随着PD-1/PD-L1抗体在国内上市，以及国产PD-1抗体进入医保范围，越来越多的中国病友开始用上了肿瘤免疫治疗，部分病友也获得实实在在的临床收益。在咚咚，最长的一位患者疗效已经超过4年。
当然，随着使用PD-1抗体的病友越多越多，大家的疑惑也越多，毕竟医学界目前对肿瘤免疫治疗还有众多的未解之谜；而病友对这类全新的治疗方式，更是云里雾里。
最近，就不断遇到有病友咨询这样一个有趣的问题：
○ 有脑转移的病人，是不是不适合接受PD-1？
○ 有肝转移的病人，是否不适合接受PD-1？
○ 有肺转移的病人，是否不适合接受PD-1？
……
到底什么部位的转移，是PD-1抑制剂最怕的（疗效最不好的）？
这是一个非常有趣的问题。笔者曾经拿这个问题，“考过”不少年轻医生和部分自认为博学的“资深病友”，很多人的第一反应是：PD-1抑制剂，估计最怕的是脑转移；因为有血脑屏障，单抗作为大分子进不去，疗效自然最差——其实，这只是想当然，PD-1抑制剂最怕的并不是脑转移！
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脑转移：PD-1单药或联合治疗
有诸多成功经验
事实上，截至目前，已经有众多回顾性和前瞻性研究的数据支持，对于部分实体瘤脑转移而言，PD-1抑制剂单药或者联合放疗、联合靶向药、联合手术，是可以成功处理的。
罹患恶性黑色素瘤脑转移的美国前总统卡特，90多岁高龄了，接受了免疫治疗、放疗、手术以后，目前依然无瘤生存。关于PD-1用于脑转移，咚咚肿瘤科已经发布过不少科普文章，欢迎大家查询：
○ 癌症脑转移也将进入联用时代？伽玛刀联合PD-1或靶向，有效率大幅提升！
除了上述数据，咚咚今天给大家分享一个最新的肺癌脑转移接受PD-1抑制剂治疗的临床数据。
荷兰的LizzaE. L. Hendriks教授1025名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌的相关资料，其中255名患者合并有脑转移（近40%的患者是活动性的严重的脑转移，14%的患者是有症状的脑转移，还有27%的患者需要激素来控制脑转移相关的症状，可以说这是一组病情比较重的脑转移患者）。
接受PD-1抗体治疗后：有脑转移的患者有效率为20.6%；没有脑转移的患者，有效率为22.7%——两者没有统计学差异；有脑转移的患者，脑部病灶治疗的有效率为27.3%。
不过，由于有脑转移的患者，整体病情更重、更难治，因此合并脑转移的患者中位总生存期更短一些，分别是8.6个月和11.4个月——经过多因素分析校正以后可以发现：是否合并脑转移，并不影响PD-1抗体的治疗疗效，也不是影响生存期的独立因素。
真正独立影响接受免疫治疗后晚期非小细胞肺癌生存期的重要因素是：转移器官的数目（转移的器官数目越多、生存期越短）以及患者的体力体能评分（体力体能情况越差的患者，生存期越短）。
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PD-1真正害怕的转移灶
肝转移和骨转移
既然连脑转移都不怎么影响PD-1抗体的疗效，那么颅外的转移灶是不是更不会影响PD-1抗体的疗效了呢？那倒也不是。
近期的研究表明：合并肝转移或者合并骨转移的患者，相比于不合并这两个器官转移的病友，PD-1抗体治疗的疗效更差。
美国加利福尼亚大学的AdilDaud教授，从4个著名的接受PD-1抗体K药治疗的前瞻性临床试验（Keynote001、Keynote002、Keynote006、EAP）中收集了数百名资料齐全的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌患者的相关信息，并进行了严谨的分析。
他首先选择了223名晚期恶性黑色素瘤患者作为训练集（其中有151名患者不合并肝转移、72名患者合并肝转移），探索可能会影响PD-1抗体疗效的指标，发现是否合并肝转移时其中非常突出的一个指标：
合并肝转移的患者，出现疾病进展的风险高1.85倍；两组的中位无疾病进展生存期分别是20.1个月和5.1个月，最佳有效率分别是70.8%和47.5%。合并肝转移的患者，明显疗效更差。
紧接着，他们用另外一组113例恶性黑色素瘤患者以及第三组165例非小细胞肺癌患者的资料，验证了上述规律：
○ 在那113例恶性黑色素瘤患者中，没有肝转移的患者无疾病进展生存期更长（18.5个月vs2.7个月）、客观有效率更高（71.4% vs 33.3%），两者的差异甚至拉的更大；
○ 在那165例非小细胞肺癌中，没有肝转移的患者无疾病进展生存期同样更长（4.0个月vs1.8个月）、客观有效率同样更高（56.7% vs 28.6%）。
三组独立的病例，两大常见的实体瘤，都得出了一样的结论：合并肝转移的患者，接受PD-1抗体治疗，疗效更差。
最近，意大利的FedericoCappuzzo在《肿瘤免疫治疗》杂志上发表最新的论文：合并骨转移的患者，接受PD-1抗体治疗，疗效可能也是更差的。
Cappuzzo教授同样研究了2个队列的病人。
A队列包含1588名接受PD-1抑制剂治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌，其中626名患者合并骨转移，其余962名患者不合并骨转移；B队列包含371名接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺鳞癌，其中120名患者合并骨转移，其余251名患者不合并骨转移
骨转移的患者，PD-1抑制剂有效率明显更低（A队列中是12%对比23%、B队列中是13%对比22%），生存期更短（A队列中是7.4个月对比15.3个月、B队列中是5.0个月对比10.9个月）。
经过体力体能评分、是否存在肝转移等其他可能影响疗效的因素校正以后，是否存在骨转移，依然是独立影响PD-1抗体疗效的重要因素。
此外，这项研究也探索了是否存在肝转移、是否存在脑转移，对PD-1抗体疗效的影响，结果再一次证实：脑转移影响不大，肝转移和骨转移一样，会独立地影响疗效和生存期。
综上所述，PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）真正害怕的是肝转移、骨转移，而脑转移其实并不影响疗效。
参考文献
1.Bonemetastases and immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lungcancer. J Immunother Cancer. 2019 Nov 21;7(1):316
2. LiverMetastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patientswith Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res. 2017 May;5(5):417-424
3. Outcome ofPatients with Non-Small Cell Lung Cancer and Brain Metastases Treated withCheckpoint Inhibitors.J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1244-1254
本文仅供医学药学专业人士阅读
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