，逻辑上是比一个药物效果更好。由于不良反应比较大，所以临床科学家也逐渐摸索出一些办法，比如适当降低伊匹木单抗的剂量。此外为了最大化免疫治疗双子星的疗效，也将化疗联合上去。但是不是一直联合化疗，而是最开始联合2个疗程热热身即可。 CheckMate 9LA是一项国际多中心的III期临床试验，在19个国家的103家医院进行，入组的患者为未经治疗的IV期或复发的非小细胞肺癌。入组的患者随机分为两组，两组患者的用药如下： 治疗组：每三周注射一次纳武利尤单抗（360毫克），每6周静脉注射一次伊匹木单抗（1mg/1kg体重）。含铂双药化疗两个疗程，每隔3周静脉注射一次。 对照组：单药化疗四个周期，每3周静脉注射。 CheckMate 9LA研究共纳入了1150例患者，预先计划的中期分析中随访时间为9.7个月。总体生存率情况如下图所示。 图1 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗 肺癌改善患者总生存期 如上图所示，中期随访数据表明。免疫治疗双子星联合2个疗程化疗的患者中位总生存期为14.1个月，显著比对照化疗的10.7个月要长。随着中位随访时间的延长，最后获得的实验组患者的中位总生存期为15.6个月，对照组患者的中位总生存期仅为10.9个月，差异显著。总体上两条治疗曲线分的还是很开的。 二、亚组分析，免疫治疗双子星优势明显 很多时候，患者在使用免疫治疗药物的时候需要检测PD-L1，分析其他的一些指标，比如肿瘤突变负荷TMB，微卫星不稳定性MSI等。 但是免疫治疗双子星联合有限疗程化疗似乎不需要考虑上面的几点。 图2 免疫治疗的双子星联合化疗一线治疗肺癌的亚组分析 如上图所示，不管是否存在肝转移、骨转移、PD-L1表达量高或者是低，免疫治疗双子星联合化疗的治疗优势都是明显的。但是有两个例外，如果患者年龄大于75岁，或者是从未吸烟，那么单独使用化疗的效果会更好。 图3 联合化疗一线治疗 肺癌的不同患者群分析 如上图所示，不管患者的PD-L1表达是阴性，还是表达阳性。 免疫治疗双子星联合2个疗程的化疗，都是显著优于标准化疗，总生存期曲线表现为两条分的很开的曲线。 其次，不管是什么肺癌亚型，鳞状细胞肺癌还是非鳞状非小细胞肺癌，免疫治疗双子星都可以增加治疗有效率，患者获益明确。 图4 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗肺癌的应答情况 在治疗应答率上，免疫治疗双子星联合化疗可以达到38.2%的治疗应答率，而标准化疗可以获得24.9%的治疗应答率。在一年期间仍然存在治疗应答的概率分别是49%和24%，相差了一倍。 在不良反应方面，最为常见的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、贫血、腹泻、乏力等。实验组患者不良反应概率是30%，对照组不良反应发生概率为18%。总体风险可控。 三、启示、未来肺癌一线治疗的新策略 现在免疫治疗肺癌多数情况下需要将PD-1与化疗联合，不然有效率会偏低的，而且很多时候，大家宁愿受罪也不能接受治疗无效的结果。但是化疗给到患者的身体很大的伤害，因为选择了那个联合治疗就需要PD-1和化疗一直组合着用。但是今天的这个研究报道就给了大家一个新的治疗选择。 使用免疫治疗药物的双子星，最大化发挥阻断PD-1和CTLA-4的功效，在最开始仅仅使用2个疗程的化疗，然后就不再受化疗的罪了。而且O药的使用周期扩大到3周用一次，I药物伊匹木单抗的使用周期是6周一次，就可以达到良好的治疗效果。这是非常不容易，也是非常值得期待的。 相信这一治疗措施也很快获得批准，成为肺癌一线治疗领域的一个优势治疗策略。 参考来源 Luis Paz-Ares，et al., Lancet Oncol. 2021 Jan 18;S1470-2045(20)30641-0.    

O药联合伊匹木，MSI阳性患者