希望灯TA·免疫访谈 | 中国人群定制的肝癌T+A疗法, 点亮患者生存明灯-咚咚肿瘤科

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和 HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占85%～90%。临床中大多数HCC病例来自亚洲，其中几乎一半来自中国，给我国人民的生命和健康造成了严重威胁。

在HCC的治疗手段沿革中，我们经历了从手术、放疗、化疗到靶向治疗，再到免疫治疗的过程，如今，免疫联合方案正在走向成熟，在临床中取得了令人瞩目的成绩。

晚期HCC治疗多轨并行，免疫联合方案独树一帜

在晚期HCC一线治疗策略选择中，经典药物是索拉非尼。2008年，索拉非尼的问世打开了肝癌分子靶向治疗的大门，被SHARP和Oriental研究证实可以显著延长晚期肝癌的总生存。目前索拉非尼作为标准疗法治疗晚期HCC已经有十多年的时间，但整体疗效有限，并存在耐药的问题。

从2015年开始，若干PD-1、 PD-L1单抗被应用于肝癌二线治疗。近年来，以免疫治疗为基础的多种药物联合方案逐渐成为肝癌治疗新的热点。

多种疗法、不同药物有计划、合理地联合治疗将会是未来肿瘤治疗的主流。这是因为肿瘤是多基因、多阶段演变的一类疾病，发病机制非常复杂，不能期望一个药物或者一种治疗方案能解决所有问题，所以我们需要联合治疗，以获得协同作用。比如，全球多中心III期临床试验IMbrave150的数据显示，作为一线用药，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）在中位总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面优于索拉非尼。这是十多年来第一项显示HCC患者OS显著改善优于索拉非尼的III期随机试验。

IMbrave150研究：联合治疗不是“杂合治疗”，组合有道方能获益

联合治疗及其研究，是有目的、有计划、合理的联合，不是简单、随意地把数个药罗列在一起。

与传统的免疫治疗不同，IMbrave150研究中采用了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和新生血管抑制剂贝伐珠单抗的联合治疗方案，即“T+A”方案。“T+A”组合具有很强的理论基础，除了抗血管生成，贝伐珠单抗还可以通过抑制VEGF相关免疫抑制，激发T细胞对肿瘤抗原的反应，加强阿替利珠单抗修复人体自身抗肿瘤免疫能力。两者间形成了显著的协同机制，可实现1+1大于2的效果。

IMbrave150试验的初步结果，最早公布在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上。初步数据显示，与目前一线治疗的标准方案索拉非尼单药相比，“T+A”方案使患者死亡风险相对下降了42%[风险比（HR）= 0.58；95% CI：0.42～0.79；P=0.0006]。在疾病进展风险方面，“T+A”组患者的中位PFS从4.3个月提升到了6.8个月。

在5月14日的《新英格兰医学杂志》上，IMbrave150的完整研究数据得到了正式公布：与目前的标准治疗索拉非尼相比，“T+A”免疫联合治疗方案显著延长了患者OS和PFS两项数据，备受关注的患者12个月生存率（12 Month OS%）数据方面，“T+A”免疫联合治疗组患者12个月生存率达到67.2%，更是突破了肝癌治疗十多年来的瓶颈。预计缓解时间超过6个月的患者，在“T+A”组占87.6%，远高于索拉非尼组的59.1%，随着今后长期随访带来的数据成熟，免疫联合治疗在晚期肝癌上的持续获益也会更明确。

中国亚群结果表现更出色，“T+A”在本土患者中可发挥更大作用

特别值得一提的是，IMbrave150试验共纳入501名既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者，其中中国患者就有194例（137例来自IMbrave150全球研究，57例来自中国扩展研究队列），133例患者随机接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗，61例患者接受索拉非尼治疗。在今年初的欧洲肝脏研究协会（EASL）肝癌峰会上，IMbrave150试验中国亚群的数据也提示“T+A”可能会更适合中国患者。

具体数据显示，在患者整体有着更高的乙肝感染率、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素的状态下，中国亚群患者OS的HR值为0.44，患者6个月生存率达到86.6%，意味着疗效比试验整体人群更出色。同时，中国人群的安全性数据与全球人群一致，与两种药物已知的安全特性一致，可以被中国人群良好耐受，药物毒性可以管理。

3月24日，美国国家综合癌症网络（NCCN）肝病指南更新，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗首次纳入一线推荐优选方案。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也即将正式更新相关推荐。“T+A”方案用于晚期肝癌治疗已被越来越多的国际指南列为一线推荐疗法。2020年新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》也已经将“T+A”方案列为1A类专家推荐，作为最新的一线治疗策略供临床选择，不久将正式公布。罗氏中国已经向国家药监局提出在中国获得肝癌适应证的申请，已被列入“优先审评审批”，预期将于今年获批，造福广大肝癌患者。

希望是坚韧的拐杖，吾辈更应奋勇向前，迎接更大挑战

经过几十年的探索，肝癌领域的研究之路渐行渐宽，前方的希望也愈加明晰。广大临床和科研工作者们孜孜不倦地寻找着能够实现HCC患者长期生存和更高生活质量的治疗策略。这其中，免疫疗法当仁不让地成为了近两年肿瘤研究领域的焦点，被寄予厚望。作为一种处于不断发展中的治疗方式，肿瘤免疫疗法也逐步从单药向联合发展。期待这一领域涌现出更多疗效与安全性俱佳的临床应用方案，为肝癌诊疗的发展带来更多革新，为广大患者创造更多希望。