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肿瘤突变负荷(TMB):实现精准免疫治疗的潜力股!

作者:小D|2020年08月13日| 浏览:7550

基于免疫治疗的PD-1和CTLA-4疗法去年获得了诺贝尔奖,这一治疗策略如春风一般,席卷了整个地球。

 

两种免疫疗法在肿瘤治疗领域都各自取得了一定的成绩,可以说是风生水起,一时成为抗癌圈里谈论的焦点。(目前我国已经有多种PD-1药物获批,但是CTLA-4尚未获批。)

 

我们很容易能联想到的一点是:

 

既然这两种药物都很厉害,那如果将PD-1和CTLA-4两种调节免疫抑制的药物联合使用,在我国第一大恶性肿瘤肺癌中,会不会有1+1>2 的治疗效果?

 

CTLA-4抑制剂 + PD-1抑制剂

 

今天给大家编译一篇最新发布的文献,CheckMate 568 研究 首次将PD-1和CTLA-4药物联合用于非小细胞肺癌的一线治疗。

 

一起看看相应的治疗数据,以及这两种药物联合使用时需要参考什么样的标志物,那种标志物可以预测相应的治疗效果?两种药物联合使用的副作用会是什么样的?

 

这项研究入组了288名先前未经治疗、复发的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者。

 

这些病人每隔2周注射一次PD-1抑制剂纳武利尤单抗,剂量为每公斤体重3毫克。每隔6周注射一次伊匹单抗,使用的剂量为每公斤体重1毫克。

 

患者会根据PD-L1表达情况进行分组,研究PD-L1表达高或者低对于治疗应答率的影响,该临床研究的另外一项目的是观察肿瘤突变负荷TMB对治疗应答率的影响。也就是说对于目前常见的两种标志物而言,想看看那个标志物对治疗应答率影响大。

 

288名患者中有252名患者可以取到肿瘤组织样本,进而检测PD-L1表达情况。有98名患者检测了TMB的数值情况。

 

结果之一:PD-L1和TMB都是越高越好

 

PD-L1表达对整体治疗应答率的影响为:PD-L1<1%,PD-L1=1%,PD-L1>1%的患者治疗应答率分别是15%、30%和41%,也就是如果PD-L1表达大于1%,联合使用两种免疫治疗药物可以达到41%的治疗应答率,这是很不错的数据了。

 

 

随着TMB数值的升高,治疗应答率会增加。但是TMB≥10(突变/Mb)时,治疗应答率就达到了一个比较稳定的水平。

 

 

从无进展生存期上看,PD-L1高表达则无进展生存期较长。如果TMB数值高,比如大于10,则无进展生存期也更长,如下图的蓝色曲线和红色曲线还是区别的非常明显。

 

 

如上图所示,如果PD-L1表达大于1%,则患者无进展生存期超过6个月的比例则就是52%,如果PD-L1小于1%,则无进展生存期超过6个月的比例是32%,二者相差了一倍。

 

TMB数值大于10或小于10,则无进展生存期超过6个月的比例也差别了一倍。

 

结果之二:TMB比PD-L1表达更重要?

 

很多时候,我们可能将预测免疫治疗的几种标志物都测了,往往是某一种标志物预示使用免疫治疗效果好,而另一种标志物预示免疫治疗效果不是很理想,那我们该怎么办呢?今天的这篇研究专门对比了一下。

 

首先不管PD-L1表达情况,只评估TMB对联合免疫治疗应答率的影响,以TBM是否大于10为界限,发现TMB高则治疗应答率显著要高。

 

TMB≥10 突变/Mb的患者有48个,其中PD-L1≥1%的治疗应答率是48%,而PD-L1<1%的治疗应答率是47%。也就是PD-L1表达高低似乎不影响治疗应答率,都是非常高的数值。

 

有50个患者的TMB数值小于10 突变/Mb,其中PD-L1≥1%的治疗应答率是18%,而PD-L1<1%的治疗应答率是5%。

 

安全性上,3-4级治疗相关不良事件的比例为29%,总体可耐受。

 

结论是:PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合低剂量的CTLA-4抑制剂伊匹单抗,在晚期肺癌的一线治疗中是有效的。不管PD-L1表达是大于1%或者小于1%,只要是肿瘤突变负荷TMB大于10,则两种免疫药物联合治疗的有效率就会高,无进展生存期就会长很多。因此本研究的作者建议肺癌一线用以上两种免疫药物的时候,将肿瘤突变负荷作为疗效预测的生物标志物,并将10 突变/Mb作为一个参考数值。

 

这里有必要提醒大家,要是检测TMB,最好使用组织样本,而且必须使用二代基因测序技术检测几百个基因才能分析出来,因为TMB本来就是一个平均值,如果单独测几个基因是分析不出来TMB数值的。

 

参考文献:

Ready N,et al., First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (CheckMate 568): Outcomes by Programmed Death Ligand 1 and Tumor Mutational Burden as Biomarkers. J Clin Oncol. 2019 Feb 20:JCO1801042.

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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