早期乳腺癌：哌柏西利究竟为何失利？众多CDK4/6抑制剂又该怎么选？

近年来，CDK4/6抑制剂正在成为冉冉升起的抗癌新星，迅速改变了HR阳性晚期乳腺癌的治疗格局，然而科学家们对于早期乳腺癌的探索之路也从未停歇。

但是，从结果来看，目前只有礼来的阿贝西利的MonarchE研究取得阳性结果，而辉瑞的哌柏西利的PALLAS和PENELOPE-B研究结果均为阴性，诺华的瑞博西利的NATALEE研究结果目前暂未公布，刚刚上市的恒瑞的达尔西利也还未涉足早期乳腺癌。面对众多CDK4/6抑制剂，患者该如何选择？哌柏西利进军早期乳腺癌究竟又为何失利？

2022年1月7日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表了PALLAS研究的二次分析报告，探讨了哌柏西利停药的预测因素，以及哌柏西利的剂量是否与最终临床结局有关。

PALLAS（NCT02513394）是一项随机III期开放标签试验，II-III期HR+/HER2-EBC患者随机接受2年P伴辅助ET(P+ET)或单独ET。主要终点为侵袭性无病生存期(iDFS)；次要终点包括远处无复发生存期(DRFS)、局部无复发生存期(LRRFS)、总生存期(OS)和安全性。

结果显示：在5,743例患者分析人群（其中内分泌治疗＋哌柏西利组2840例）中，1,199例(42.2%)在2年前停用哌柏西利，大多数（772例，27.2%）因不良反应停药，最常见的是中性粒细胞减少症和疲乏。两组间ET停药无差异。

哌柏西利治疗的前3个月因非方案定义的原因而停药的患者比例更高，并且随着时间推移而下降。

哌柏西利治疗持续时间的延长与iDFS改善之间无显著相关性

在加权符合方案分析中，与未接受哌柏西利的患者相比，在接受哌柏西利的患者中未观察到iDFS改善（风险比0.89；95%CI，0.72-1.11）。

综合来看，尽管哌柏西利停药率高，但是结果分析表明两组的无浸润癌生存率无显著差异，且与哌柏西利的剂量无关联。不过，停药率说明了早期乳腺癌术后辅助治疗引入新药的困难和挑战，以及需要采取干预措施降低药物毒性、改善医患沟通和支持，有助于提高新药治疗的持久性，并最大程度提高发现药物获益的机会。

2021 年 10 月 13 日，FDA 批准阿贝西利联合内分泌治疗用于辅助治疗激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、复发风险高且 Ki-67 评分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。这是这类患者获批的首个CDK4/6抑制剂。阿贝西利成为第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。

此次获批是基于MonarchE的一项开放性的III期研究，纳入了激素受体阳性、HER2 阴性、淋巴结阳性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其临床和病理特征与疾病复发的高风险一致。这些患者按1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。

数据截止至2021年4月1日，经过27个月的中位随访，ITT人群iDFS持续获益，阿贝西利+标准内分泌治疗组与单药内分泌治疗组相比，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。

在队列1的Ki-67高表达患者中，阿贝西利+标准内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益5.1%（91.5% vs 86.4%），3年绝对获益7.1%（86.1% vs 79.0%）。

如预期，Ki-67高表达预示患者预后较差。然而，无论Ki-67指数如何，阿贝西利的疗效是一致的。安全性与既往分析结果一致。

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.01918?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed