昨天，咚咚文章（肺癌患者不必首选化疗，PD-1再创奇迹，死亡风险降低50%！）说了PD-1联合治疗将改写肺癌指南，更多肺癌患者有了新选择。
其中，肿瘤突变负荷TMB≥10mut/Mb的患者，使用PD-1+CLTA-4双免疫组合，有效率45.3%（化疗组26.9%），无进展生存期高达7.2个月（化疗组5.5个月），一年无进展生存率42.6%（化疗组13.2%）。
肿瘤突变负荷TMB的重要性日益凸显。
肿瘤突变负荷TMB已经被多个试验证实可以作为免疫治疗疗效预测的指标。然而这些试验多是基于回顾性分析和探索性研究，并且这些研究采用了不同的临界值和不同的方法来评价TMB与免疫治疗的关系。因此，建立一个经过临床验证的TMB界限值来更准确地利用TMB作为免疫治疗疗效预测的指标就尤为重要了。
一项名为CheckMate-568的大型单臂II期临床试验由此应运而生，为使用PD-1抗体Nivolumab（Opvido，即O药）联合CTLA-4抗体Ipilimumab（Yervoy，即Y药）一线治疗非小细胞肺癌患者确定了TMB的临界值。
在这项试验中，TMB的评估是通过Foundation One CDxTM测序来确定一个合适的TMB临界值，从而来选择非小细胞肺癌患者一线使用O药+Y药组合。在这项试验中，288名未经化疗的4期非小细胞肺癌患者接受2年的O药3mg/kg每2周+Y药1mg/kg每6周的治疗。EGFR或ALK突变的患者排除在外。
经过至少3个月的随访，总体患者的客观缓解率为27%。客观缓解率随着肿瘤突变负荷的增高而增加，直到TMB≥10mut/Mb后，客观缓解率达到平台期，不再增高：
- 客观缓解率：4%，10%，44%，39%；
- 对应的TMB值：TMB <5，<10，≥10，≥15 mut/Mb。
统计分析也同样证实了当TMB为10mut/Mb时，O药+Y药组合客观缓解率达到最佳分类性能。不良反应与之前的报道一致，并没有出现新的不良反应。
最后试验得出结论，TMB≥10mut/Mb的患者使用O药+Y药组合可以增强其有效性，这一用药组合的客观缓解率将大于40%，而且这一有效性与PD-L1表达无关。这一有效率要好于已知的含铂类的双药化疗有效率。
参考文献：
[1] Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker for clinical benefit from dual immune checkpoint blockade with nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in first-line (1L) non-small cell lung cancer (NSCLC): identification of TMB cutoff from CheckMate 568. S. Ramalingam, M. D. Hellmann, M. Awad, H. Borghaei, J. Gainor, J. Brahmer, D. Spigel, M. Reck, K. J. O’Byrne, L. Paz-Ares, K. Zerba, X. Li, W. J. Geese, G. Green, B. Lestini, J. D. Szustakowski, H. Chang, N. Ready. AACR 2018-4-14, Abstract CT078, session CTPL03
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