早中期实体瘤，比如肺癌、肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌等，做了根治性的手术，已经把所有肉眼和影像学可见的肿瘤都切干净了，有时候也不是立刻就万事大吉了，因为其中一部分患者后续还会出现复发和转移。 为了尽可能减少和降低肿瘤复发、转移的风险，医学界研发了多种多样的巩固治疗（专业术语叫做，辅助治疗）的手段：化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。 然而，并不是所有的患者都适合接受辅助治疗，也不是所有的辅助治疗手段都有效。 对于绝大多数实体瘤，I期等极早期的患者，手术切除后，整体的治愈率就已经非常高，再加化疗、靶向治疗等药物进行巩固，属于画蛇添足。过度治疗导致抗癌免疫反应受损、机体脏器由于药物副作用受伤害等原因，反而会导致治愈率降低、复发转移率升高。 因此，对于一部分极早期的实体瘤患者，当医生告知你手术后不用接受任何巩固治疗的时候，你应该感到高兴，并谨遵医嘱执行就可以了。非要画蛇添足进行过度治疗，反而是伤害自己。 极早期实体瘤手术切除后不必接受任何辅助治疗，这一点经过多年的科普宣传，已经逐渐被广大病友所接受。 这几年，争议最大的话题是：对于携带特定基因突变（比如EGFR突变、ALK突变、HER2扩增、BRAF突变等）的早中期患者，医生判断需要接受辅助治疗进行巩固，那么这类患者到底是接受化疗巩固、还是靶向药巩固？ 比如一个II期的EGFR突变的肺癌患者，手术后是否可以不接受化疗，而接受EGFR靶向药巩固治疗？ 比如一个HER2扩增的胃癌患者，手术后除了常规化疗，是否需要加上HER2靶向药一起强强联合、进一步降低复发转移风险？ 比如一个BRAF突变的肠癌患者，手术后是否可以接受双靶向甚至三靶向药联合治疗，以达到最大的巩固效果 …… 靶向药用于手术切除后的早中期实体瘤，到底有没有价值，到底该不该用？其实这个问题的答案，金标准只有一个： 手术后任何形式的辅助治疗，到底有没有用，评价指标是看这种治疗到底能不能降低复发转移率、提高治愈率——而且是实打实地降低复发转移，而不是推迟复发转移。 为了更生动形象地说明上述论断，先举一个反例：II-III期淋巴结转移阳性的非小细胞肺癌，手术切除后，EGFR突变的病人，接受易瑞沙、特罗凯等第一代EGFR靶向药进行巩固治疗，相比于化疗到底有没有优势。这个问题，由吴一龙教授主持的ADJUVANT研究给出了清晰的答案（当然，学术界对这个答案的理解，还众说纷纭）。 在这个多中心3期临床试验中，483名符合条件的患者，手术切除后1:1随机分成两组，实验组接受易瑞沙辅助治疗，易瑞沙每天都吃一次，一直吃到疾病进展或者吃满2年后停药；对照组接受传统的4个疗程的双药化疗，中位随访36.5个月。 结果显示：两组的中位无疾病进展生存时间分别是28.7个月和18.0个月，两组相差10.7个月。 乍一看靶向药巩固治疗这一组明显延长了无疾病进展生存期。但是，再仔细看两组的生存曲线（如下图）： 两条曲线在两年内是明显分开的，也就是说在手术治疗后的前2年左右，吃靶向药这一组相比于打化疗这一组，出现肿瘤复发转移的病人比例明显更少，因此中位数上看吃靶向药这一组有巨大的生存优势。 但是，从手术后3年左右开始，下图中蓝圈内的曲线已经完全交叉在了一起，也就是说，如果随机观察时间拉长到三年以后，两组肿瘤复发转移的病历比例基本就一样了。 手术后前2年，化疗这一组肿瘤复发转移的病人明显更少；而3年以后，两组肿瘤复发转移的病人比例就一样了——这两句话连在一起，其实说明了一个简单的道理： 吃靶向药这一组并没有真正降低复发转移的概率，只是推迟了肿瘤复发转移的时间；一部分原来本应该在手术后2年内就复发转移的病人，推迟到了2年以后3年以内才复发转移。 也就是说张三如果打化疗，本来应该是手术后1年半就复发转移了，结果吃了靶向药，他变成了手术后2年半才出现复发转移，但是本来命中注定就该复发转移的张三，并没有因为吃了2年的靶向药巩固，就逃脱了复发转移的厄运。 如果一款靶向药巩固治疗后，不能真正降低复发转移的概率，而只是推迟了复发转移的发生时间，那么这一款靶向药的辅助治疗，大概率不能真正延长患者的总生存期。 还是拿张三举例子： 张三如果一开始选择打化疗，化疗后1年半就复发转移，复发转移后张三这个时候再用靶向药，管用1年左右，疾病再次出现进展，张三不得不在手术后2年半左右开始思考如何解决靶向药耐药的问题。 反过来，如果张三当初手术后一上来就吃靶向药，吃了2年，停药半年左右就出现了肿瘤复发转移，其实这也说明靶向药耐药，张三同样需要在手术后2年半左右开始思考解决靶向药耐药的问题。 说白了，对于张三而言，靶向药要么是在手术切除后就开始吃，而且一吃吃两年，结果依然面临靶向药耐药的挑战；要么一开始先打化疗，等肿瘤复发转移以后，依然有机会吃靶向药，这时候靶向药只要吃1年左右。 这两种方式，总的生存期是一样的，如果把靶向药看成馒头，把辅助治疗阶段用靶向药看成是中午吃馒头，把肿瘤复发转移以后再用靶向药看成是晚饭吃馒头——那么，只要馒头还是同一个馒头，不管是中午吃馒头，还是晚上吃馒头，最终吃到肚子里的功效是一样的。体现在肿瘤病人身上，就是总生存期是一样的。 果不其然，今年6月份正式公布的总生存曲线如下图：两组完全没有任何差异。 当然，也有正面的例子。 比如HER2扩增乳腺癌患者、BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，手术后高危的患者，接受积极的靶向药（联合化疗，或者单药）巩固治疗，可以显著地降低肿瘤复发转移的风险、大幅度延长总生存期。 比如著名的HERA研究，入组的是HER2扩增阳性的早期乳腺癌患者，5102名患者，1:1:1随机分组，一组接受单纯放化疗进行手术后的巩固治疗，一组除了放化疗外还额外接受为期1年的赫赛汀靶向药进行巩固，另外还有一组除了放化疗外还额外接受为期2年的赫赛汀靶向药进行巩固。随访11年后，最终的总生存数据在2017年揭晓： 3组的十年生存率分别是63%、69%和69%——相比于单纯的放化疗巩固治疗，赫赛汀的加入，明显提高了这部分早期乳腺癌患者的10年生存率，平均提高了六个百分点，靶向药巩固1年和2年，效果是类似的。 与此同时，是药三分毒，赫赛汀辅助治疗2年，有7.3%的患者出现心脏毒性；辅助治疗1年，只有4.4%的患者出现心脏毒性。 因此，HER2阳性早期乳腺癌手术和标准的放化疗辅助治疗后，安排为期1年的赫赛汀辅助靶向治疗，是目前绝大多数国家的标准治疗。 综上所述，手术后有特定驱动基因突变的实体瘤患者，是否需要接受靶向药巩固治疗，评价的金标准，是看靶向药是否真正降低了复发转移率、提高了治愈率、延长了总生存期；单纯推迟复发转移的时间、延长无疾病进展生存时间，是远远不够的。 参考文献： [1]. Gefitinibversus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA(N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, […]
在中国，民以食为天。许多癌症患者最爱问的除了怎么治，就数怎么“吃”。 “吃“，是永恒的舌尖上的话题——得了癌症吃什么？怎么吃？吃了会怎么样？一直都受到国内外的肿瘤患者和专家的急切关注。 得了癌症使用膳食补充剂是比较常见的。虽然，临床数据不多，但在以往的癌症治疗研究中发现，活性氧(ROS)能加速肿瘤细胞死亡。所以在临床上，也就渐渐出现了通过提高ROS水平产生细胞毒性的化疗药物。 但人们一直担心，在治疗期间，这类药物是否会和膳食补充剂（抗氧化剂）产生相互抵消作用，从而降低化疗药杀灭癌细胞的能力，导致治疗效果大打折扣。 事实上，目前临床实践也不建议在化疗期间服用抗氧化剂。 膳食补充剂虽然能减少部分癌症治疗的不良反应，比如，复合维生素的补充剂能够减少乳腺癌治疗相关的周围神经病变，但这一获益绝不能以更高的复发或死亡风险为代价。 那么，化疗期间使用膳食补充剂特别是抗氧化剂，是否会带来更高的复发或死亡风险？ 图片来自网络 为此，美国Christine B. Ambrosone博士及其团队发表于《Journal ofClinical Oncology》的乳腺癌三期临床试验（SWOG S0221）结果给出了回答：可不能乱吃膳食补充剂！吃了会死得更快！ 在这项SWOG S0221研究中，纳入随机分组接受环磷酰胺、阿霉素和紫杉醇化疗的2716名高危乳腺癌患者，通过问卷调查和随访等方式进行筛选，最终有1134名被纳入参与到本次“饮食、运动、生活方式和癌症的预后”研究（DELCaP）中。 六个月后，评估了乳腺癌化疗前和化疗期间服用膳食补充剂与患者无病生存期（DFS）以及总体生存期（OS）之间的关系。这1134名患者中，17.5%的患者至少每日服用一次抗氧化剂，44%的患者正在使用多种维生素。 研究入组模式图 研究结果令人吃惊！ （1）在化疗之前和化疗间期服用任何抗氧化剂（维生素A，C，E和类胡萝卜素和辅酶Q10）的患者，乳腺癌复发的可能性增加41％，死亡风险小幅度增加40%； （2）服用维生素B12，铁和ω-3脂肪酸补充剂的患者，乳腺癌复发和死亡的风险也明显增高； 维生素B12对DFS和OS的影响 铁剂对DFS和OS的影响 （3）服用多种维生素的患者，在化疗前后并没有明显差异；而服用这些抗氧化剂的患者中，病情相似；但体质较差的患者，死亡风险却增加了。 hristine B. Ambrosone博士 这是不是意味着得了癌症啥都忌口才是最好的保命方式呢？当然不是！ 第一作者hristine B.Ambrosone博士表示：“是否需要补充维生素或服用其他膳食补充剂，乳腺癌患者应该和医生讨论，但我更建议她们从食物中获取维生素、矿物质和抗氧化剂。即使是在接受化疗期间，也应该保持健康均衡的饮食，让身体获得所需的足够营养。” 药剂学专家Eugen Javor也在对该研究发表了评论，指出： ● 在该研究中，虽然患者都使用了同样的抗肿瘤药物，但是剂量是不同的，不同的剂量对于不同个体生存预后的影响也就不尽相同； ● 关于对预后产生了有害影响的膳食补充剂，其中的生物学机制并没有阐明；因此，尚不清楚，这些补充剂是通过某种机制对肿瘤细胞产生直接或间接的刺激作用，还是由于药代动力学和药效学相互作用，而影响化疗方案的有效性和安全性； ● 维生素B12和铁补充剂的使用效果，会受到患者血红蛋白水平或贫血的影响，但该研究并没有就这一问题给出合理的混淆因素的控制和排除；总的来说，建议该研究能够对入组的患者进行分层次的生存分析，对膳食补充剂到底起到哪些独立或者非独立的影响，给出科学的且有统计学严谨性的结论。 不难发现，除上述评论的建议之外，该研究还存在一定的局限性：① 该研究仅有乳腺癌，无法应用到其他癌种；② 该研究所记录服用的补充剂研究信息，来源于患者本人自述，较难科学严格控制变量因素。 因此，我们强烈建议患者朋友们一定要理性治疗，遵从医生的指导再去决定是否服用膳食补充剂和相应的剂量，千万不能擅自更改治疗方案。如确实有诉求，务必和自己的主治医生进行商讨。 参考文献 [1]. Ambrosone CB, Zirpoli GR,Hutson AD, et al. Dietary Supplement Use During Chemotherapy and […]
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