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不是MSI-H却有POLE突变:放手一搏!

作者:小D|2020年07月10日| 浏览:1.29万

有患者在做过全基因组外显子测序后,意外地发现检测报告上有个POLE突变,如果它的临床意义还“未明”,它的出现又有何意义呢?

我们本文将遇到几个概念:

  • MSI:微卫星不稳定性(MSI-H:高微卫星不稳定性,多数情况下与dMMR提示意义相同;相对的是MSS:微卫星稳定),是在研的PD-1/PD-L1免疫药物的潜在生物标志物之一。主流观点:如果是MSI-H/dMMR,提示PD-1/PD-L1获益可能性增大。FDA已批准Keytruda可用于治疗所有MSI-H的实体瘤。

  • TMB:肿瘤突变负荷,在研的PD-1/PD-L1免疫药物的潜在生物标志物之一。主流观点:肿瘤TMB越高,提示PD-1/PD-L1获益可能性越大。

  • PD-L1表达水平:在研的PD-1/PD-L1免疫药物的潜在生物标志物之一,主流观点:PD-L1高表达,提示PD-1/PD-L1获益可能性越大。目前FDA已批准Keytruda用于一线治疗PD-L1>50%的非小细胞肺癌。 

 

为何关注POLE突变?

POLE是DNA聚合酶ε的催化亚基,对DNA的复制和修正扮演着重要作用,POLE突变的发生将引起修正功能缺失,可能导致肿瘤发生。千千万万的突变为何我们要关注它?因为目前研究发现POLE突变的肿瘤预后更加良好

《柳叶刀胃肠病学和肝脏病学》2016年底发文:“因为肿瘤突变负荷增加和免疫检查点上调预示着可能会从免疫检查点抑制剂中受益,而POLE突变的结直肠癌两个特点都非常显著。这也许会让他们成为这些药物(PD-1/PD-L1)的绝佳候选者。这个结论也在从不断出现的其它瘤种上获得支持”

POLE突变的微卫星稳定(MSS)的结直肠癌案例——柳暗花明

今年2月,美国国家综合癌症网(NCCN)杂志报道了这样一位患者病例:

  • 切除

一位81岁男性,初诊为II级右侧肠癌,之后进行了右侧部分结肠切除术,切除后边缘为阴性,术后没有进行辅助化疗。

3年后,该患者在肝曲处发现大块、高级别梗阻性肿块,肠镜病理确认发现为中分化腺癌。CEA(癌胚抗原)水平飙升到23ng/mL,CT确认为8*5.6cm的肿瘤,并且已经侵犯到肝脏右叶、胆囊以及肾周脂肪。

患者还做了微卫星稳定状态检测为MSS(微卫星稳定),另外患者还做了Onco48基因测序发现有2个罕见的KRAS基因。

  • 使用过三线化疗

随后,患者使用了一线FOLFOX化疗(5FU、亚叶酸、奥沙利铂),化疗4次后影像显示肿瘤缩小到3.4*4.7com,并且出现了空洞。但因为严重乏力,患者改为5FU、亚叶酸以及贝伐单抗维持治疗,接受了16次后疾病进展,方案又改为5FU、亚叶酸、伊立替康(FOLFIRI)及贝伐单抗。但是,患者出现3级乏力状态恶化,不得不停止治疗。CT显示患者仅适用一次FOLFIRI后就疾病进展。

 

这时患者又进行了一次扩大范围的基因检测,分子检测发现该患者为高突变肿瘤类型,有100个肿瘤突变,突变负荷达到122/Mb,同时发现了POLE和RAF1R突变。

 

  • 免疫治疗

因该患者对传统治疗耐受较差,而且基因组分析为有POLE突变的高突变肿瘤,研究者对该患者使用Keytruda,剂量为每三周200mg。

 

患者使用后状态改善,乏力缓解,在使用6次以后CEA从23降到了1.3ng/mL,CT影像显示在使用第三次和第六次后出现明显缓解(下图)。目前患者已经使用了8次Keytruda,仍显示继续临床受益且并未出现相关毒性

研究者对该患者复发的病理进行了免疫组化分析,以探究免疫系统相应以及免疫检查点上调程度。结果发现该患者大比例的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞,其中超过90%为PD-1+。另外超过99%的PD-L1表达出现在非肿瘤细胞里,尤其是与CD8+淋巴浸润细胞靠近的肿瘤微环境中

POLE突变与免疫缓解——复发风险显著降低

《柳叶刀胃肠病学和肝脏病学》去年的一篇研究显示:在6517名结直肠癌患者中,有66名(1.0%)患者为体细胞POLE突变,相对没有POLE突变的患者,POLE突变的患者相对年轻(中位诊断年龄54.5岁VS 67.2岁)、男性(75.8%VS 55.5%)、右侧病灶(68.6%VS 39.8%)并且初诊时处于疾病较早期(II-III期)。

 

研究者还发现,相对于非dMMR的非POLE突变的肿瘤来说,POLE突变的结直肠癌显示CD8+淋巴细胞浸润增加,T细胞毒素标志物表达增加(下图1),这一情况类似于dMMR结直肠癌的免疫特质。在多变量分析中,POLE突变与dMMR的结直肠癌患者的复发风险显著降低(下图2)

 

图1:POLE突变的CD8+淋巴细胞浸润增加

图2:该图中50位POLE突变的患者,有4位(8%)复发,中位随访时间4.7年,dMMR患者中复发率18.9%,pMMR患者复发率27.5%

此次的研究结果,我们展示了有POLE突变的结直肠癌患者强化了免疫反应并且复发风险降低。需要注意的是,结果显示POLE突变的结直肠癌可能比dMMR的结直肠癌患者预后更好,但还需要更多的案例证明。

虽然结果还需要进一步验证,但这些数据显示我们可以将POLE突变纳入到临床试验的检测项目中,尤其是II期的患者。研究还补充了另外两项在其它癌种中的POLE患者案例。

  • 非小细胞肺癌

一项34名患者的之前经治或未治的晚期或转移的非小细胞肺癌,其中2名有POLE突变,这两名患者在使用Keytruda 10mg/kg/2-3周都有着长久的无进展生存(8个月和14个月,目前仍在持续进展),而且他们同样在队列中肿瘤突变负荷最高。

 

  • 子宫内膜癌

一项独立报告显示,一位53岁的复发转移的高级别子宫内膜腺癌患者,拥有POLE V411L和POLE R114突变,在使用2次Keytruda 10mg/kg/2周后出现部分缓解,并且缓解持续超过14个月。

 

同样的情况还出现在一位经过重度治疗以及高突变的转移性子宫内膜癌患者上,该患者拥有POLE P286R突变,使用Opdivo 3mg/kg/2周后出现显著临床缓解。

ASCO 2017关于POLE的报道

  • 纪念斯隆凯特林癌症中心探讨了在尿路上皮癌中dMMR与免疫检查点抑制剂的相关性

对424名的447个肿瘤样本进行了检测,13名(3%)患者为MSI-H,中位突变数量为52 VS 8(410名非dMMR的突变数量),其中的9名进行了测序的患者中,8名(89%)为MMR蛋白(Lynch综合症)遗传性缺失。有2名MSS的患者中突变负荷极其高(213和414),而且两位都有POLE突变。这些患者中,有5名接受了免疫检查点抑制剂的治疗,全部达到完全或近完全缓解

  • 高级别严重卵巢癌(HGSOC)与POLE突变

18位高级别严重卵巢癌患者入组使用Keytruda 200mg/3周,16位化疗耐药,中位治疗达到3线(1-7线),14位可评估患者中,5位(36%)疾病稳定。这五位患者中,疾病稳定时间最长的患者肿瘤突变负荷最高(2.72突变/Mb),并且有体细胞POLE突变。

 

结论:高级别严重卵巢癌的有POLE突变的情况罕见,但它也许与免疫检查点抑制剂活性相关。

关于POLE小编快评:

从现有的研究结果和案例来看,POLE突变似乎是一个我们看到的PD-1/PD-L1获益新方向,即使检测出不是MSI-H,也可能有POLE突变的希望。目前在子宫内膜癌中大约有6-12%的患者、1-2%的结直肠癌中检测出POLE突变,但在胃癌、胰腺癌(今年ASCO有报道家族性胰腺癌有POLE突变)、乳腺癌以及脑肿瘤中比较少见。

 

在《柳叶刀》那篇杂志的最后,作者表示了寻找POLE突变患者的不容易,就像我们之前提到过的万金油第二(在单单一个癌种的对应人群极少),希望未来也能出一个篮子试验,把有POLE突变的各个瘤种的患者都纳入其中,获得更大范围的有效数据。期待!

参考资料

1.ASCO 2017 Abstract 4511

2.ASCO 2017 Abstract 5581

3.Lancet Gastroenterol Hepatol,Enric Domingo et al, July 19, 2016

4.JNCCN, Jun Gong et al, Volume 15, Number 2, Feb 2017

5.誉衡基因

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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