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Nature新子刊Nature Cancer:PAK4抑制可促进PD-1免疫阻断疗法

作者:小D|2019年12月16日| 浏览:1240

本文来源:BioWorld

 

 

若问当今肿瘤治疗最火热的方向是什么?免疫治疗必定占有一席之地且极为重要。

 

免疫检查点阻断疗法已成为当今最热门的免疫疗法之一,该疗法显著改变了目前癌症治疗的格局,而PD-1(programmed cell death protein 1)免疫阻断疗法正是其中最典型的代表。

 

PD-1/PDL-1(programmed death-ligand 1)检查点的激活阻断了抗肿瘤T细胞的效应功能,PD-1免疫阻断疗法则通过抑制该检查点从而诱导强烈而持久的抗肿瘤反应。然而,PD-1免疫阻断疗法在肿瘤组织缺乏免疫细胞预先浸润的情况下,疗效甚微,这也是PD-1免疫阻断疗法产生抗药性的主要机制。

 

免疫系统作为一个复杂精妙的系统,我们能否通过调节系统内的某个蛋白分子从而规避PD-1免疫阻断疗法耐药机制呢?

 

近日,加州大学洛杉矶分校Antoni Ribas团队发表了一篇有关PD-1免疫阻断疗法的最新论文。

 

该论文以PAK4 inhibition improves PD-1 blockade immunotherapy 为题发表在Nature 杂志的新创子刊。

 

该研究通过一系列的肿瘤活检组织实验及小鼠实验证实PAK4是导致无反应性肿瘤活检组织中低免疫细胞浸润的重要原因,并进一步通过遗传和药理学实验验证了PAK4抑制剂与PD-1抗体联合使用的新型免疫阻断疗法的可行性,为免疫检查点阻断疗法提出新的发展方向!

 

 

本文通讯作者——Antoni Ribas

 

该研究发现肿瘤组织的某些内在分子机制可能会积极地将T细胞排除在外,这表明我们可以发掘相关可操控分子,并调节其活性,从而促进T细胞浸润肿瘤组织,有利于协同增强免疫检查点阻断疗法的疗效。

 

研究者通过筛查发现PAK4(p21-activated kinase 4)在少T细胞和树突状细胞浸润的无反应性肿瘤活检组织中富集。

 

这一有趣的现象促使研究人员进一步深入研究PAK4蛋白分子,并最终发现PAK4抑制可以促进PD-1免疫阻断治疗,或可规避临床上PD-1免疫阻断疗法的耐药缺陷!

 

PD-1免疫阻断疗法的抗药性产生与免疫细胞浸润缺乏相关

 

为了确定免疫阻断疗法抗药性产生的驱动因素,研究者从41名接受了PD-1阻断抗体治疗的晚期黑色素瘤患者的活检组织中生成了转录组数据,并通过二代测序和基因组富集分析等技术,总结发现,与治疗性肿瘤活检组织相比,无反应性肿瘤活检组织中明显缺乏免疫细胞浸润。因而,研究人员推测免疫阻断疗法的抗药性产生与肿瘤组织中缺乏免疫细胞浸润相关联。

 

PAK4在具有低免疫细胞浸润的无反应性肿瘤活检组织中表达丰富

 

研究者通过差异基因表达分析发现,在低树突状细胞和低T细胞的肿瘤活检组织中,只有18个基因呈现富集状态。在这些基因中,研究者试图找到一种可操作的基因——它的功能可被某种药物阻断,通过筛选,研究者选定了PAK4作为研究对象。

 

PAK 4是一种已知的参与肿瘤发生的激酶,它能够直接结合磷酸化β-catenin中的一个特定位点,从而激活WNT信号通路促进肿瘤发生发展。那么,研究者不禁猜想,是否可以通过抑制PAK4的活性从而协同增强PD-1免疫阻断疗法的治疗效果呢?于是研究人员进一步做了以下实验去证实这一猜想。

 

 

PAK 4基因的敲除、PAK4抑制剂的使用均增强了体内肿瘤组织对PD-1阻断疗法的响应

 

研究者在小鼠模型中发现,PAK4基因敲除小鼠以CD8+ T细胞依赖性方式增加了肿瘤组织中的T细胞浸润,从而逆转PD-1免疫阻断疗法的抗药性。此外,PD-1抗体药与PAK 4抑制剂——KPT-9274联合使用,与单独使用PD-1抗体药相比,显著提高了抗肿瘤免疫反应。研究者由此证实PAK 4的高表达与低T细胞和树突状细胞浸润以及对PD-1免疫阻断疗法抗药性产生相关联,而抑制PAK 4活性则可以逆转这一情况。

 

由此,研究团队提出一种新的可以提高免疫检查点抑制剂治疗功效的治疗策略。

 

 

免疫检查点阻断疗法显著改变了目前癌症治疗的格局,然而抗药性、患者疗效不均一及副作用等限制了免疫阻断疗法的应用。

 

PD-1免疫阻断疗法是当今最热门的免疫治疗方法,然而PD-1免疫阻断疗法在免疫细胞浸润缺乏的肿瘤组织中疗效甚微,这也是PD-1免疫阻断疗法产生抗药性的主要机制。

 

该研究通过一系列的肿瘤活检组织实验及小鼠实验证实PAK4是导致无反应性肿瘤活检组织中低免疫细胞浸润的重要原因,并进一步通过遗传和药理学实验验证了PAK4抑制剂与PD-1抗体联合使用的新型免疫阻断疗法的可行性,为免疫检查点阻断疗法提出新的发展方向!

 

 

参考资料:

https://www.nature.com/natcancer/

https://www.nature.com/articles/s43018-019-0003-0

本文仅供医学药学专业人士阅读

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