对于新辅助治疗后有残余肿瘤病灶（乳腺和/或腋窝淋巴结内浸润性癌）的 HER2 阳性早期乳腺癌，预后较差，复发风险高。III期KATHERINE研究显示，辅助治疗使用 T-DM1 与曲妥珠单抗（赫赛汀）相比，疾病复发或死亡的风险可降低50％。
T-DM1是由曲妥珠单抗、细胞毒药物 DM1（美登素衍生物）通过连接子偶联而成，具有靶向性和细胞毒杀伤双重抗肿瘤作用，是首个应用于实体瘤的抗体药物偶联物（antibody – drugconjugate, ADC），也是第 4 个被 FDA 批准上市的抗 HER2 靶向治疗药物。
在 HER2 阳性晚期乳腺癌二线以及后线治疗的临床研究中，T-DM1 均显示出突出的抗肿瘤活性，且耐受性总体良好，NCCN 指南推荐其作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。
来自III期KATHERINE研究的结果显示，T-DM1的3年无浸润性疾病生存率（iDFS）为88.3％，而曲妥珠单抗为77.0％，该研究结果在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布并同时发表在新英格兰医学杂志上。
关于KATHERINE研究
KATHERINE是一项国际性，多中心，双臂，随机，开放标签的III期临床研究，目的是评估T-DM1与曲妥珠单抗在经过包括曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗在内的新辅助疗法治疗后，仍有病灶残留的HER2阳性早期乳腺癌（eBC）患者辅助治疗中的有效性和安全性。研究的主要终点是iDFS，在本研究中，iDFS定义为从随机分组到侵袭性乳腺癌复发或任何原因死亡的时间，次要终点包括无病生存时间和总体生存时间。
2013年4月至2015年12月共筛选出符合要求的患者1486例，随机分组后，分别使用T-DM1 3.6mg/kg（n=743)和曲妥珠单抗6mg/kg（n=743)，均3周一次，共14个周期。意向治疗人群(ITT)随访的中位持续时间T-DM1组为41.4个月（0.1~62.7），曲妥珠单抗组为40.9个月（0.1~62.6）。
图1 患者基线特征
91例接受T-DM1治疗的患者（12.2％）和165例接受曲妥珠单抗治疗的患者（22.2％）发生浸润性病变或死亡。
T-DM1组3年iDFS为88.3％，而曲妥珠单抗组为77.0％。T-DM1组的iDFS显著高于曲妥珠单抗组（HR，0.50; 95％CI，0.39~0.64; P <0.001）。
图2 生存分析
T-DM1组的远处复发风险（10.5%）低于曲妥珠单抗组（15.9%）（HR,0.60; 95％CI，0.45至0.79）。
亚组分析显示，无论激素受体状态、是否联合其他抗HER2靶向治疗或腋窝淋巴结状态均能从强化治疗中获益，与上述结果保持一致性。
图3 亚组分析结果
T-DM1的安全性数据与既往临床研究结果一致，T-DM1组患者的不良事件发生率高于曲妥珠单抗组，整体安全性可耐受。总体人群中最常见的≥3级AE包括血小板计数下降（T-DM1为5.7％，曲妥珠单抗为0.3％），高血压（分别为2.0％和1.2％），外周感觉神经病变（1.4％vs 0），中性粒细胞计数下降（1.2％vs 0.7％），低钾血症（1.2％vs 0.1％），疲劳（1.1％vs 0.1％）和贫血（1.1％vs 0.1％）。
HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗完成后有残余肿瘤病灶的患者，辅助治疗使用T-DM1相比曲妥珠单抗，可使浸润性乳腺癌复发或死亡的风险降低50％。
Charles E. Geyer, Jr, MD
该研究作者，弗吉尼亚联邦大学(VCU)梅西癌症中心Charles E. Geyer Jr教授表示，相比于曲妥珠单抗，KATHERINE研究证实了对于iDFS，T-DM1具有统计学意义和临床意义上的改善，评估T-DM1对总体生存率的影响还需要进一步的随访。
同时中枢神经系统也是两个治疗组中约5％患者首次复发的部位之一，HER2阳性早期乳腺癌患者的中枢神经系统转移仍然是缺乏有效治疗的持久性问题。
KATHERINE研究结果为新辅助治疗后有残余肿瘤病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者建立新的治疗标准奠定了基础，并大大增加了新辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌中的应用。
参考文献：
[1] Geyer Jr CE, Huang C-S, Mano MS, et al. Phase III Study of Trastuzumab Emtansine(T-DM1) vs Trastuzumab as Adjuvant Therapy in Patients with HER2-Positive Early Breast Cancer with Residual Invasive Disease after Neoadjuvant Chemotherapy and HER2-Targeted Therapy Including Trastuzumab: Primary Results from KATHERINE (NSABP B-50-I, GBG 77 and Roche BO27938). Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, TX. Abstract GS1-10.
[2] von Minckwitz G, Huang C-S, Mano MS, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer [published online December 5, 2018]. New Engl Jour Med. doi: 10.1056/NEJMoa1814017
本文来源：医脉通肿瘤科
本文仅供医学药学专业人士阅读
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