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突发:PD-1联合IDO抑制剂失败了,免疫联合疗法还有多少期待?

作者:小D|2018年04月08日| 浏览:4170

清明刚过,肿瘤免疫治疗领域传来噩耗,曾被寄予厚望的明星抗癌组合IDO联合PD-1的三期临床试验失败了:

4月6日,Incyte/默沙东公司宣布:Epacadostat(IDO抑制剂)联合Keytruda(PD-1抗体)一线用于恶性黑色素瘤的三期临床试验失败了,相比于PD-1抑制剂单独使用,联合疗法除了副作用更大,并不能延长患者的无进展生存期,预计总生存期也不会延长。

 

IDO联合PD-1一度被认为是最具潜力的肿瘤治疗手段,早期临床数据显示有效率高达56%,可能会彻底改变一些肿瘤治疗的格局。在整个2017年,IDO联合PD-1的组合疗法闪耀各大顶尖肿瘤学会议,包括全球最具影响力的美国癌症研究协会年会(AACR)和美国临床肿瘤学会(ASCO)。

这次失败,确实有些意外,也着实可惜,肿瘤患者又少了一个希望。不过,或许这也是一件好事,及时提醒制药公司和临床医生:

关于肿瘤免疫治疗,我们到底知道多少,还有多少未知?

 

关于PD-1的联合疗法,早在2016年,咚咚就采访过肿瘤免疫治疗治疗泰斗——陈列平教授的时候,他就高屋建瓴的明确指出:

我个人谨慎看待这些联合治疗的手段,因为目前的联合治疗更多的是一些随机的甚至是有些盲目的联合。比如,某药企恰好有个其他什么药,他们希望和热门的PD-1/PD-L1抗体联合,期待能有好的效果。这些联合治疗现在大多是由药物公司在导向,很多都缺乏科学依据。当然,任何新生事物,一开始都是不完美的;就像西部大开发,刚开始的时候大家比较盲目,一窝蜂的去做,抢到一块算一块,到后来,热情冷却下来,渐渐地就会理性地去分析问题,总结经验教训,然后效果就会好很多。目前这种阶段,可能会持续3-5年,等这一批盲目的尝试,该失败的都失败了以后,大家就会更理性地看待联合治疗,然后设计出更合理的临床试验。科学的进展需要很长时间的艰苦探索和点滴积累,不是天上掉馅饼,捡到就可以吃的;中间还有很多的挫折,最终才会有一个理想的结果。科学进步的每一步,从基础研究到临床应用,都需要很长的时间,希望患者能够理解。

全部采访内容请看☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平

 

虽然IDO抑制剂失败了,在免疫联合治疗的道路上,还是有一些值得期待的组合,其中的一些已经取得了成功,比如PD-1联合CTLA4抗体或者化疗。

 

PD-1联合CTLA-4,在恶黑和肾癌已经成功

 

早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和069,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长,11.5个月 VS 6.9个月,具体如下图:

最近,PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy在肾癌也取得了巨大的成功:相比于传统的靶向治疗,联合疗法的有效率更高(42% VS 27%),生存期也更长。

详情参考:权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

 

PD-1联合化疗,有效率55%,FDA已批准用于肺癌

 

2017年5月,基于出色的临床数据,FDA加速批准PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,而且不受PD-L1表达的限制,全线通吃; 9月,默沙东更新了临床数据,联合组患者的中位无进展生存期高达19个月,而化疗组的只有8.9个月,进一步显示了联合治疗的优势。具体数据如下:

详情参考:

全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!

ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍!

 

PD-1联合靶向药仑伐替尼,已获FDA认可

   

仑伐替尼,就是我们之前说过的E7080/乐伐替尼,它是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等,已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗。

一些临床数据提示,PD-1联合仑伐替尼的效果不错,尤其是在肾癌的一线治疗,有效率高达63%,肿瘤控制率96%,被FDA授予突破性药物地位。

详情参考:PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

 

PD-1联合细胞因子药物,值得期待的新探索

 

在2017年欧洲的的ESMO年会和美国的SITC年会上,一个全新的治疗药物引起了不少关注——细胞因子药物,主要包括聚乙二醇(PEG)修饰的IL-2和IL-10。初步的临床数据提示:PEG-IL-2(NKTR-214)联合PD-1抗体Opdivo,能使72%的肿瘤缩小;PEG-IL-10联合PD-1抗体针对非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌都有不错的效果。

详情参考:

全新抗癌药NKTR-214联合PD-1:72%肿瘤缩小

AM0010:又一个肿瘤免疫新药!

 

就像一句歌词唱的一样“没有人能够随随便便成功”,在肿瘤治疗的道路上,失败也是难免,或者说是家常便饭,不过,我们依然相信,随着更多的探索,我们离成功更进一步,离治愈肿瘤更进一步。

 

参考文献:

[1] Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018).

[2] Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373, 23-34, doi:10.1056/NEJMoa1504030 (2015).

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