根治性治疗后，应该这样预防复发转移！

目前，肺癌Ⅲ期肿瘤有局部扩散，手术无法切除的患者的境遇其实是很尴尬的。这类病人，一般是先接受放化疗，然后只能按时体检，等待病情进展，大约等待5、6个月到病情恶化后再进行后续治疗。这样的等待，是绝望的。现在，这种情况有所改变。

今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，阿斯利康公布了一个名为PACIFIC的三期临床研究重磅结果。

另外，对于非小细胞肺癌（NSCLC）可手术的患者的后续辅助治疗手段也比较单一，无论是Ⅱ期还是Ⅲ期患者，无论是中国还是国外的指南都推荐以铂类为基础的辅助化疗治疗3-4个疗程，但其有效性非常有限，且毒性反应大，NP方案治疗4个疗程，3-4级以上的毒性反应发生率可达60%-70%。

因为完全切除的NSCLC患者预后仍不理想，国际上也为此开展过了一些术后靶向药物辅助治疗的研究。

早在2002年,以铂类为基础的术后辅助化疗都尚未建立，就启动了BR19研究来探究NSCLC术后辅助吉非替尼治疗的疗效。

在今天看来，BR19研究是存在缺陷的：①当时研究入组的是未经选择的完全切除术后的ⅠB-ⅢA期 NSCLC患者；②入组病例数不足；③吉非替尼疗程不足。最后导致该研究最后以阴性结果结束。

2007年开始的RADIANT研究，选择性入组EGFR表达增多的ⅠB-ⅢA 期NSCLC 病例, 厄洛替尼辅助治疗2年。研究共随机入组973例患者。2014年ASCO报告显示，厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的不病生存期。分析显示EGFR表达量和KRAS对于总生存期和不病生存期均无预测作用。但在161例 EGFR 敏感突变（19 Del 和 L858R）的患者的亚组中，发现厄洛替尼组的中位无病生存期为46.4个月。

‍RADIANT研究提示 EGFR表达增多并非EGFR-TKI 有效的预测因子, 低效的预测方法导致所选择的人群EGFR-TKI 治疗效率低, 最终RADIANT研究得到阴性结果。

同样是2007年，SELECT研究启动，是一项厄洛替尼辅助治疗早期可切除的 EGFR 突变阳性NSCLC患者Ⅱ期研究。研究提示EGFR突变阳性 NSCLC患者行2年厄洛替尼辅助治疗是可行的。2 年无病生存率分别为：Ⅰ期 96%, Ⅱ期 78%, ⅢA期 91%。‍

‍SELECT研究是首个报告 EGFR 突变患者可能从辅助厄洛替尼治疗中获益的前瞻性研究。但该研究没有随机对照也缺乏长期随访结果, 仍难以确定术后TKI治疗能否使该类患者获益。

在吸取了BR19、RADIANT和SELECT等研究的经验教训后，吴一龙教授主持ADJUVANT（CTONG1104）的临床研究是第一个吉非替尼与辅助化疗用于早期EGFR突变NSCLC的头对头比较疗效和安全性的III期多中心临床试验结果在2017年ASCO会议上发表。

研究共筛选了400多例NSCLC患者，其中222例是明确证实肿瘤中存在EGFR突变的Ⅱ~ⅢA有淋巴转移的NSCLC患者。按1:1进行随机分组，一组每日给予吉非替尼250 mg，治疗24个月，另一组给予标准化疗方案（长春瑞滨联合顺铂）辅助治疗4周期。

结果发现，相比化疗组的18个月，接受吉非替尼治疗组的患者无病生存期达到28.7个月，延长了10.7个月，并且肿瘤复发风险下降40%。另外，吉非替尼治疗组的3年无病生存率也有所提高。

另外，由天津市肿瘤医院王长利教授牵头、全国16家中心联合开展的厄洛替尼对比长春瑞滨联合顺铂辅助治疗完全切除术后的ⅢA期有EGFR敏感突变NSCLC的最新研究结果在2017年WCLC会议上公布。该研究设计非常严谨，历时7年左右。

入组患者为：18~75周岁，体能状态良好，ⅢA期，有EGFR敏感突变，病灶完全切除的NSCLC患者。以1:1的比例，将患者随机分至厄洛替尼组或化疗组。靶向用药方案为每天口服厄洛替尼150
mg，持续2年，直至疾病复发或出现不可耐受的不良反应。化疗用药方案为长春瑞滨联合顺铂，4周期。

研究结果令人鼓舞，无论是2年无病生存期还是3年无病生存期，厄洛替尼组均优于化疗组。尽管该研究的总生存期数据还不成熟，但从目前的统计数据分析来看，厄洛替尼组患者总生存期也具有明显延长。到目前为止，厄洛替尼组死亡人数只有3例，而化疗组已经有13例，还是很有差别的。

从王长利教授与吴一龙教授的研究结果来看，我们有足够理由相信未来术后靶向治疗会应用于临床，尤其是会给EGFR突变和淋巴结转移患者带来生存获益。

参考文献：

[1]Goss G D, O’Callaghan C, Lorimer I, et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: results of the NCIC CTG BR19 study.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2013, 31(27):3320-6.
[2]A randomized, double-blind phase 3 trial of adjuvant erlotinib (E) versus placebo (P) following complete tumor resection with or without adjuvant chemotherapy in patients (pts) with stage ⅠB-ⅢA EGFR positive (IHC/FISH) non-small cell lung cancer (NSCLC): RADIANT results
[3]Silvia Novello. Epidermal Growth FactorReceptor Tyrosine Kinase Inhibitor As Adjuvant Therapy in Completely Resected Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO. Oct2015.