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肿瘤疫苗联合PD1:有效率大增,总生存期翻倍

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肿瘤免疫治疗,有多种方式,除了PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等肿瘤免疫检查点抑制剂外,还有溶瘤病毒、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞回输等多种方式。

截止到目前,溶瘤病毒领域已经有T-VEC上市,过继性免疫细胞领域已经有两款治疗血液肿瘤的CAR-T上市(注:治疗实体瘤,还任重道远,不要上当受骗),而肿瘤疫苗领域,目前看来似乎是最惨的——曾经一度上市的前列腺癌疫苗,由于疗效差强人意、公司经营不善,基本处于市场的边缘状态。

不过,理想还是要有的:最近几年,时不时能听到一下关于肿瘤疫苗的好消息,咚咚肿瘤科也及时做过相关的报道。

比如靶向P53突变的疫苗,详见:

 

P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

P53疫苗:免疫激活的病友生存期延长3倍

 

又如肝癌甲胎蛋白相关的疫苗,详见:

 

新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失,疗效持久

 

 

上述肿瘤疫苗,都取得了初步的不俗疗效和较好的安全性。今天,要给大家介绍的,是靶向HPV病毒的一款新型治疗性疫苗。大家都知道,HPV预防性的疫苗,早就有了:二价、四价、九价,不一而足;而且,国内已经正式上市,缓解了众多少女少男前往港澳地区打疫苗的舟车劳顿——不过,HPV预防性疫苗,是给还没有感染HPV病毒、完全是健康人的少男少女准备的。

今天要介绍的这款靶向HPV病毒蛋白(E6和E7)的疫苗,是给已经得了癌症的病人使用的,是治疗性疫苗,有本质区别。

这款名叫 ISA101的疫苗,是由9个几乎覆盖E6蛋白全长的多肽+4个几乎覆盖E7蛋白全长的多肽,有机融合而成;相当于几乎覆盖了所有的HPV致癌蛋白全长,而且恰到好处地切成了十几段,方面免疫细胞识别和处理。

在2009年发表在《新英格兰医学杂志》上、划时代的临床试验中,该疫苗单独使用,用于治疗极早期外阴癌或外阴癌的癌前病变,入组20名患者。治疗3个月,就有60%的患者起效;治疗1年后,79%的患者有效,47%的患者病变完全消退、病毒被完全清除;治疗2年后,病人复查,那47%病变完全消退的病友疗效一直保持,基本宣告治愈。以下是其中一位患者治疗前后病灶对比图(严肃的医学科普,大家不要想歪,不要去举报、投诉哦):

 

外阴癌前后治疗对比

 

这个结果一发表,就引起了学术界的轰动。但是,外阴癌毕竟是一个发病率很低的肿瘤,而且治愈极早期肿瘤,毕竟也不算太大的本事——有能耐,试一试晚期癌症;实在非常牛逼,挑战一下其他治疗都失败的、无药可治的难治性晚期癌症呀。

这不,最近JAMA oncology就公布了这种疫苗联合PD-1抗体O药,治疗HPV阳性的口咽癌、宫颈癌、肛门癌的I/II期临床试验结果。

入组了24个病人,22个是口咽癌、1个宫颈癌、1个肛门癌,均为晚期难治性病人,接受O药3mg/kg,2周一次,联合ISA101皮下注射,一共3次(分别在第一次O药前一周,第二次O药同一天,第四次O药同一天)。结果显示:2名患者肿瘤完全缓解、6名患者肿瘤明显缩小,客观有效率为33%,中位总生存时间为17.5个月。疗效和PD-L1表达明显相关,PD-L1阳性的患者,有效率为43%;PD-L1阴性的患者,有效率为18%。在22名口咽癌患者中,有效率为36%。

 

晚期难治性口咽癌,有效率36%,中位总生存时间17.5个月;有的病友或许会觉得,也没啥大不了——但是,有比较才有说服力。PD-1抗体单独用于该人群,有效率大都只有20%左右,生存期大约只有8个月左右。而ISA101的加入,有效率明显提高了,总生存时间翻了一倍。

下表列出了既往几个大规模、类似临床试验的历史数据,以及本次联合治疗方案的数据,一对比,优势明显。

 

 

不过,这毕竟只是二期临床试验,三期临床试验正在欧美国家招募志愿者。

 

参考文献:

1. Kenter GG, Welters MJ, Valentijn AR, et al. Vaccination against HPV-16 oncoproteins for vulvar intraepithelial neoplasia. N Engl J Med. 2009;361 (19):1838-1847. doi:10.1056/NEJMoa0810097

2. Combining Immune Checkpoint Blockade and Tumor-Specific Vaccine for Patients With Incurable Human Papillomavirus 16–Related Cancer A Phase 2 Clinical Trial. JAMAOncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.4051

 

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