肝转移

病友 肺癌肝转移（原发灶活检基因EGFR 20ins），联合卡博替尼肺部病灶控制很好，但是肝转移灶进展，可以换成联合仑伐替尼吗？ 最近碰见一个老生常谈的问题，为啥老生常谈的还要再谈呢？因为不断有新患者上网求助，总不能要求刚刚接触肺癌治疗的朋友就直接具有极高的知识储备量，能够理清病因、病理、基因还有药理。所以，这次面对这个问题，今天来完整梳理一下：转移灶可以根据病灶所在位置选药吗？对此，我要说三句话：大部分不合规矩；少部分有点合理；每种情况要具体分析。 1 根据转移灶的位置选药，可能大部分不合规矩，为什么呢？ 转移灶的病理性质源于原发灶，就如这位提出问题的朋友，肺癌肝转移，原发灶是肺癌，肝转移灶不是肝癌（习惯上说的“肝癌”是肝原发癌），而仑伐替尼批准适应症有肝原发癌，（暂时）没有批准用于肺癌，所以，如果肺癌无论是否转移到肝，用仑伐替尼都不合规矩。言及此处，熟悉笔者的朋友都知道我会说“但是”，因为我本来是个“不守规矩”的人，但是，我的“规（药）矩（理）”和上文说的“批准适应症”的规矩不一样，接下来，我们说一说从药物作用原理上，为什么根据转移灶位置选靶向药不合“规（药）矩（理）”。靶向药，顾名思义，针对细胞某个调控细胞生长发育的基因产物具有针对性的药物。根据转移灶位置的原发癌适应症选择靶向药，首先就违背了靶向药的选择基本原理——根据变异的驱动基因选择靶向药。抛开这位朋友的极端特殊情况（EGFR 20ins），如果有针对性靶向药可选，是基因变异重要，还是病灶位置重要呢？大家在病友群交流的时候或多或少会看到“脑转移的靶向药”这类字眼，这个不合理性我会在以后的文章详细介绍，当前我们要说这是基于某基因变异前提下、用药针对此基因产物范围内的局部可能存在适用性（例如EGFR敏感型突变，脑转移会有人推荐一款未上市的药物AZD3759），而没有这两个先决条件（下图），根据转移灶位置选择对于位置的原发癌获批的靶向药，绝大多数绝不合理。 2 遇上某些情况，又会出现少部分有点合理，这怎么理解呢？ 其实，我们看到这位朋友之前选择的卡博替尼（国内还未上市，卡博替尼是中文暂译名，外文通用名Cabozantinib，编号XL184，大家习惯称184）也不合规矩，但是合理。目前EGFR 20ins的专用靶向药继发耐药之后没有完善的耐药机理研究结论，不可能根据高频继发耐药基因选择“押宝”某个针对性的靶向药，所以，此刻无论是原有药物不变或减量的基础上，选择联合专用小分子抗血管靶向药安罗替尼、阿帕替尼，还是选择多靶点含抗血管作用的靶向药卡博替尼、仑伐替尼，都是有肿瘤耐药机制和药物机理方面的合理性的。因此，抛开所谓的刻板的规矩，在和自己的主管医生达成默契的前提下，适时选择自用合理不合规的超范围用药，就从求生角度来说，绝不应该被过度限制。如果真心帮助这类朋友，要做的是提醒相关药物的禁忌、风险还有可能出现副作用，以及不要在主管医生完全不知情的情况下冒险用药。 3 落实到个体情况，合理与不合理，怎么具体分析呢？ （1）靶向药选药第一原则，靶点 前文已经说过，这里不再赘述，只提醒大家，注意驱动基因的变异类型，不是所有驱动基因的变异类型都是可选靶向药的。 （2）分析耐药基因与异质性问题 就本文开头这位朋友的问题来说，耐药基因我们无从得知的情况下，只能说选择了卡博替尼是合理的，但是肺部病灶与肝转移灶产生了对同一个药物不同的疗效反应，即肿瘤异质性明显，龙生九子各不相同的情况出现了——这点和之前说的根据原发灶性质选药不同，不要感觉互相矛盾，继承驱动基因是普遍现象，出现转移灶的异质性是个别现象——因此，积极选择调整方案，或许是出路，但是这个“卡博替尼换成仑伐替尼”的选择并不合理，原因在两个药物的靶点上。（下图） （3）比对基因位点 两个药物作为同等级别的强效小分子抗血管药，对调的意义不大，我们重点看其他靶点。卡博替尼拥有EGFR突变继发耐药后的常见靶点MET，是MET的II型抑制剂，而仑伐替尼只有肺癌的罕见靶点RET融合，FGFR和KIT能否作为肺癌的驱动基因尚有争议。因此，我们可以说这位朋友更换仑伐替尼不合规矩，可惜我们不在乎，换了之后有效率绝不为零，也没有争议。但是这个更换从药物机理上推算有效率并不高也是事实，甚至肺部病灶如果是因为MET靶点获益也可能因为换药失去，这个才是“选择不合理”的根源所在。 4 分享一些实用信息 以上是理论分析、推演的内容，如果对于一些朋友理解有些困难，下面总结几条相对实用的经验，大家在遇上类似情况的时候，可能在与医生讨论的时候派上用场，但是如果与医嘱意见不一致，切记不要轻易脱离医生的监护之下尝试。 如认同以下内容，确实想要尝试，又无法和主管医生达成一致，可以争取专家会诊，获得评判。 01 预防脑转移，可以在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也是一些“不标准”、“易误导”说法中的所谓的“脑转移专用药”。 02 治疗脑膜转移，同上，在原发灶基因位点匹配的前提之下，适当考虑透过血脑屏障效应更好的药物，也可以在某些药物的安全范围内考虑加量，当然，有脑脊液基因检测针对性选药更好。 03 治疗较小的脑实质转移灶（＜1cm），在排除禁忌之后可以尝试添加贝伐珠单抗，但是不适合选择小分子抗血管靶向药。 04 其他位置进展较快且基因状况不明或基因检测结果没有查到耐药原因，可以尝试排除禁忌之后添加小分子抗血管靶向药。 05 治疗中的骨转移进展，绝不是添加了双膦酸盐或者地舒单抗就可以万事大吉了，还是需要调整抗肿瘤药物或射线的杀伤。 06 伴有胸腔积液的胸膜转移进展，可能因为血供问题造成口服、静脉药物难以在肿瘤环境里到达有效浓度，局部灌注药物是不错的选择。 希望大家在调整治疗方案的时候，在掌握更多基因与药物知识的情况下，都能积极与医生多沟通，选择合理的方案，不要模仿极端个例。

来自病友群的王女士，两年前确诊了乳腺癌，之后经历了放化疗、手术……前段时间突然觉得头痛，以为是睡眠不好导致的，也没有太在意，直到出现呕吐才去医院，经检查确诊是乳腺癌脑转移。王女士后悔没有在初期有症状的时候及早就医…… 听说过骨转移、肺转移，怎么乳腺癌还会脑转移啊？相信很多病友都跟王女士有同样的疑惑。 其实，乳腺癌的转移路径有4条，除了大家比较熟悉的骨转移、肺转移之外，脑转移和肝转移也比较常见。转移部位与转移后生存期密切相关，内脏转移患者预后较差。 我们总结了乳腺癌的四大转移途径及其早期征兆，以期让患者能够早发现，早治疗！ 肺转移 由于肺组织因血氧供应丰富，较易受侵犯，所以，肺转移也是乳腺癌术后转移最为常见的部位之一，相关文献报道，乳腺癌术后５年内发生肺转移大约占77%，10年内大约占93%[1]。 很多人认为：癌细胞转移到骨，会出现骨痛，那转移到肺部，会不会就表现为咳嗽、胸闷。实际上，多数患者发生肺转移早期是没有任何症状的！只有小部分的患者会出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、呼吸困难等相关的呼吸系统症状，具体症状与转移部位有关。 咳嗽 肿瘤转移至敏感的支气管黏膜时，可产生类似异物样刺激引起的咳嗽，典型的表现为阵发性刺激性干咳，一般止咳药常不易控制。 痰中带血 肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧烈咳嗽可能导致血管破裂而致出血。表现为间断或持续少量的痰中带血丝，或少量咯血。 胸闷、气急 如果出现肺部的癌性淋巴管炎，可能出现呼吸困难，导致出现嘴唇发紫、胸痛等缺氧症状。 骨转移 65%-75%的乳腺癌患者会发生骨转移。骨转移就是指癌细胞偷偷地钻进骨头里，严重影响患者的生存期和生存质量，是让肿瘤患者及家属闻之色变的一种并发症。 骨痛 骨痛可以是钝性痛或间接性疼痛，疼痛程度随着时间逐渐加重，常在夜间发作，吃止痛药多数没有效果。 骨痛部位与转移的部位有关。转移到脊柱，会有腰疼、胸疼、背疼、颈部疼痛；转移到肢体关节，可有关节疼痛，如膝关节、肩关节等。 骨折 骨折是骨转移常见的一种症状，是指受到较轻的外力作用，就可能发生转移部位骨折，多见于下肢。 脊髓压迫症状 骨转移发生在脊髓，可能会压迫脊髓中的神经，出现神经根疼痛，麻木，严重者可导致瘫痪。骨转移发生在骨盆部位，可能会压迫膀胱、直肠，患者会出现大小便的异常。 包块 表浅的骨转移患者有少部分能摸到或看到包块，如包块位置靠近神经，可有麻木、肌肉无力等症状。 脑转移 三阴性乳腺癌脑转移发病率为20%，呈快速增长趋势，而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%[2]。 脑实质转移 脑实质转移的临床表现主要有颅内压增高，表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，可出现癫痫发作。 脑膜转移 主要表现为脑膜刺激征、颅神经受累、颅内压增高等。 肝转移 乳腺癌肝脏转移发生率为10%~20%。由于其预后差，生存期短，在发现时已出现肝脏广范围转移，且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。 肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见，也可能是最早出现的症状。 可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管，会引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现[3]。 提个醒！ 单靠症状无法确定肿瘤是否发生复发或转移，需要影像学或者病理检查结果来确认，所以，出现不适要第一时间就诊检查。 写在最后 目前，还没有明确的可以预防乳腺癌转移的方法，但是我们可以通过以下行为来降低转移的风险： 第一，定期复查。常规随诊是早期发现复发转移的主要方法，其中影像和血液学检查（如肿瘤标志物）是必要的。 第二，保持良好的生活习惯。日常生活中患者需要做到：保持心情舒畅，睡眠充足，戒烟戒酒，饮食均衡有营养。 第三，出现不适要第一时间就诊检查。   参考文献 [1]陈合波,林小燕. 乳腺癌肺转移患者生存质量调查分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(07):928-929+932. [2] 何华钰，颜成睿，刘帅,等. 乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2017. [3] 贺洪洲，宋俊，吴斌. 乳腺癌肝转移研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志，2017：905-906

肝转移（LT）后HCC复发仍然是肝癌领域一项主要的治疗挑战，这类患者预后受到限制。在大多数情况下，复发发生在移植后前2年内。对于肝内或肝外肿瘤复发的寡转移患者，可采用手术或介入放射治疗，并具有治愈性。在不可切除、复发性肝细胞癌的情况下，建议进行全身治疗。今天我们带大家看一例肝移植复发肝癌患者，对索拉非尼不耐受后接受卡博替尼获得客观反应，并长期生存超10年。 患者入院经过和整体情况 患者女性，36岁，因右上腹痛被转诊到医院。肝脏的初步超声显示肝左叶有一个大的、不清楚的病变。血清y-GT水平轻微升高，为84 U/mL。AFP值为阴性。病史显示患者有轻微的二尖瓣脱垂，潜在的甲状腺功能减退，以及尼古丁摄入。没有任何基础肝病的证据，包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病理或遗传代谢紊乱。磁共振成像(MRI)的发现与肝脏腺瘤一致。然而，不能排除高分化的HCC。 在排除肝外肿瘤表现(结肠镜、胃镜、CT扫描、全身FDG-PET/CT扫描)后，进行了以左肝切除术为目的的探索性剖腹手术。术中切除左肝叶约9.5厘米大的肿瘤。病理组织学证实为中度分化的HCC，术中超声检测到右肝不可切除的多灶转移。 2003年12月，患者接受了来自她母亲的右肝叶原位供肝移植。切除肝脏肿瘤的最终分期为pT3 pN0 (0/4) M0，无微血管受损伤。免疫抑制最初使用他克莫司和霉酚酸酯。在随后的时间内，患者表现出良好的移植功能。随访每隔3 ~ 6个月行CT、MRI扫描。 肝移植复发后抗肿瘤策略 七年后，2010年2月，CT扫描显示肺转移。肝脏FDG-PET/CT及MRI检查排除肿瘤进一步表现。免疫抑制剂改为西罗莫司。根据肿瘤跨学科委员会的决定，对有治疗意图的肺病变进行切除。分别于2010年2月、2010年5月、2013年10月、2013年11月对新发肺转移行肺部分切除术。组织学上证实为先前已知的肝癌的转移。 2014年1月，因肝内肝癌复发，行不典型肝切除术。由于2015年1月出现新的肝内HCC复发，对2处肝转移行RFA治疗。2015年12月，在肺部再次出现肿瘤复发，经支气管镜细胞学检查确认为HCC细胞后，肿瘤委员会决定开始使用索拉非尼进行姑且性一线全身治疗。 患者接受索拉非尼800mg/d治疗伴发3级手足综合征和明显的头部瘙痒。即使1个月后剂量减少到最初的600 mg，后来又减少到每天400 mg，索拉非尼也不得不在2016年2月停止使用，因为3至4级的不可忍受的不良反应，如粘膜炎、手足皮肤反应、腹泻、肝功能障碍伴转氨酶升高、甲状腺功能亢进等，需住院治疗。 在停用索拉非尼并再次改用他克莫司免疫抑制剂几周后，患者从副作用中恢复过来。但1级甲亢和手足皮肤反应持续。2017年2月，CT显示了肝癌的进一步进展，显示纵隔淋巴结，并通过FDG-PET/CT扫描证实。2017年4月，行右侧纵隔淋巴结转移切除，组织学再次证实了肝癌的扩散。2018年4月肝脏MRI扫描显示肝8节段(10×7mm)及肝段边界6/7 (7×6mm)包膜下新出现疑似高级别HCC病变。 从2018年6月至2019年4月，患者接受了卡博替尼二线治疗。开始服用40mg时伴有轻度(1-2级)口咽粘膜炎和轻度高血压，这两种情况都很容易处理。因此，剂量可增加到60mg/d，并具有可接受的耐受性。偶尔，由于轻度粘膜炎和腹胀，卡博替尼不得不暂时减少到40或20mg。 在使用卡博替尼治疗11个月后，CT扫描显示肺部病灶完全缓解，肝脏转移的低部分缓解是对卡博替尼的最佳反应。经过跨学科肿瘤会议对该病例的讨论，停用卡博替尼后，对剩余肝转移进行新一轮RFA。不幸的是，2个月后，观察到新的肺转移进展，不得不在2019年8月重新开始使用卡博替尼治疗。所有肺部肿瘤表现均得到部分缓解，使用卡博替尼治疗的耐受性良好，只有轻度动脉高血压、1~2级粘膜炎和胃肠道症状。治疗期间肝移植功能及血细胞计数均保持稳定，任何时间均未见药物与免疫抑制药物相互作用。 病例总结 卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有9个靶点，分别为MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。用于使用索拉非尼进展的晚期HCC患者，在III期CELESTIAL试验中进行了评估。与安慰剂相比，卡博替尼在中位OS中显示出显著的益处（10.2个月 vs 8个月；P= .004）和PFS（5.2 vs 1.9个月；P < .0001）。患者很好地耐受了卡博桑替尼的全身治疗，仅观察到1至2级毒性，如高血压，粘膜炎或胃肠道不适，并且在超过20个月的治疗期内没有发生3级或4级不良反应。而且，尽管经过了几次剂量调整，本例患者仍实现了客观缓解，肺转移完全缓解和肝内病灶的部分缓解。 总的来说，此次我们分享了卡博替尼在一名对索拉非尼不耐受的女性患者中的疗效、可行性和耐受性，患者取得了不错的疗效，这也体现了卡博替尼在肝癌治疗中的重要作用。此外，本病例强化多模式治疗的好处，包括手术、RFA和全身治疗，使HCC复发后的长期生存超过10年。  

人类科技水平的不断进步，让我们的抗癌技术有了日新月异的进展。 短短二十年间，我们创造了靶向治疗、更加精准的放化疗、免疫治疗等一系列更加高效的癌症治疗方式，让患者们的生存期有了极大的延长，甚至让晚期患者长期生存的目标得以实现。 来到近几年，不断爆炸进展的科技更是让一些疗效显著的抗癌黑科技疗法登场，例如： ● 戴上就可以实现抗癌功能的帽子（即肿瘤电场治疗，详情参考：肿瘤电场治疗首次在中国上市！这到底是个啥？）； ● 抽取并改造人体免疫细胞，让「抗癌特种兵」重返人体内部杀癌的CAR-T治疗（详情参考：史上最贵抗癌药物诞生! 复星凯特的CAR-T疗法中国首批, 它到底凭什么卖到120万元一针？）。 而就在昨天，我们又迎来了一款癌症治疗的全新黑科技——钇[90Y]微球治疗。2月9日，国家药品监督管理局正式批准远大医药的钇[90Y]微球注射液（SIR-Spheres®）上市，用于治疗经标准治疗失败的不可手术的结直肠癌肝转移患者。 事实上，不仅是结直肠癌肝转移的患者，早在2021年10月，钇[90Y]微球注射液就已经率先在海南博鳌乐城先行区特许使用，一位肝癌患者接受治疗后，肿瘤病灶完全缓解失去活性，肝癌肿瘤标志物AFP由180,446ng/ml降至335.76ng/ml。也就是说，肠癌肝转移、肝癌患者均可受益于这项全新的治疗技术。 钇[90Y]微球治疗，为何这项全新的治疗方式这么拗口，黑科技之处又体现在什么地方？我们要从它与众不同的治疗方式说起。 钇[90Y]微球治疗的核心原理，就是将放射性粒子植入身体，通过放射性粒子释放的能量杀死它周围的肿瘤细胞。 这种治疗方式听起来非常“惊悚”，放射性物质是我们日常生活中避之不及的高危物品，一旦沾上就与“诱发癌症”、”严重影响身体健康”等情况扯上关系。但事实上，只要我们筛选出合适的放射性粒子，它也能成为对抗癌症的杀手锏。 钇[90Y]就是研究者们精选出来的「癌症杀手」。钇[90Y]是金属钇的放射性同位素，可以辐射高能量纯β射线，具有半衰期短、组织穿透距离短等特性。而将它与具有生物相容性的树脂微球（范围在20~60微米之间）结合，形成带有放射性的钇[90Y]树脂微球，就成为了我们今天的抗癌主角——钇[90Y]微球注射液。其实它就是一种“内放疗”的治疗技术。 钇[90Y]微球注射液又是怎样在不对人体造成损害的前提下，对结肠癌肝转移与肝癌患者产生优异疗效的？这与人体肝脏的特点与钇[90Y]独有的放射特性密切相关。 在常规放疗技术中，需要超过50Gy的放射剂量才能实现最大限度杀灭癌细胞，但作为最“娇弱”的器官之一，肝脏可接受的推荐放疗剂量只有35Gy，这就导致了体外放疗无法适用于肝癌或肝脏肿瘤。 既然体外放疗无法运用，那么体内放疗就成了这类癌症的最佳疗法。 钇[90Y]树脂微球可以由医生操刀，通过微创介入治疗，将带有微球的药液直接注射至患者的肝脏。 由于肿瘤细胞旺盛的代谢特性，这些进入肝脏的微球会优先停留在肿瘤周围的微脉管系统中，利用其组织穿透距离短的特性，最大限度地发挥杀伤肿瘤的作用。 在这个时候，钇[90Y]用于癌症治疗的优点就凸显出来了：它在肝脏组织内平均射程只有2.5毫米，可以在有效杀伤肿瘤细胞的同时避免对正常组织的损伤，且不需要对患者进行放射隔离；它释放87%的能量仅需8天，能在肝癌细胞倍增前释放绝大部分能量。 总结为一句话，钇[90Y]微球治疗让肝部肿瘤的放疗成为了可能，并且具备了不对正常的肝组织造成损害的优点，为这类癌症开辟了全新的治疗方式。 由此，我们还可以拥有更多的治疗创想：我们都知道，放疗与PD-1免疫治疗向来是最佳的治疗拍档之一，那么钇[90Y]微球治疗有没有可能在未来实现与免疫治疗的联合，为患者带来更大的获益呢？ 我们也更加期待未来钇[90Y]微球治疗更多临床数据与联用方案的组合。 目前，国内多家医院已经具备钇[90Y]微球注射液使用条件或正在积极准备，包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属第一医院、中山大学附属肿瘤医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院等。 在既往的临床数据中，钇[90Y]微球治疗可以显著提高患者的生存期，使患者肿瘤缩小、降期并重获肝切除术机会；并可显著延长肝脏无进展生存期，控制患者肝脏肿瘤进展，增加等待肝移植手术的时间。 我们相信随着钇[90Y]树脂微球技术在普及推广后，能大大惠及更多中国的癌症患者；我们也坚信，会有越来越多的全新癌症治疗技术雨后春笋般出现，最终实现我们攻克癌症的终极目标。  

肝脏是人体最大的工厂，负责生产和供应各种生命活动所需要的物质和能量。肝脏本身也有特殊双份的血液供应系统——肝动脉和门静脉，正因为肝脏血液供应充足，而且里面原料和配件充足，因此也顺带成为癌细胞最喜欢去的地方之一。 肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈部鳞癌等诸多实体瘤，均容易发生肝转移，而一旦发生肝转移，往往预示着患者疾病进入了终末期，治疗手段有限、治疗效果不佳，患者生存期堪忧。 除了全身的药物治疗，针对肝转移的局部治疗一直以来是医学界探索的重点之一：手术、射频、介入、放疗、冷冻，十八般武艺齐上阵，均有人拿来治疗肝转移，这些治疗手段的疗效和安全性如何，其实截止目前缺乏定论，一般都是“撞到谁的枪口上，就归谁”（病人恰好跑到了哪个科室，那个科室的医生就用他自己最熟练的技术来治疗）。 近期，国际放疗领域最权威的学术杂志《红皮》报道了一组大规模数据，为精准的立体定向放疗治疗晚期肿瘤肝转移摇旗呐喊。 荷兰的12家顶尖医院和1家比利时的癌症中心联手建立了一个国际多中心数据共享平台，把2013年1月到2019年7月，6年半时间里接受立体定向放疗的肝转移患者汇总在了一起，累计有515名患者： ○ 一共针对668个转移病灶进行了放疗（有的患者有多个病灶，最多的一个病友有6个病灶）； ○ 肿瘤原发灶主要集中于肠癌（359人）、肺癌（40人）、乳腺癌（18人）以及其他各种实体瘤； ○ 最常用的放疗剂量是单次18-20Gy做3次、单次11-12Gy做5次、单次7.5Gy做8次。 中位随访2.3年后，治疗效果如下： 接受放疗的肝转移1年/2年/3年的控制率分别为87%、75%、68%，1年/2年/3年的总生存率分别为84%、63%、44%。 总而言之，基本是绝大多数患者肝转移接受根治性剂量的立体定向放疗后，病灶均得到了控制，后续肿瘤进展、患者死亡的原因为其他部位失控为主。 此外，不同原发灶造成的肝转移，在接受立体定向放疗后，局部控制率并无显著差异。因此，可以说，不同癌症造成的肝转移，接受根治剂量的立体定向放疗后，绝大多数时候都可以得到控制。 除了疗效，病友们最担心的是副作用的问题，尤其是放射性肝损伤。那么大剂量的放疗，会不会造成严重的肝脏功能损害？ 事实上，这项有515人参与的国际多中心回顾性研究发现，3级不良反应发生率只有3.9%，而危及生命的4级不良反应发生率只有0.4%，只有1名不幸的患者由于放疗不良反应去世（概率不足0.2%，为这位不幸的病友默哀）。 最常见的3-4级不良反应是腹痛、胆管狭窄、胆囊炎、胸壁疼痛、恶心、乏力、呕吐等。 因此，对于肝转移病灶较少（尤其是不超过3个）、转移灶最大直径较小（尤其是不超过3-5cm）的病友，接受根治剂量的立体定向放疗，安全高效，不失为一种明智的选择。 不过，也有眼尖的病友会问：肝转移较小较少，不是也可以做射频消融么？立体定向放疗和射频消融，哪个更好呢？这个问题，在肝转移上没有直接比较过，不过在肝癌里有直接对比过。 2017年，加拿大医学家对比了立体定向放疗、射频消融和介入治疗用于早期肝癌在等待肝移植期间的桥接治疗上的疗效（早期肝癌接受肝移植是有治愈可能的，但是肝脏来源在世界各国都是一大难题，确诊了早期肝癌，但是不知道猴年马月才能等到合适的、匹配的肝源，在这个等待期，总该接受点治疗，否则肝源没等到，病人已经死掉了）。 在等待期，36人接受了立体定向放疗、99人接受了介入治疗、244人接受了射频消融（之所以接受立体定向治疗的病人最少，因为这种治疗手段在欧美国家是最贵的，而国内三者的价格是类似的）。结果显示：3者的疗效是基本相当的，5年生存率分别是61%（放疗）、56%（介入）和61%（射频）。 2020年，韩国科学家比较了1568名接受射频消融和496名接受立体定向放疗的肝癌患者的疗效，结果显示：尽管接受立体定向放疗治疗的患者病情相对而言更严重、更难治，但是立体定向放疗这一组复发率更低，3年的局部复发率分别是21.2%（放疗组）和27.9%（射频消融组）。 经过基线特征匹配以后，立体定向放疗相比于射频消融，在降低局部复发率上的优势更明显，可以将2年的局部复发率从31.1%降低到16.4%，几乎砍半。 或许，立体定向放疗与射频消融、介入治疗相比，局部控制率上是有一定的优势的，但是由于绝大多数患者会出现局部治疗部位之外的转移和进展，因此最终的生存期是类似的。 但是无论如何有一点：随着最近几年的技术进步，立体定向放疗已经逐步成为肝转移和原发肝癌安全、高效的治疗手段之一，而且在国内现阶段价格亲民，值得推荐给更多的病友。 参考文献： [1]. TheDutcheBelgian Registry of Stereotactic Body Radiation Therapy for LiverMetastases: Clinical Outcomes of 515 Patients and 668 Metastases.https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2020.11.045 [2]. Stereotacticbody radiotherapy vs. TACE or RFA as a bridge […]

肝脏是人体非常重要的器官，负责诸多蛋白质的合成、负责分泌胆汁、负责将糖转变成糖原储存起来、负责将代谢产物转化为尿素排除体外……总而言之，肝脏是人体不可或缺的核心器官，功能复杂、任务繁重。 因此，肝脏有丰富而特殊的双套血液供应：肝动脉和门静脉。这本身是为了保证肝脏正常生命活动所需要的，干的活这么多，需要的营养供应也多一些，情有可原、合乎逻辑。 不过，也正因为肝脏血液供应丰富、物质储备充足，癌细胞也非常喜欢在这里“安营扎寨”、“茁壮成长”。 结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、食管癌、胃癌等绝大多数实体瘤，都很容易发生肝转移，尤其是结直肠癌。国内外的结直肠癌患者，在确诊的时候就有相当高比例的患者已经合并有肝转移，即使是一开始没有肝转移的患者，经过一段时间的随访观察，也会出现肝转移。 一旦发生肝转移，患者的生存期明显缩短，治疗难度大。因此，一直以来医学家都在寻找靠谱的方式降低肝转移、延长患者生存期。 近期，复旦大学附属中山医院许剑民教授领衔的一项国内多中心III期临床试验显示：中期结直肠癌，在手术开始前，先接受一段时间的经肝动脉介入治疗，可以显著降低肝转移发生率，同时明显延长患者的生存期。 这项3期临床试验，从5家三甲医院一共入组了688名II-III期的结直肠癌的患者，1:1分组： ○ 实验组在正式手术前7天，先安排做一下经肝动脉的介入化疗，把潜在的肉眼不可见的微小转移灶都先消灭，然后再安排手术，术后根据病理结果安排辅助化疗； ○ 对照组按照传统方式治疗，直接手术，术后安排辅助化疗。 中位随访67个月，结果揭晓： 术前介入治疗，明显降低了肝转移发生率：3年肝转移率从15%降低到了6%；5年肝转移率从16%转移到了7%。同时，疾病复发率也明显下降了，3年疾病复发率从30%下降到了20%，5年疾病复发率从35%下降了23%。   更为重要的是，由于术前介入化疗，明显降低了肝转移发生率和整体的疾病复发率，从而让患者的总生存期也得到了明显的延长：5年总生存率从76%提高到了84%，提高了8个百分点，死亡风险下降了39%。 两条生存曲线，明显分开且有明显的平台期，意味着患者治愈率明显提高： 这不是第一次美国顶尖外科学杂志为经肝动脉的化疗打call，事实上，两个多月前，另外一项利用经肝动脉介入化疗用于已经发生肝转移的患者的回顾性研究，同样得出了不俗的结果。 674名肠癌肝转移的患者，其中418例KRAS基因野生型，256例KRAS突变，均接受了根治性的手术，其中部分患者术后还接受了经肝动脉介入化疗。 ○ KRAS基因野生的病人中，接受了经肝动脉介入化疗的病人，5年生存率相比于没有接受经肝动脉介入化疗明显提高，从57%提高到了78%，提高了21个百分点。 ○ KRAS突变的病人中，接受了经肝动脉介入化疗的病人，5年生存率相比于没有接受经肝动脉介入化疗也有所提高，从40%提高到了59%，提高了19个百分点。 综上所述，在结直肠癌病人中，经肝动脉介入化疗，具有重大临床意义：科学预防、肝转移不再害怕。 参考文献： [1]. PreoperativeHepatic and Regional Arterial Chemotherapy in Patients Who Underwent CurativeColorectal Cancer Resection: A Prospective, Multi-Center, Randomized ControlledTrial.AnnSurg2020 Nov 17.  doi:10.1097/SLA.0000000000004558 [2]. RandomizedControlled Trial of Intraportal Chemotherapy Combined With AdjuvantChemotherapy (mFOLFOX6) […]

你这个叛徒！啪！

近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。

肺癌肝转移患者接受免疫检查点抑制剂，到底是否可以从中获益呢？

切莫自乱阵脚，全面评估自身情况，采取正确、规范的治疗方案

总结起来有5个特征

到底什么部位的转移，是PD-1抑制剂最怕的（疗效最不好的）？

肺癌患者：发生致命肝转移怎么办？不怕，免疫+血管的神奇组合成功阻击

肝：为什么受伤的总是我

肝转移不一定绝症，尚存“治愈”机会

经常很多“肝癌”病友找我们咨询，再一看病理才发现患者理解错了，其实是肝转移。 为什么那么多肝转移，因为肝脏血流丰富，很多癌细胞可以顺着血管来到肝脏，然后就赖着不走了。肝转移最常见的消化道肿瘤和妇科肿瘤，胸部肿瘤也很多。可以说，肝转移可能是大部分实体瘤（除了肝癌以外），都有可能发生的情况。所以，对于肝转移的治疗处理，非常有必要了解一下。 现在，系统治疗联合肝切除，是肝转移患者的一种治疗手段，已经被越来越多的医生接受，但是这种方法并没有成为一种治疗方案来推荐给病人。 一项来自法国和荷兰的病例匹配研究分析发现，对于乳腺癌肝转移的患者，系统治疗联合局部肝切除相比只采用系统治疗的患者，大幅提高其5年生存率。这组数据的发表或许会对临床医生的决策具有更佳的指导作用，为一部分患者人群创造更长的生存时间。 这项病例匹配研究，纳入了从1983年到2013年间，523名只接受了系统治疗的乳腺癌肝转移患者，和139名同时接受了系统治疗和肝转移早切除手术治疗的患者。 匹配的内容包括年龄匹配，诊断时间匹配，从原发病到转移的发生时间匹配，最大转移灶大小匹配，单个或多个肿瘤匹配，化疗，激素治疗或靶向治疗匹配等。研究者用这样的方法，最大程度的降低以上这些因素对最终结果产生的偏差影响。 中位随访时间为80个月（70-90个月不等），病例匹配以后的分析结果为： 联合手术切除的中位总生存期为82个月，而只接受系统治疗的患者中位生存期为31个月。 联合手术切除的3年生存率为81%，而只系统治疗的3年生存率为32%。 联合手术切除的5年生存率为69%，而只系统治疗的5年生存率为24%。 文章最后得出结论，对于可以切除的肝转移病灶，肝切除联合系统治疗应该被予以考虑。   参考文献： A Ruiz, R van Hillegersberg, S Siesling, C Castro-Benitez, M Sebagh, DA Wicherts, KM de Ligt, L Goense, S Giacchetti, D Castaing, J Morère, R Adam. Surgical Resection Versus Systemic Therapy for Breast Cancer Liver Metastases: Results of a European Case Matched […]

溶瘤病毒T-VEC已于2015年在美国批准上市，成为治疗手术不可切除的恶性黑色素瘤的一大利器。 T-VEC是经过基因改造的1型单纯性疱疹病毒（HSV-1），科学家们将粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因插入到病毒里，从而使溶瘤病毒在肿瘤内溶解肿瘤的同时还能制造GM-CSF去刺激T细胞的局部免疫应答。科学家们还改造了疱疹病毒用于感染人类的有害基因，进而限制了使用T-VEC而得疱疹和脑炎的风险。 目前T-VEC的使用是直接注射到黑色素瘤当中，而3月19日-22日在洛杉矶召开的2018年美国放射介入年会上，加州大学洛杉矶分校的医学团队展示了他们在使用T-VEC直接注射到患者肝转移肿瘤中的安全性报告。 很多病友的理解是，一开始在肺部发现就是肺癌，后面转移到肝部就是肝癌。其实不然，转移的肿瘤病理和生物学活性都和原发肿瘤一致，全身治疗也是以原发肿瘤为主，肝部转移肿瘤局部治疗。   试验设计： 这项I期临床试验的报告来自于14名患者，其中包括乳腺癌肝转移，结直肠癌肝转移，胃食管癌肝转移，黑色素瘤肝转移，非小细胞肺癌肝转移和肾细胞癌肝转移。 溶瘤病毒在超声引导下或CT引导下直接注射进肝脏的转移瘤内。试验是剂量爬坡试验，14名患者接受了起始浓度为1×106 PFU每毫升的病毒，直到注射的病毒量达到4×107 PFU每毫升 或1×108 PFU每毫升（PFU是病毒学中用于表示病毒数量的单位）。患者注射周期为每3周注射一次。注射多少毫升则依据病灶大小来计算。最终试验确定了使用病毒的最大承受浓度为108 PFU每毫升。患者接受的中位注射次数为3次，另有1名患者接受了多达12次的瘤内注射。   试验结果： 14位患者中有4人（28.6%）出现了3/4级治疗相关副作用，这些副作用包括贫血，恶心，谷氨酰基转移酶GGT升高，以及肝转氨酶ALT和AST升高。除此之外并无严重不良反应。 14名患者中有12名患者用来评价剂量限制性毒性。其中只在1人中观察到了剂量限制性毒性：这位患者在接受1次注射后便出现了3级转氨酶AST升高和2级胆红素升高。 因为至今还没有任何研究观察过肝转移患者接受瘤内注射溶瘤病毒的最大承受剂量的情况，所以这项试验对今后使用溶瘤病毒局部治疗晚期肿瘤肝转移至关重要。 研究者们也已经开始准备下一步的II期临床研究，来研究此种治疗方法的有效性。此外T-VEC肝内转移灶瘤内注射的局部治疗手段联合PD-1抗体的全身治疗策略来治疗晚期多种癌症肝转移的临床试验也在计划筹备之中。   参考文献： [1] Talimogene Laherparepvec for the Treatment of Advanced Melanoma. Patrick A. Ott and F. Stephen Hodi. DOI: 10.1158/1078-0432. Clinical Cancer Research, July 2016 [2] Society of Interventional Radiology (SIR) 2018 Annual Scientific Meeting. Abstract […]

  肝脏、肺、骨、脑等部位，是晚期肿瘤最常见的转移部位，因为这些部位的血液供应很丰富，癌细胞很容易随着血液循环，到达这些部位（不过，聪明的病友或许就要抬杠了：要说血液供应，最丰富的肯定是心脏，为啥很少见到晚期肿瘤患者出现心脏转移的呢？！……你站着别动，我先去买几个橘子……）。 合并肝转移的肿瘤，在过去都被认为是不可治愈、不可根治、生存期很短的晚期患者，因此积极的手术、微创治疗，都不太被推荐。然而，这种情况在最近的几年来，得到了根本性的改变。越来越多研究表明，对于一部分肝转移较少、一般情况较好的晚期肝转移患者，积极的局部治疗能明显延长生存期，提高治疗的疗效。 近期，纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（全美排名第二的癌症医院）的Nancy E. Kemeny教授报道了一组287名合并肝转移的肠癌患者的长时间随访数据。从1991年开始，该研究团队就张罗着利用手术、经肝动脉安装化疗泵持续灌注、全身静脉化疗、靶向治疗等综合治疗，来提高合并肝转移肠癌患者的生存期。由于新药和新技术层出不穷，试验方案也屡屡更新，全身静脉化疗的方案从最初的氟尿嘧啶、到伊立替康、到奥沙利铂+氟尿嘧啶、到最新的贝伐+化疗（奥沙利铂+氟尿嘧啶，或者，氟尿嘧啶+伊立替康）。 1991年10月到2009年9月，一共治疗了287名患者，中位随访了10年多；其中169名在2003年前接受治疗的患者，中位随访了15年；而2003年后接受治疗（这批患者接受的化疗和目前通行的化疗方案，很类似了）的118人，中位随访了9年多。 287人的中位总生存时间为100个月（近9年），其中2003年前接受的老旧治疗方案的患者中位生存时‍间为71个月，而2003年后接受较新方案治疗的患者，中位生存期尚未达到，远超9年。2003年以后接受治疗的患者，3年生存率为92%、5年生存率为78%、10年生存率为61%——晚期肠癌，经过多学科积极治疗，超过60%的患者活过了10年，堪称划时代的疗效。 这里面，不得不提一下经肝动脉灌注化疗。事实上，最早的经肝动脉治疗起始于1950年代。此后，由‍于化疗泵的发明，这类治疗曾经非常流行。化疗泵中，最常用的药物有：FUDR（氟脲苷）、5-FU、丝裂霉素、顺铂、阿霉素、吉西他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗、贝伐单抗等。其中，FUDR是骨灰级的药物，这种药物经过肝脏代谢后清除达到95%，使得药物在转移灶内的浓度是肝细胞的15倍，是静脉浓度的100-400倍，是持续灌注应用最多的药物。Nancy E. Kemeny教授团队，用的正是这种药物。而经肝动脉化疗泵，示意图大致长这样： 对这种局部持续小剂量化疗药灌注治疗感兴趣的病友，可以来咚咚肿瘤科咨询。   参考文献： [1]Updated long-term survival for patients with metastatic colorectal cancer treated with liver resection followed by hepatic arterial infusion and systemic chemotherapy: Survival for resected liver metastases. [2]Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is […]

即便肝转移，也要积极应对 可以发生肝转移的肿瘤很多，最容易发生肝转移的肿瘤是消化道肿瘤、结直肠癌、胃癌和胰腺癌;其次是妇科肿瘤，比如卵巢癌;还有乳腺癌和肾癌等。我们临床如果发现转移性肝癌，首先想到的原发灶，就是结直肠癌。 一般来说，如果恶性肿瘤发生肝转移，我们认为那已经是相对比较晚期的肿瘤，但是有几种情况例外。比如，结直肠癌患者发生了肝转移，以前总会认为患者已经到了晚期。但现在的治疗手段很多，即便发生转移，还是要进行积极的治疗，甚至是使用外科手术切除的方式。胃癌单发的肝转移，乳腺癌根治术在较长时间的无瘤生存期后发生的单发肝转移，还有神经内分泌肿瘤的肝脏转移，我们都认为可以进行外科治疗。 举个例子，发现结肠癌肝转移时，如果进行外科手术切除，肝转移灶的根治性切除，5年生存率可达到50%以上，但是如果不做肝转移灶的根治性切除，5年生存率在10%以下。 根据原发病灶的不同，肝转移的情况不同，我们要区别对待，有的情况下要积极进行外科治疗，有的情况下要以全身治疗为主。   恶心、乏力、肝区胀痛…… 患者需警惕肿瘤肝转移 一般来讲，早期的单发的肝转移可能没有任何症状，大多是在随访复查或体检中，通过影像学、血液学检查发现异常后，我们才会发现肝转移。到了晚期，如果肝脏出现多发转移，转移灶比较大，会出现一些症状，但是非特异性，比如肝区胀痛、乏力、食欲不振、恶心呕吐，消瘦等，但是早期一般并没有症状。   所有的“肝转移”都能一刀切吗? 从肝脏外科的角度讲，现在由于技术和器械的进步，可以说不存在不能切除的肝肿瘤。一般肝脏手术取决于三个条件：一是患者的一般状况，比如心脏、肺、肾脏等大的脏器功能;二是肝功能的情况;三是肿瘤的情况。由于转移性肝癌肝脏组织一般是正常的，理论上肝转移灶是可以切除的，可以通过局部切除，或者分期手术来进行。 而转移性肝癌和治疗原发性肝癌不同的地方是：医生一定要根据原发病灶的情况，来判断肝脏手术能不能使患者的生存获益。比如结肠癌的肝转移，我们一定要积极外科治疗，积极争取能做根治性切除。如果能做根治性切除，患者5年生存率在50%以上，如果不做根治性手术，只做全身化疗，患者5年生存率只有10%以下。 但是有些肿瘤，比如胃癌的肝脏多发转移，是否切除转移灶，对于患者生存期的影响其实是差不多的。这种情况下我们做肝转移灶的手术，意义不大。再比如，同样是乳腺癌，同样发生了肝转移，什么情况下做手术，什么情况下不做手术，同样要根据原发乳腺癌具体的生物学特性来决定。如果是乳腺癌根治术后在很长时间的无瘤生存期以后，出现了肝脏单发转移，在这种情况下要进行积极的外科切除，这样患者能够获益。如果是三阴性乳腺癌在短时间后，出现了肝脏的转移，那我们认为转移灶的切除与否对总的生存时间并没有太大帮助，更应该考虑进行全身治疗。 总的来说，转移性肝癌的治疗与原发性肝癌不同的是一定要兼顾原发病灶，生物学特性，来进行综合判断，全身治疗和局部治疗要相结合。让病人真的获益，这是我们治疗原发性肝癌的原则。   肝转移可以“预测”吗? 这是一个非常有意义的问题，是我们作为消化道肿瘤临床或科研参加者所面临的课题，也是消化道肿瘤的一个重要研究方向。现在有很多模型来预测，结直肠癌术后的肝转移。模型涵盖了很多参数，包括临床病理的参数和分子标记的参数，比如肿瘤的大小、位置，肿瘤标记物的水平以及ras基因等。总体而言，大家都在往这方面努力，希望能找到预测肝转移的指标来干预，但目前还没有发现有效的指标可以预测消化道肿瘤是否会发生肝转移，这是我们以后努力的方向。   创伤小、恢复快，腔镜下 　　同样可以把肿瘤切干净 腹腔镜手术在肝脏和胰腺等实体脏器方面的运用，相对于胃肠等空腔脏器方面的运用，发展较慢。近十年来，随着技术和器械的进步，腹腔镜手术呈加速度的发展。据2009年美国匹兹堡大学的报道，全世界记录在案的腹腔镜肝脏手术不到3000例。到了2014年，根据一位日本学者的统计，全世界记录在案的腹腔镜肝脏手术达到将近10000例。而该项手术发展迅速的原因是，外科技术经验的积累以及手术器械的发展和提高。 腹腔镜肝脏手术和传统的开腹手术相比，创伤小恢复快，比较美观，而且手术并发症发生少，可以降低患者手术输血率，提高患者手术的安全性。这都是微创手术的传统优势，但腹腔镜肝脏手术是否具备有长期优势，目前还在做相关的研究。因为肝癌患者术后容易出现复发和转移，这和患者的免疫力有关。而腹腔镜手术创伤小，对病人的免疫抑制影响比较低，但这样是否可以使得肝癌患者术后复发转移的发生率也降低呢?理论上有这个优势，但仍需要大样本的研究来证实。所以关于腹腔镜肝脏手术，大家已经不谈是不是要做的问题，而是探讨如何将腹腔镜手术做得更普遍，把开腹手术肝癌切除指征扩展到腹腔镜手术，让更多人从中获益。 而在上海，复旦大学附属肿瘤医院开展腹腔镜肝脏手术的例数最多，病种最全，腹腔镜肝脏手术占全部手术的40%，处于国内领先水平。我们在腹腔镜下，可以完成原发性肝癌的手术和转移性肝癌的手术，包括巨创的手术也可以用微创手段完成。比如肝脏外科(每年)大约要诊治200多例结直肠癌肝转移的患者，可以说是国内例数最多的一家了。 腔镜下，肠癌肝转移 　　切除可以“两步走” 结直肠癌肝转移的患者可以在腔镜下完成肝转移灶的切除，包括肝脏的多发转移。由于余肝体积不够，医生不能一次性完成结肠癌根治和大部的肝切除，但可以在腔镜下完成分期手术，也就是“alpps手术”。alpps手术在世界上已经完成了几百例，但能开展这项手术的中心不多。 第一步做结肠癌的根治，然后把准备切掉的肝脏血供结扎掉，然后把肝脏劈开，剩下的肝脏会代偿性地生长;第二步再完成肝脏的切除，这就是所谓alpps手术。这个手术在腔镜下也能完成，总体而言，复旦大学附属肿瘤医院腔镜手术的例数和难度在国内处于领先水平，医生们也经常和国外同行交流，其水平与国外先进水平保持同步，尤其是结直肠癌肝转移和腹腔镜手术切除方面，还处于领先水平。  

  随着新药和新技术的不断推陈出新，肿瘤患者的生存期越来越长；随之而来的是，越来越多的医学家开始重视晚期癌症患者的局部治疗。 以前，大家都觉得晚期患者，本来生存期就没几个月，再安排做个手术、做个射频、做个介入，对身体是一大打击，免疫力再一下降，很可能得不偿失，总生存期甚至都打折扣。但现在不一样了，如果一个晚期癌症患者的预期生存期都还有一年甚至好几年，那么一个局部治疗，尤其是微创的局部治疗，所能带来的长期收益（毕竟用简单粗暴的办法降低了肿瘤负荷），或许会超过它给病人带来的短期影响。 以肠癌肝转移为例，一部分肝转移数量较少、集中于一叶、转移灶较小的病人，还是有手术机会的。可手术的肠癌肝转移患者，5年生存率可以达到40%-60%。但是，在现实生活中，伴有肝转移的肠癌患者，只有20%-30%的患者可以手术。其他，70%-80%的患者是不可以手术的。 不可手术的肠癌肝转移，传统的治疗主要是全身治疗（靶向治疗、化疗以及新近兴起的免疫治疗）了。但是，事实上，有一部分全身病灶稳定的患者，或许是可以从肝脏的局部治疗中获益的。 因此，从2002年4月到2007年6月，法国的22家医院招募了119名患者，随机分组。1组接受单纯接受系统治疗（59人），1组除了全身治疗外还接受针对肝脏病灶的射频消融治疗（60人）。 从2007年完成治疗，到2017年，目前随访已经超过10年。该二期临床试验的负责机构，更新了长时间随访结果，相关情况发表在肿瘤学顶尖学术杂志《J Natl Cancer Inst》（美国国家癌症中心官方期刊）。 中位随访9.7年，119名患者中92人已经去世，言外之意有22.7%的患者活过了10年——肠癌的患者看‍过来，即使是伴有多发的转移，无法手术了，积极治疗依然有接近1/4的患者可以活过10年。活过10年，基本可以算临床治愈了吧。 实验组60人‍，39人（65%）已经去世；对照组59人，53（90%）人已经去世——两者相差25%！ 两组的3年、5年、8年生存率分别是56.9% vs 55.2%；43.1% vs 30.3%；35.9% vs 8.9%——一开始两组的生存率差异还不算太大，但是随着时间推移，做了射频消融这一组的生存优势越来明显；那是因为，做了射频的患者，有一部分获得了长期生存的机会，一直存活着，而单独接受全身治疗的患者长期生存的可能性很低，随着时间推移，陆陆续续都去世了。 两组的中位总生存时间分别为45.6个月 vs 40.5个月——射频消融的引入，让生存期平均延长了5个多月。 ‍ 下图的曲线再次说明了问题：曲线一开始是几乎重合的，但是在长时间随访之后，做过局部治疗这一组的优势就越来越明显了。 ‍   参考文献： [1]Local Treatment of Unresectable Colorectal Liver Metastases: Results of a Randomized Phase II Trial. J Natl Cancer Inst. 2017 Sep; 109(9): djx015 [2]Hackl C, Neumann P, Gerken M, […]

  消化道肿瘤，比如胃癌、肠癌、食管癌、胰腺癌等，常常合并肝转移；部分病友甚至是首先发现肝脏上有一个肿物，穿刺取病理才知道原来是胃肠来源的。 目前，对消化道转移伴肝转移，已经有一整套治疗规范和应对的策略：部分病友可以一次或者分两次手术切除原发灶和转移灶；部分病友暂时无法手术的，可以考虑先做一些放化疗让肿瘤缩小，然后争取手术机会；部分病友实在是病灶太广泛，或者对新辅助的放化疗没啥效果，无法争取到手术机会，也可以酌情安排诸如介入、射频、粒子植入等局部治疗；实在不行，还可以考虑全身治疗——化疗、靶向治疗、免疫治疗等。 今天，咚咚要讲一个正能量的传奇故事： 一个胃癌病友，在手术切除原发灶后不久出现了肝转移； 主管医生累计对肝转移灶做了83次介入治疗； 所幸他最终达到完全缓解，并且疗效已经持续了15年……   2000年2月：手术+辅助化疗 2000年2月，一个62岁的大叔被诊断为胃癌，CEA高达185ng/ml（下次再遇到CEA只有个位数，升高一点点就哇哇叫的，自觉面壁），肿瘤长在胃窦的后壁，大约有3厘米；术前检查未发现其他部位的转移。 因此，主管医生在2000年3月，安排了胃部手术，胃切掉了一大半，手术非常成功——手术病理分期是T4An3M0，IIIC期，中分化腺癌。 下图是患者切下来的胃（有点血腥）： IIIc期，其实已经是局部晚期了，距离IV期只有一步之遥。因此，等病人恢复差不多了，医院就安排了辅助化疗，从2000年4月开始做，方案也是非常普通的常规方案：单药替吉奥。 P.S.2000年那会，科学家们还不知道加上奥沙利铂，效果会更好，那是好几年以后才发现的，当时流行的就是氟尿嘧啶类的化疗药单独使用。 很显然，大叔的手术不是一劳永逸的，不然我们的故事也继续不下去了。   2002年5月：发现肝转+介入 2002年5月，大叔去做例行的CT检查，发现了肝转移：肝脏的S2/3段上一个1.5厘米的转移灶，赫然显现。估计大叔和他的家人一定非常伤心、甚至万念俱灰——手术做完不到2年，肝脏就出现了转移，这日子是没法过了！而且，原本术后恢复正常的CEA这时候又涨到了297ng/ml。 看来，的确是复发和转移了，下图是CT上显示的肝转移灶，病灶已经用红圈圈出来了： 综合患者及其家属的意愿，病人没有接受二次手术，而是选择了介入治疗，并安装了经动脉化疗的化疗泵。 从2002年7月开始，大叔开始了反反复复、一次又一次介入治疗的顽强抗癌之旅。   2003年3月：肿瘤消失+维持治疗 功夫不负有心人，到2003年3月，患者的肿瘤基本完全消失了。 下图是介入治疗开始8个月后，患者的CT图像，肿瘤已经基本消失了，同时由于反复的介入损伤，患者的肝脏有一定程度的萎缩： 从2003年3月开始，大叔又继续接受了若干次介入治疗和动脉化疗；到2004年4月，大叔累计接受了83次介入治疗。 这时候，肿瘤已经完全消失，CEA也恢复到了正常。 此后，大叔开始口服化疗药维持治疗，一直维持到2007年2月，维持了快3年。毫无复发的迹象，主管医生就让他停药了，毕竟大叔马上要迎来70大寿了（已经不能再称之为大叔了，应该改成为慈祥的大爷了）。   2015年底：毫无复发迹象 这位大难不死的大爷，此后规律复查，一直到论文发表的2015年底，大爷依然是健康地生活着，毫无复发迹象。CEA一直维持在正常范围以内： 让我们祝福这位大爷一直健康幸福，给他的家人带来安慰，也为病友不断带来正能量！   参考文献： Long-term survival with complete remission after hepatic arterial infusion chemotherapy for liver metastasis from gastric cancer: a case report. Toyokawa et […]

作者：菠菜 这两年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。最新的临床数据显示：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 但是，许多大规模的临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%。所以，我们更关心：如何区分这20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗体更容易有效，或者哪些患者很难起效？ 一个最新的临床研究发现[1]： 相比于没有发生肝转移的恶黑来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。 恶性黑色素瘤 来自加利福尼亚大学的研究人员分析了两套独立的临床数据，都发现肝转移的恶黑患者使用PD-1抗体的有效率低。这两套数据主要来自于大名鼎鼎的一期临床试验-Keynote 001。虽然Keynote 001是一个一期临床，但是招募的患者数量很多，而且这些临床数据也直接导致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用于恶黑患者。 第一套数据：一共113位恶黑患者，分成肝转移组和未肝转移组，统计使用了PD-1抗体之后的效果。肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。具体数据如下：   第二套数据：一共223名患者，也是按照肝转移情况分成两组。肝转移组的有效率是47.5%，未肝转移组的有效率是70.8%；两组的PFS分别是5.1个月和20.1个月，差了将近4倍。具体如下： 值得注意的是，研究人员同时分析了恶黑患者发生肺转移对PD-1抗体有效率的影响，结果发现：跟肝转移不一样，肺转移对PD-1抗体的影响比较小，甚至肺转移的患者好像有效率稍稍高一点点。 非小细胞肺癌 一看肝转移有这么大的影响，这些研究人员坐不住了，继续分析了肝转移对非小肺癌患者使用PD-1抗体的影响。一共研究了165位患者的数据，其中46位肝转移，119位没有发生肝转移，数据也是来自于Keynote-001。结果发现：没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下： 所以，综合上面的三组数据，我们可以看到：肝转移的恶黑和肺癌的患者使用PD-1抗体的有效率好像比不转移的低。 那么问题来了，为什么肝转移的患者有效率比较低呢？研究人员做了很简单的探索，发现肝转移的恶黑患者的肿瘤中CD8+ T细胞的比例比较低，但是PD-1和PD-L1的表达并没有差异，具体数据如下图。 不过，为什么肝转移会导致肿瘤中CD8+ T的比例减少，这个问题目前好像还没有答案，我们只能期待更多的研究。 顺便说一下：肝脏是一个很神奇的器官，既担负着消化、代谢和内分泌调节的功能，近年来的研究也发现肝脏具有一定的免疫功能，肝脏里面有很多免疫相关的细胞。在这篇论文中，研究人员也有提到一个问题：既然肝脏具有如此重要的免疫调节功能，是否肝转移的患者的全身的免疫系统会有一定程度的损伤呢？这仅仅是个疑问，还需要更多的基础研究来告诉我们到底发生了什么。   参考文献： [1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.