当前位置: 首页PD-1资讯正文

这个TMB“有点慌”:PD-1抗体再次获批不限癌种适应症,真的靠谱吗?

作者:小D|2020年07月13日| 浏览:8950

PD-1新适应症:TMB大于10,不管什么肿瘤,都能用,真的吗?

 

上个月,美国FDA加速批准PD-1新适应症:肿瘤突变负荷高(TMB大于10突变/百万碱基)且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者,无需考虑癌症类型。

 

 
简单来说:不管什么肿瘤,只要TMB大于10(F1平台),之前的疗法耐药或进展后,都可以使用。
 
跟以往大家疯狂点赞的画风不同,该批文一出,一些国外肿瘤医生开启了“质疑模式”:FDA这么做合适吗?患者真能获益吗?TMB大于10的定义适用于所有肿瘤吗?又要来一个氯喹吗?
 
 

resize,m_lfit,w_120

 

resize,m_lfit,w_120

resize,m_lfit,w_120

resize,m_lfit,w_120

向右滑动查看

 

大家争论的焦点主要有两个:鉴于临床数据的局限性,患者是否真能获益?TMB大于10,所有肿瘤都能用,是否太过武断?

 

1

高TMB患者

临床数据到底如何?

 

FDA是基于一个代号为Keynote-158的临床试验数据批准的该适应症,关于该临床试验的设计和具体临床数据如下。

 

临床设计:招募700多位晚期癌症患者,使用PD-1抗体K药进行治疗,200mg 三周一次;所有患者进行TMB和MSI检测,根据检测结果分为三组:高TMB组、高TMB非MSI-H组、非高TMB组。

 

2019年9月底,欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上,Keynote-158临床试验公布了各组的临床数据。

客观有效率(ORR)方面:高TMB组的ORR高达30.3%,高TMB非MSI-H组ORR为27.1%,而非高TMB组的ORR只有6.7%。

总生存期方面:高TMB组和非高TMB组的中位生存期分别为11.7月和13.0月。

 
所以,高TMB患者使用PD-1治疗的客观缓解率显著提高(30.3% VS 6.7%),但并未转化为生存期获益(11.7月 VS 13月),这不符合“PD-1抗体一旦有效就有可能长期生存”的人设。
 
因此,有医生提出第一个质疑:目前的数据,不能说明PD-1给高TMB患者带来生存获益,还需要更多的临床数据。
 
除了临床数据,还有该适应症的临床适用范围。仔细看一下高TMB的患者的癌症类型,具体如下图。102位患者中:小细胞肺癌34位、宫颈癌16位、子宫内膜癌15位。熟悉PD-1的咚友可能知道:

○ PD-L1抗体(I药、T药)+化疗已被批准用于晚期小细胞肺癌一线治疗;

FDA已经批准K药二线用于PD-L1阳性的宫颈癌患者,客观缓解率15%;

K药+仑伐的王炸组合也被批准用于晚期子宫内膜癌,客观缓解率38.3%。

 
所以,在这些晚期患者已经有免疫治疗药物选择的时候,这个TMB的适应症到底如何在临床中使用,也是医生和患者需要考虑的问题。也是基于此,有医生提出第二个质疑:仅通过9种癌症类型102位患者的数据,就将适应症扩大到所有癌症患者,是否太过激进?
 
对此,一位国外医生很直接:TMB大于10的结直肠癌患者,PD-1无效,FDA的这个审批反而会误导医生选择正确的治疗方法。
 
2
TMB大于10
这个标准合理吗?
 
这是争议最大的地方。将TMB大于10适用于所有癌症类型,有“一刀切”的嫌疑。
 
简单来说:TMB反映了肿瘤细胞发生基因突变的数量,TMB越高意味着肿瘤细胞发生的基因突变越多,反之亦然。
 

在FDA的批文中[4,5],高TMB定义为:大于10突变/百万碱基,检测平台为Foundation One,适用于所有实体肿瘤。那么,这个10的设置是否合理?

 

 

随着免疫治疗的普及,TMB的研究也越来越多,大家得出两点基本事实:

 

【1】不同的癌症类型,TMB可能相差1000倍,从0.1-100Mb1,2。总体来说,儿童肿瘤的TMB最低,而恶黑、肺癌、膀胱和胃癌的TMB较高。

不同类型癌症的TMB范围如下:

 

【2】针对某一特定癌症,患者的TMB越高,PD-1起效的可能性越大。

下图这项研究收集了1662位使用免疫治疗药物的患者数据[3],定义TMB前20%为高TMB组,他们发现在大部分癌症类型中(除了脑胶质瘤),高TMB组的生存期比低TMB组有延长的趋势。但是,不同癌症类似TMB前20的数值相差很大,最高的是结直肠癌,高达52.2Mb。这也证明了第一点事实。本文的作者在文章中清楚的写到:不同癌症类型的TMB差异很大,可能不存在一个统一的TMB值来区分免疫治疗获益的患者群体。

 

 

也正是基于以上两个事实,医生提出来了第三个疑问:TMB在不同癌症中的差异这么大,FDA简单粗暴的定义TMB大于10适用于所有癌症类型,是否太过武断?

 
举个例子:国际足联突发奇想,要在世界范围内选拔一批明星球员,组成足球全明星队伍。而选拔要求却只限定必须身高1米7以上的运动员。于是,数个“金球奖”得主梅西梅球王落选了,而篮球明星姚明却入选了足球全明星队伍。

这样的标准,似乎不太合适。

 

 咚咚提醒 

① 预测PD-1抗体疗效,TMB是一个有用、不完美而且争议不断的指标。TMB越高代表肿瘤突变越多,就有更大的概率产生异常的蛋白质,更容易被免疫系统识破和追杀,因此这类病人更容易从免疫治疗单药中获益,这个理论是合理的。

但是,免疫系统的神奇之处在于,可能“基因突变的质量要比数量更重要”,TMB反应了数量,不能反应质量。去年世界肺癌大会,有一个TMB与PD-1疗效的专场,Checkmate和Keynote系列的临床试验数据并没有达成统一的结论。一锅粥,省略一万字,看第一句话就够了。
② 总体来看,FDA基于102人的临床数据,利用10作为阈值,将TMB扩展到全癌种,多少有些操之过急。以结直肠癌为例,TMB整体比较高,这个批文会给相关患者和医生造成一些困扰。
③ 提醒国内癌症患者,国内TMB检测标准可能和国外的F1不太一样,大家切勿“生搬硬套”,TMB大于10这个指导标准毕竟存在争议,多多和主治医生沟通治疗方案。

 

 


参考文献:
[1]. Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, 415-421, doi:10.1038/nature12477 (2013).
[2]. Lawrence, M. S. et al. Mutational heterogeneity incancer and the search for new cancer-associated genes. Nature 499, 214-218,doi:10.1038/nature12213 (2013).
[3]. Samstein, R. M. et al. Tumor mutational load predictssurvival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 51, 202-206,doi:10.1038/s41588-018-0312-8 (2019).
[4]. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors
[5]. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/125514s071s090lbl.pdf

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

本文来源: 咚咚肿瘤科 由小D 发表,转载请注明来源!如有侵权请联系删除
《科学》:非免疫细胞抗癌的机制找到了!
上一篇

《科学》:非免疫细胞抗癌的机制找到了!

乳腺癌死亡风险减半,你得这样吃!
下一篇

乳腺癌死亡风险减半,你得这样吃!

阅读相关文章