POLE

很多病友都想知道：有没有一些指标，可以提前预判PD-1抗体的疗效？毕竟这药需要两三个月才能评估疗效，也不便宜。 随着PD-1药物的普及，相关的研究也越来越多。事实上，存在4大类不同的基因突变，可能与PD-1抗体的疗效相关。今天，咚咚再给大家总结一下。 四类可能影响PD-1疗效的基因 提醒：以下数据均来自已发表的临床杂志，仅作为治疗参考，不构成任何治疗建议。 1 敏感基因：携带这类基因 PD-1有神效 目前，已经发现不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，包括MSI、POLE、POLD、P53、BRCA、ATM、PRBM1、TERT和NOTCH。其中，MSI、POLE、P53等与DNA损伤修复有关的基因，咚咚已经多次介绍，参考： ○ 什么？有些癌症是可以遗传的！ ○ 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ PRBM1。2018年年初，《科学》杂志发表了一篇重要研究论文[1]：发现携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD-1抑制剂治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD-1抑制剂的有效率只有18.9%——两者相差4倍多！具体如下： TERT。周彩存和张力教授团队联合发表了一项研究[2]，分析了521名接受免疫治疗的患者，其中携带TERT基因突变患者的中位生存期24个月，而无突变患者只有17个月。在非小细胞肺癌患者中，TERT突变的患者有效率更高（35.4%vs 17.4%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.8个月vs 3.1个月）。 NOTCH。湖北省肿瘤医院、武汉协和医院的教授联合梅奥诊所的华人教授，利用公开数据库及自身临床数据，分析了1557名接受PD-1治疗的晚期非小肺癌患者的资料[3]，发现：NOTCH突变可以将PD-1抑制剂的有效率提高2.2倍，疾病进展的风险下降39%，患者死亡的风险降低44%。 2 低效基因：携带这类基因 PD-1疗效不佳 正如一个硬币有两面，有敏感基因，也有低效基因。目前，一些研究提示：EGFR突变、ALK突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD-1抗体疗效大打折扣。 EGFR/ALK等。EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，单独使用PD-1抗体不敏感，这一点咚咚已经反反复复强调，详情参考：权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展。针对靶向药耐药的患者，国内有临床试验正在探索PD-1+化疗的联合治疗方式，已经取得了不错的数据，参考：颠覆认知! EGFR突变患者并非无缘“神药”PD-1, 这些情况仍有奇效。 STK11。这是近几年比较火热的一个基因，大家发现STK11和KRAS同时突变的患者，使用PD-1抗体治疗的效果不佳。2018年《Cancer Discovery》发布一份数据[4]，173位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗：54位同时携带STK11突变，有效率7.4%；56位携带P53突变，有效率35.7%；63位不携带STK11或P53，有效率28.6%。 PTEN。基因缺失和突变，结果可能完全不一样。2016年一项针对恶黑患者使用PD-1的数据表明：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1有效率比较低[5]。我们还报道过一位平滑肌肉瘤的患者[6]，用了PD-1抗体之后，全身的肿瘤都基本消失了，只有一处转移瘤一直在长大，通过基因测序发现：这个转移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗体+局部处理=肿瘤完全消失！）。 3 耐药基因：携带这类基因 PD-1天然耐药 除了PD-1敏感和低效基因，还有一类基因突变，更狠毒，意味着对PD-1类药物基本是无效的，属于耐药基因。主要包括：JAK、B2M。 JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。 《Cancer Discovery》上的案例[7]：23例黑色素瘤患者中1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷，但PD-1抗体治疗均无效。 《新英格兰医学杂志》的案例[8]：深入研究了4名对PD-1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。 4 爆发进展：携带这类基因 使用PD-1抗体可能疾病大爆发 使用PD-1抗体后，不仅无效，反而帮了倒忙，导致疾病爆发进展。 美国的A.K. Singavi教授在这方面进行了深入的研究[9]，他对爆发进展的定义是： ○ 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； ○ 肿瘤大小增大了50%； ○ 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析，发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 随后，A.K. Singavi教授又找到了10位符合以上基因改变的癌症患者，发现： ○ 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 […]

对于POLE，ASCO 2017怎么说？

  2014年7月，第一款PD-1抑制剂在日本上市。随后，一股肿瘤免疫治疗的风暴席卷了全球。随着我们对PD-1抑制剂的研究进一步深入，这股免疫治疗风暴不仅没有平息，反而愈加炽烈。 截止2017年11月，PD-1抑制剂已经获批了十余种肿瘤适应症，将肺癌、恶性黑色素癌、肾癌、肝癌等一系列癌症患者的生存期成倍提升，使用PD-1抑制剂治疗的肺癌患者五年生存率甚至翻了4倍，达到前所未有的15.6%。 很多患者和临床医生都知道PD-1是个不错的抗癌药。但说起PD-1另一个关键问题，就连顶尖的临床医生也说不清楚。 ‍   PD-1的疗效预测   关于PD-1的有效率，我们一直强调：“神药”虽好，并不是每个人都有效。各项大型三期临床试验显示： 对于大部分实体肿瘤，PD-1抑制剂的有效率只有20%。另外，一些独特的副作用和非适用人群也需要特殊的指标来进行预测。关于PD-1的疗效预测问题，咚咚肿瘤科过去也进行了非常多的报道： 精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存 肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ 什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 越来越多的临床数据证明：目前，我们仍未找到一个可能精确预判PD-1疗效的临床指标，通过现有的单个预测指标，仅能有限地、局部地判断PD-1抑制剂有效的概率是否能升高。 对PD-1抑制剂疗效预测，或许，多项预测指标的综合预判会更精准，从而避免无效治疗，错过最佳治疗机会。   疗效神奇≠皆大欢喜，获益者≤20%   跟靶向治疗不同，PD-1/PD-L1抗体药物并不是直接作用于肿瘤细胞，而是通过恢复患者之前被“抑制”的免疫系统，来识别和杀死肿瘤细胞。目前肿瘤免疫用药的效果因人而异，还存在以下问题： 1：局限！获益患者不超过20% PD-1/PD-L1抗体疗效神奇，但并不是所有患者都会获益。在肺癌中，真正能获益的患者人数不超过20%[1]。同时药物价格昂贵，而且还面临见效周期长（一般两个月以上），期间难以评价疗效等问题，患者盲目试药、用药可能带来极大的经济负担和延误宝贵的治疗时间。但值得一提的是，PD-1/PD-L1药物治疗一旦获益，患者长期获益的可能性很高。 ‍2：尴尬！肿瘤没有缩小反而加速进展 据报道，部分患者存在用药后爆发进展的情况，使用PD-1/PD-L1抗体药物后肿瘤不但没有缩小反而加速增大。下图所示就是一例患者在使用PD-L1抗体药物之后肿瘤加速进展的真实案例[2]。用药前甄别出此类患者，避免用药，临床意义重大。 3：阳性无效！可能错失最佳治疗机会 在美国，FDA已经批准多个PD-L1伴随诊断试剂，可以作为患者用药前的参考。但是， PD-L1表达水平并不是一个完美的指标：PD-L1阳性患者用药不一定有效，阴性患者用药也可能有效。临床数据表明，PD-L1阳性患者中仍有部分患者无效，不仅给这部分患者带来经济损失而且还可能错过最佳治疗时机；另一方面，PD-L1阴性患者中仍有3%~32%的患者有响应。所以用PD-L1表达作为单一指标指导患者免疫用药，局限性大，精准度也不够。 ‍   精准诊断，判断你是不是那珍贵的20%！   上文中提道，对于PD-1的疗效预测，多项预测指标的综合预判会更精准，从而避免无效治疗，错过最佳治疗机会。 基于PD-1目前已明确可以作为预测指标的基因情况，裕策生物根据PD-1/PD-L1抗体药物的特点自主研发了国内首个基于多项指标专门评估PD-1/PD-L1抗体药物疗效的检测产品YuceOne™ ICIs。它可以在用药前把肿瘤患者分为潜在有效人群和无效人群，分别给予针对性的用药指导，帮助患者精准用药，降低盲目用药风险，帮助你了解是不是属于那珍贵的20%！ YuceOne™ ICIs严格筛选出10个用药敏感和用药风险指标，从多个角度和环节综合评估患者的肿瘤细胞和自身免疫系统，克服单一指标评估不全面的缺陷，准确得出患者获益概率。临床数据表明YuceOne™ ICIs相对于单一指标能更大提高预测的精准度。 ［注意］进行YuceOne™ ICIs的检测需要提供的样本   YuceOne™ ICIs各项指标对指导用药的意义   ‍1：PD-L1表达水平 PD-L1表达水平反映的是免疫系统被抑制的程度，PD-L1表达量越高，使用PD-1/PD-L1抗体药物获益概率越大。PD-1表达量低。 ‍2：2个指标反映免疫系统是否有功能性缺陷 ‍B2M和HLA基因是评价免疫系统是否有功能性缺陷，其中任一基因突变，肿瘤免疫循环功能受损，PD-1/PD-L1抗体药物的疗效都会减弱。 3：4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度 突变负荷（TMB）；肿瘤新生抗原负荷（TNB）；MMR基因突变及MSI稳定性；POLE/POLD1基因突变；这4个指标是从不同层面反映肿瘤的异己程度。肿瘤突变负荷高，肿瘤新生抗原负荷高，MMR基因突变及MSI-H，POLE/POLD1基因突变都能帮助免疫系统识别肿瘤，提高PD-1/PD-L1抗体药物的疗效。 4：2个指标反映肿瘤超进展的能力 MDM2/4与DNM3TA基因扩增；这2个指标反映肿瘤超进展的能力，即部分携带DNM3TA或MDM2/4基因扩增的患者在使用PD-1/PD-L1抗体药物之后，肿块没有缩小反而加速进展。有临床研究表明这两个基因扩增与肿瘤免疫治疗后出现超进展呈正相关。   参与PD-1科普讲座，还有奖品拿！   2018年1月4日，咚咚肿瘤科APP内将开展关于PD-1综合疗效预测（即裕策生物YuceOne™ […]

  昨天，我们发布了一篇关于TMB的科普文章：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存。重点讲了两件事： （1） 要准确测定TMB，不需要做几千、几万甚至全基因组的测序，好好设计和规划，抽样检测其中的几百个基因就够了，目前美国最大基因检测公司Foundation Medicine研发的试剂盒，包含的是315个基因。 （2）上文详细列举了TMB高（也就是对PD-1抑制剂敏感，疗效好，更有机会长期生存，甚至临床治愈）的阳性率最高的几十种肿瘤。其中有20种癌症，TMB>20个突变/Mb的概率大于10%。如果患有这20种癌症，是最值得花钱去检测TMB的。 今天接着往下讲：重点谈谈TMB和MSI的关系，以及到底什么样的遗传改变导致了TMB高。 今年5月，美国FDA史无前例地批准了PD-1抑制剂K药用于所有MSI-H的晚期实体瘤，不论其组织类型（也就是不管是肺癌，还是肠癌，还是胆管癌，还是胃癌……），也不分成人还是儿童（详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤）。这是有史以来第一次，根据一个分子标签来批准一个抗癌药在如此广泛的癌症中应用。从那一天起，MSI检测红遍了长城内外、五湖四海。 那么，问题来了：检测MSI和检测TMB有啥区别，是不是重复检测？因为听上去这两个指标，都和肿瘤基因突变的多少有些关系。 这两者的关系是这样的：MSI可以理解为TMB的一种子集，一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人，TMB都是高的；但是TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。 10万例病例研究显示：MSI-H的病友中，97%的病友TMB不小于10个突变/Mb，83%的病友不小于20个突变/Mb；但是，反过来，只有16%的TMB高的病友，MSI是不稳定的——因此，对于不少癌种，如果单独只测MSI，很可能结果是阴性的；但是，这些病友其实TMB是高的，是可以用PD-1抑制剂的，如果不测TMB，这部分病友就漏掉了宝贵的机会。 在肠道肿瘤中，MSI不稳定和TMB常常同时出现，因为MSI检测比较便宜，因此对于肠道肿瘤患者，如果经济压力大，可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中，MSI阳性的病人很少很少，但是TMB高的却不少。这些病人中，就要测TMB了，否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。 最后一个话题是，为什么有一部分病人TMB高，另外的病人TMB却很低？这不公平呀。本来TMB高或者低，也就是个数字，谁稀罕。但是，事关PD-1抑制剂的疗效，这就大不相同了，或许就是生与死的差别了。因此，这个问题被很多好奇心很重的病友问起来。 这项大型研究也初步探索了其中的原因。他们发现：DNA错配修复相关基因，比如MSH2, MSH6, MLH1, PMS2,POLE等，如果发生了变异，就有可能导致TMB高；此外，PMS2基因启动子区突变，也是TMB高的一个很重要的原因。而且PMS2基因启动子区突变，是该项研究的新发现，以前都没有意识到，这种变异在诸多肿瘤中存在：   参考文献： [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

作者：菠菜 最新临床研究发现：具有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常的患者，使用PD-1抗体治疗存在肿瘤爆发进展的风险。 从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。神奇的是，PD-1抗体治好了美国前总统卡特的黑色素瘤，被称为“总统药”，卡特多次为它代言。 所以，PD-1抗体确实是个好药。但是，PD-1并不是万能的，也有自己的脾气。最新的一些临床研究揭示了一个让菠菜也有点后怕的发现[1]： 1 有些肿瘤患者用了PD-1抗体之后肿瘤可能爆发进展，俩月可以增大两倍，还可能出现新增病灶，包括脑转移（爆发进展：患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败，而且肿瘤增大超过50%，增速超过治疗前的2倍）。 2 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。比如MDM2扩增和EGFR突变：5位具有MDM2基因扩增的患者用药后，4位出现了爆发进展；10位EGFR基因改变的患者，2位出现了爆发进展。 提醒：这些发现都是基于最新的研究论文的报道，数据也比较初级，样本量也比较小，还需要更多其他研究人员的证实，请大家正确看待。 研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系，这些患者主要是恶黑（51名）和非小细胞肺癌（38名），患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。 经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系，他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好像好些：TERT、PTEN、NF1和NOTCH1；以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些：EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。 6位患者使用PD-1抗体后出现爆发性进展 在这155名患者中，有5位患者具有MDM2扩增（注意，是扩增，不是突变），4位患者爆发进展；10位患者具有EGFR基因异常，其中2位患者肿瘤爆发进展，分别增大53.6%和125%。6位爆发进展的患者的病例如下文所示： 1 73岁，晚期膀胱癌，基因检测显示MDM2扩增。先后接受过吉西他滨+顺铂的联合化疗。2016年4月12号到6月13号，参加了靶向药奥拉帕尼和E7080的联合治疗，无效，肿瘤继续长大；之后使用罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab进行治疗，1.9个月之后，CT显示患者的肝转移肿瘤增大了2.5倍，一个月之后患者由于各种并发症死亡。具体的影像数据如下： 2 44岁，三因乳腺癌，肺转移同时脑转移，基因检测显示MDM2扩增，使用了PD-1抗体Keytruda进行治疗（同时脑部放疗）。1.5个月之后，患者的肺转移病灶增大55%，同时出现了新发病灶。 3 65岁，子宫内膜间质肉瘤，肝转移，基因检测显示MDM2扩增。使用PD-1抗体Opdivo联合放疗的治疗方案。CT检测显示，患者的肝转移病灶迅速增大近2.5倍，同时产生了新的转移灶。 4 50岁，肺腺癌，基因检测显示MDM2扩增，伴随KIF5B-RET融合，使用白紫化疗无效，之后改用PD-1抗体Keytruda，用药9天之后，患者的状态急剧恶化，严重的乏力。医生无奈，只能进行CT检查，发现一个月之后患者的肿瘤增大了很多（原文的描述是：9天时间增大1.3倍）。 5 54岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR E746_A750del 和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，改用PD-1抗体Opdivo治疗。用药1.1个月之后，患者的状态变差，呼吸困难，CT显示，患者的肿瘤增大125%。 6 73岁，肺腺癌，基因检测显示患者具有EGFR L858R和T790M突变，经过化疗和EGFR 抑制剂治疗之后耐药，接下来使用PD-1抗体Opdivo治疗。1.7个月之后，CT显示患者的肺部病灶稳定，但是肝部病灶增大53.6%，同时还有肝部新发病灶。 有MDM2扩增就不能用PD-1抗体吗？ 并不是这样的，还得具体情况具体分析。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2扩增的比例几乎高达100%，但是之前有研究报道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗体治疗的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不进展），具体的数据我们之前也报道过，可以参考这里：魏泽西之后，肉瘤免疫治疗治疗新进展 MDM2是著名的P53基因的E3连接酶，负责下调细胞内的P53蛋白。临床研究表明，不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间，具体可以参考下图[2]，红色的部分表示MDM2或者MDM4扩增的比例，肉瘤是最高的，高达19%。 至于为什么MDM2扩增会导致PD-1抗体的疗效不好，研究人员也不知道，还需要更多的研究来探索。 结语： 1、基于以上的证据：肿瘤患者如果有MDM2基因扩增或者EGFR基因异常，使用PD-1抗体治疗，存在肿瘤疗爆发进展的风险；但是这个研究比较初级，还需要更多的临床证据证实。 2、随着各种研究的不断深入，越来越多的基因会被发现和PD-1抗体治疗的疗效有关系，比如之前我们报道过的POLE，就是一个幸运的基因（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！）。鬼知道以后还不会用有A-B-C-D-E基因也和免疫治疗效果有关系，菠菜会持续关注这个方向的研究进展。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在来看这个POLE和MDM2也值得注意。 参考文献： [1]Kato, S., et al., Hyper-progressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. […]

作者：芒果 大家还记得3月21日咚咚推出的重磅福利吗？价值¥18600元的基因检测免费送！活动一经发布，便得到了广大咚友们的积极参与和支持。至今天（3月28日）中午12:00，由新浪微博官方唯一抽奖平台监督并抽奖，快来看看幸运之星是不是你～ 为确保该获奖者满足活动参与要求，我们立即与该获奖者微博沟通，邀请TA及时提交咚咚肿瘤科APP 截图及病历截图，如24小时内未收到回复，我们将重新抽取！经审核，该获奖者符合相关要求，再次恭喜TA！ 在此我们也十分感谢广大咚友们一直以来的大力支持，类似这样的好的福利，我们也将会继续为大家争取更多！咚咚一直走在为肿瘤患者及家属服务的路上，无论是国际最新药物资讯、医生问诊、基因检测及港澳预约等等，我们都将不遗余力，做到更好！ 【特别提示】其他没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也想尽力帮助大家。如近期也有检测需求的咚友们，可以及时与我们取得联系，我们将为大家争取团购550基因的优惠价（截止到31日），人数越多，优惠越大，有兴趣的赶紧咨询客服！再次感谢咚友们的支持！

似乎总有奇迹发生在一些肿瘤患者的身上…… 乙状结肠癌的兰先生（咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生），凭借超高难度手术和全新的免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）后绝路逢生，成为患友心中的抗癌英雄；兰先生治疗前卧床不起，体重54kg，现在完全正常，体重到了95kg。 肠癌患者小严（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！），手术之后肿瘤复发，经过放化疗之后肿瘤依然进展，最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹，肿瘤从4cm缩小到1cm，也已经去上班了。 肺癌患者墨飞（绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年），多线化疗之后耐药，偶然的基因检测发现了ALK突变，幸运的参见了克唑替尼的临床试验，平安度过了七年，前几天还在和咚咚客服聊天，状态超好。 难道这些患者都是凭借运气吗？真的有神的旨意吗？其实，这些奇迹的背后都是有原因的。 兰先生很年轻，确诊时只有34岁，而且有家族遗传的肿瘤史（父亲也是肠癌），很可能是属于一个被称为Lynch综合症的家族；这样的肠癌患者有很高的概率是MSI-H型，基因突变频率比较高，而国外的临床数据已经表明MSI-H型的肠癌患者使用PD-1抗体的疾病控制率高达70%。兰先生很可能属于这样的患者，MSI-H类型的患者在所有肠癌患者中的比例在10%-15%。 小严也是年轻患者，30岁，没有家族遗传，MSI检测确定是MSS型，但是基因检测时发现有POLE基因突变；国外也已经有研究表明POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者使用PD-1抗体的有效率也很高。临床数据表明40岁以下的男性肠癌患者POLE基因突变的概率接近10%，小严就抓住了这个机会，很可能就是国内首例POLE基因突变的患者受益于免疫治疗，趟出了一条前人没有走过的路。 墨飞是很幸运的。 ALK融合被称为肺癌患者的钻石突变，患者可以有克唑替尼、艾乐替尼和X-396等药物，据说还有更先进的4代ALK抑制剂；如果当初不做这些检测，不敢想象墨飞化疗耐药之后会如何。ALK融合在所有肺癌患者中的比例是3%-5%，墨飞抓住了。 看似神奇的存在其实都有内在的科学依据，所以聪明的肿瘤患者不会寄希望于听天由命式的碰运气，而是通过有效的科学方法，寻找更适合自身、更有效的治疗方案，也算是“磨刀不误砍柴工”吧。 精准医疗时代，每位肿瘤患者都需要个性化的治疗方案：有的患者可能会有很好的靶向药，有些患者可能更多的受益于免疫治疗。随着细胞治疗的发展，将来也会有靠谱的个性化细胞治疗（比如基于neoantigen的细胞治疗）可供选择，我们期待着。 就目前的肿瘤治疗大势，肿瘤患者在有条件的情况下（指的是有肿瘤组织），可以积极的进行一些基因检测，很多检测医院就可以做，医院做不了的可以来咚咚，我们有准备好了一些基因检测套餐，比如MSI、PD-L1和各种基因检测。肺癌患者建议积极检测EGFR、KRAS、ROS-1、ALK、C-Met等常见基因，乳腺癌和胃癌患者进行HER-2扩增检测，黑色素瘤患者进行BRAF基因检测……肝癌患者暂时做基因检测的意义不大。不同肿瘤需要检测的基因都不太一样。 部分无路可走，或者不差钱的病友，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，希望能发现奇迹，得到突破性的治疗。也确实有人挖到了宝，比如小严的POLE基因——常见的基因检测中并没有包含，只有专业版550基因检测中才有。 但是我们大部分普通人，谁有条件花这么贵的价钱去赌这种小概率事件，谁不希望自己就是那个幸运儿呢……现在，咚咚帮你来圆梦！一份价值18600元的诺禾专业版550基因检测，免费送！希望诺禾的专业检测可以为您带去奇迹和好运。这个检测包括目前所有上市的靶向药相关基因，还有一些临床试验阶段药物对应的基因，当然，也包括POLE这个最近才杀出来的幸运基因。我们将通过新浪微博抽奖平台，由第三方平台确保完全公平、公正的抽取！ 抽奖规则 抽奖平台：微博抽奖平台 抽奖时间：2017.3.28中午12:00 参与方式：扫描下方二维码，关注“咚咚肿瘤科”官方微博，转发置顶微博并@一位好友  123 参与者要求： 1、参与者必须于2017.3.28中午12:00前在“咚咚肿瘤科”app注册并完善病历。 2、中奖后需及时提供“咚咚肿瘤科”app用户名和个人信息界面截图给“咚咚肿瘤科”官方微博予以核实确认信息及注册时间。 3、抽到不符合条件的，或24小时未回复的，我们视为自动弃权，会重新抽取。 4、本次抽奖活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。 我们将免费送出价值18600元的诺禾专业版550基因检测！ 550基因检测能做什么？ 全面 除靶向药基因外，更有化疗、信号通路、遗传相关基因一网扫尽 针对 很多基因检测panel中，新秀POLE基因尚未出现 专业 诺禾致源，咚咚精选的基因检测公司，值得信赖 体贴 咚咚也会送出基因解读，为咚友提供更为实用的建议 没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也会尽力帮助你们，我们可以报团争取优惠价，有兴趣的咚友可以本月之内随时与我们咚咚客服沟通咨询！ 当我们遭遇走投无路的窘境时，常常忍不住求助神灵……但我们深知这个世界本没有神，自己尽全力去付出、去争取、去拼搏的时候，自己就是神！而对于我们深爱的、脆弱的亲人们来说，或许我们就是他们身边的保护神！聪明的患者将命运交给自己，而不是交给运气！当现代科技能够提前预测，更好的帮助患者选择最佳方案，又何必闭上自己的眼睛假装看不见呢？

作者：芒果 咚咚医学部： 昨天我们给大家报道了POLE基因突变的那些事，POLE基因突变的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益，它可能是继PD-L1和MSI之后第三个可以辅助判断PD-1抗体治疗效果指标。详情看连接：肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！ 昨天，我们简单叙述了4位POLE基因突变的肿瘤患者的治疗情况，包括很可能是国内第一位POLE基因突变的肠癌患者——小严，奇迹般的治疗经历。我们为他感到无比高兴，也深知这一发现将给许多情况类似的患者打开全新的治疗之门。咚咚深感责任重大，所以应广大粉丝们的要求，我们立即邀请小严进行了深度访谈，尽快将小严同学详细的治疗经历分享给大家，希望可以让更多的人获益。在此，我们也十分感谢小严的大力支持与配合，让我们深深感动于咚友之间携手抗癌的分享情谊，这是一个美好的开始，我们也期待着每一个更美好的结局。 访谈对象：小严，结肠癌 采访时间：30分钟 内容概况：目前用PD-1共6次，肿瘤从4cm缩小至1cm。 访谈人自述：肠癌不一定要非得MSI-H用PD-1才有效，MSS患者有POLE突变也可以用而且效果也非常好。虽然这个突变概率很低，但是还是希望能帮助别人。我是奥沙利铂和卡培他滨进展了才用PD-1的，想不到效果还不错。免疫治疗针对POLE突变的资料也不多，希望可以将我的情况转达给各位医生进一步研究，帮助更多的病友！ 1 您好，首先想了解下您的肿瘤类型，确诊时间等基本情况。 2016年初，我开始出现一些贫血和消瘦的症状，到当地医院检查说是溃疡性肠炎，吃了一段时间药物。后来找了个认识的医生说可能是痔疮引起的，所以2月份又做了痔疮切除手术，但是贫血的问题一直没有改观。后来差不多到2016年4月份，我到邵逸夫医院检查发现是结肠癌，在去年清明节后一周做了结肠切除手术，切出来检测是：中高分化腺癌。我们家里并没有肿瘤遗传史。 2 那么接下来的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 在手术之后，就用了奥沙利铂和卡培他滨，打了六次，但是腹壁上有一个转移灶进展了，肿瘤变大了所以赶紧修改了方案，改用了氟尿嘧啶和伊立替康，这个打了两次，都不是很理想。PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，大的4.1X3.8cm。随后用射波刀做掉了大的转移灶，还剩俩小的。后来主治医生说可以试试PD-1。庆幸的是射波刀和PD-1对我都没有什么副作用，体感这些都是一切正常的。 用PD-1之前的肿瘤，4.1X3.8cm 3 那您开始使用PD-1的情况、包括之后的肿瘤变化情况，也请给我们介绍一下。 我是四个月前开始打的PD-1，单药，没有用别的治疗。保持三周一次的频率，每次100mg，今天刚好是第六次。体感良好，对我而言副作用几乎没有。因为我肿瘤指标不敏感，一直是正常的，就因为这个原因所以最初我这个病也一直没查出来，用了PD-1肿瘤指标也是一直正常。但是从影像上来看还是有明显变化，三个月就小了一半多，过年前做了一次增强CT，已经从几乎4cm缩小到只有2cm，现在已经从4cm到1cm。 所以我的主治医生也还是确认PD-1有效的，主要原因就是POLE突变。我感觉如果我真的是PD-1起效的话，还是有些意义的，可以给医生一些参考。 用了六次PD-1后的肿瘤变化：1cm X0.4cm 4 好的，非常感谢，那您对其他新确诊患者还有什么建议吗？ 我的建议是大家用药还是要量力而为，这PD-1也不是神药，如果身体状态不允许的话，千万不要勉强上PD-1，真的也很危险，我也见过两个这样的案例了，也希望大家能引起重视，互相转达分享。第二点就是需要找一个有经验的医生，在他的指导下用药，千万不要自己盲试，这样会更靠谱一些。如果一旦出现问题的话，还是很不好处理的。 尤其是第一条，身体不允许还是不要勉强用药，我印象很深的是咚咚肿瘤科APP上有篇文章说：如果能正常行走五公里以上，才可以抗的住使用PD-1。所以当初我开始用PD-1之前，也还亲自尝试了在跑步机上走五公里，感觉能接受所以我才上PD-1。然后用药之后，副作用可以说是没有，连皮疹这些最轻微的副作用都没有，身体状态是第一位的！ 另外我感觉我的主治医生也非常了不起，邵逸夫医院的楼海舟，MSS能敢用PD-1，这也是相当需要胆量的，而且用之前他就说我的效果可能会比MSI还更好。之前我咨询了其他肿瘤医院的医生其实都不太建议用，所以我也非常感谢他。 5 谢谢您接收我们的采访，那今天就进行到这里，祝您早日康复，越来越好！ 好的，也感谢咚咚为广大病友做的贡献，你们的科普文章传递了很多的肿瘤前沿治疗知识，很接地气，对患者非常的有用。我非常的高兴你们可以分享我的治疗经历，好的结果希望大家能借鉴，但是悲剧我也看到过两次，也希望更多的人能避免，有些患者可能不用PD-1还能活的更久，我觉得这也是一个很可惜的事情。所以大家一定要根据自身情况，再进行定夺，再次感谢咚咚。 温馨提醒 以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。 咚咚点评 1、首先要祝贺这位病友，祝贺他的主管医生。据萝卜所知，这是全中国范围内第一例微卫星稳定型（MSS）、确诊携带POLE基因突变，使用PD-1抗体有明显效果的病友。类似的情况，全世界范围内，之前只有美国加利福尼亚州的Fakih教授报道过1例，详见：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28188185 （英文材料，病友量力而行；具体情况，咚咚也会在近期详细报道） 2、事实上，免疫治疗能起效的几个关键因素里，就包括：肿瘤组织高突变负荷、肿瘤组织被免疫细胞广泛浸润、患者身体状况良好全身的免疫状态完整等。 3、那么，什么样的病人，其肿瘤组织中的突变负荷会更高呢？在肠癌中，之前大家广泛报道的例子是微卫星不稳定（MSI）型的病人，这类病人由于DNA修复机制被破坏，也就是癌细胞每次增殖和分裂的过程中，遗传物质在传递的过程中，如果出错，不能被修复回来，因此肿瘤组织中通常包含相比MSS型肠癌平均高100-1000倍的基因突变。MSI型的肠癌，大约占所有肠癌的15%左右，因此我们鼓励每一个渴望尝试免疫治疗的病友，都先测一下MSI。具体什么是MSI（它还有一个小名叫做：dMMR），可参见科普文章：菠菜科普 | 大肠癌患者都在说的dMMR到底是什么鬼？，大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药 4、好了，MSI的肠癌是幸运的，这类肿瘤有很高含量的基因突变，因此对PD-1抗体疗效不错。那么，这位病友可不属于MSI，而是MSS。那么，为什么他也会起效呢？甚至他的主管医生，浙江大学附属邵逸夫医院的楼海舟医生，还自信地告诉这位病友“效果可能会比MSI还更好”呢？那是因为这位病友“中大奖了”！——虽然不属于MSI，但是他有POLE基因突变！！！（肿瘤组织中丰度是29%，甚至血液标本中，都还有4%，言外之意：这个病友携带有POLE突变，这件事是板上钉钉，千真万确）。 5、不绕弯子了，到底什么是POLE基因突变呢？这个基因的功能，也是负责遗传物质DNA的修复，这个基因突变以后，癌细胞在生殖和分裂过程中，遗传物质万一出错，就不能被修复了，因此也和MSI型的病人一样，这类肠癌病人的肿瘤组织通常含有很高比例的基因突变，是科学界公认的免疫治疗的候选者。只是，POLE基因突变在肠癌病人中，发生率非常少见，大约在0.5%-1%之间。不过，有文献报道，POLE基因突变在年轻的肠癌患者、家族性的肠癌患者中阳性率更高，最高的报道达到10%。

作者：菠菜 抗癌神药PD-1抗体对大部分肿瘤的有效率只有20%，如何确定自己是不是这20%的幸运儿？最新的临床证据表明：POLE基因突变的患者使用PD-1抗体更容易起效。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的黑马，神奇的PD-1抗体已经给国内外无数的患者带来了重生，被FDA批准用于多种实体瘤和血液瘤。 但是，PD-1神药对大部分肿瘤的有效率只有20%，而且至少每月2-3万的花费。所以，很多的患者都想知道：如何确定自己是不是这20%的幸运儿？  根据已经发表的临床数据：PD-L1阳性或者MSI-H类型的肿瘤患者使用PD-1抗体的有效率比较高。不过，PD-L1阴性的患者也有可能获益，只是概率低些。  今天，菠菜给大家介绍一个看起来挺靠谱而且有不少证据支持的新指标——POLE基因。初步的临床证据表明：POLE基因突变的肿瘤患者，使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。  这个POLE基因是个什么鬼？人体大概有2万多个基因，POLE基因是其中一个。不过，POLE很重要，可以修复DNA复制过程中的错误，减少基因突变的产生。所以，一旦POLE基因出问题，就不能及时纠正这些错误了，久而久之，我们的正常细胞就会积累很多很多的基因突变。这时候，肿瘤就可能产生了。  下面说几个POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗的例子。 1 子宫内膜癌 2016年，权威杂志《JCI》报道了一例POLE突变的子宫内膜癌的患者，参加PD-1抗体的临床试验，效果很好(Mehnert et al., 2016)。 这位患者53岁时被确诊为子宫内膜癌，有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史：两个兄弟在55和67岁确诊前列腺癌，父亲是脑瘤，姨妈在50多岁的时候确诊肠癌和淋巴瘤。根据这个家族史，这位患者的基因大概率会有问题，家人患癌的概率太高了。 患者首先接受了放疗，随后腹膜复发，然后进行了放化疗的联合治疗，化疗药物包括多柔比星+紫杉醇+铂类。两年之后，肿瘤锁骨转移，腹膜和腹部淋巴结肿大，包裹下腔静脉，很快患者出现了下肢水肿，生活质量受到严重的影响。 放疗和化疗都做了，子宫内膜癌又没啥子好的靶向药，咋办呢？参加临床试验吧，国外患者参加临床试验的积极性挺高。刚好碰上了默沙东的PD-1抗体的临床试验招人，碰碰运气喽。 接下来，患者进行了PD-L1检测，阳性，入组了临床试验，使用剂量10mg/kg，2周一次。这个剂量非常“壕”，如果不是临床试验，一个月至少得30万大洋。 奇迹出现了：8周之后，肿瘤明显缩小，达到部分缓解的水平，持续有效至少14个月（截止文章发表，依然有效）。患者的副作用很小，只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。下面是患者用药前和用药8周之后的CT对比： 面对效果如此好而且家族背景如此复杂的患者，科学家们懵逼了：到底是什么原因导致这位患者的效果这么好？她家里这么多人患癌，会不会跟这个有关系？管他呢，先测序吧。PS：话说，现在测序技术这么发达，都喜欢测序，老外也是一样，不过他们的测序平台比较很牛逼，使用的是全世界最先进的Foundation One基因检测。 于是，他们利用Foundation One对患者的肿瘤组织进行了测序，一共测了315个基因。这一测就发现问题了：在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点，在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。 为什么说有问题呢？因为一般肿瘤患者的基因突变的位点不会超过30个，这位患者居然有100多个，这里肯定有问题。经过仔细分析，科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。前面说过，POLE基因参与DNA复制，保证复制过程中DNA不发生突变，这位患者POLE基因出问题了，突变也多了。 科学家们又经过分析认为，很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。临床研究已经表明：肿瘤患者的基因突变数越多，使用PD-1抗体的效果就越好。不过，这里的突变数指的是所有突变基因的总数量，并不是我们常说的EGFR或者ALK这样的单个基因突变。 紧接着，科学家们又找到了252位子宫内膜癌患者的基因测序结果，发现大约10%的患者的POLE基因有问题，这些患者的基因突变数平均是82，而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8，差了六倍。 最后，科学家们认为：具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多，使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。 2 非小细胞肺癌 2016年，权威的学术期刊《Science》 发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvi et al., 2015)：科学家对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序，也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中，有两位患者的POLE基因有问题：一位患者肿瘤明显缩小，达到PR水平，无进展生存期高达14个月；另外一位患者肿瘤稳定不进展，达到SD的水平，PFS有8个月。具体如下图： 3 结直肠癌 上面这些个例子毕竟是国外的，有时候大家会觉得离我们很远。下面，我们来看看国内的一位患者的例子。说之前，菠菜必须要大赞这位咚咚骨灰级粉丝——小严，虽然是肿瘤患者，但是他的心态很好，乐观积极，一直努力学习各种肿瘤治疗的前沿进展，也乐于帮助周围的患者解疑答惑，大写的赞。 小严，今年30岁，是一位结肠癌患者，没有家族遗传的历史。2016年4月份确诊，中高分化腺癌。先进行了手术切除；随后用了奥沙利铂和卡培他滨化疗，进行了6次；后改为氟尿嘧啶和伊立替康，进行了2次。不过，化疗的效果并不好，PET-CT显示有三个转移灶，一个大的俩小的，随后做了射波刀做掉了大的转移灶。 没有其他的好方案，小严就和主治医生商量使用PD-1抗体治疗，3周一次，每次100mg，一共进行了6次，大的肿瘤由之前的4.1X3.8cm缩小为1.0×0.4cm，两个小的都找不到了，这个效果不错！不过，这里我们不能排除大肿瘤缩小的效果是射波刀造成的，小肿瘤的缩小是放疗的远端效应，但是他的主治医生分析认为还是PD-1抗体的效果。 小严是肠癌，也进行了MSI检测，确认是MSS患者，也就是我们之前以为不适合用PD-1抗体治疗的患者。不过，基因检测提醒他有POLE的基因突变（F367S）。 对于小严的例子，我们不能肯定一定是POLE基因突变导致的PD-1抗体有效。不过，对于MSS的肠癌患者，如果有POLE基因突变，可以考虑尝试PD-1抗体的治疗。对于40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者，POLE基因突变的概率比较高，可能有10%左右。 4 结语 1、基于以上的证据，肿瘤患者如果有POLE的基因突变，可以考虑PD-1抗体治疗，尤其对于子宫内膜癌和40岁之前的男性MSS分型的结肠癌患者。如果肺癌和其它肿瘤的患者也有POLE这个基因突变，也可以考虑。 2、肿瘤患者的个性化治疗越来越重要。基因测序给我们带来巨大的数据，如何根据患者的身体状况、治疗经历和遗传历史等情况制定个性化的治疗方案是值得所有人思考的问题。比如这个POLE基因，鬼知道以后还会不会有关系到PD-1治疗效果的A-B-C-D-E基因。 3、科学在发展，希望有一天，我们可以有一套评价指标，直接判断患者用PD-1抗体会不会有效。这一天应该不会远，去年我们只知道检测PD-L1和MSI，现在看来，POLE可能就是值得注意的下一个明星标志。 参考文献： [1]Mehnert, J.M., Panda, A., Zhong, H., Hirshfield, K., […]