靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）DS-8201获得美国FDA授予的突破性疗法（BTD）认定，用于治疗HER2突变的铂类治疗中或治疗后疾病进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者
美国国立综合癌症网络NCCN相信每一位肿瘤医生都不会陌生，因为我们所有的肿瘤治疗指南全部是由NCCN制订，修订和发布的。各类肿瘤治疗的标准方案全部应依据NCCN指南作为依据来选择。 2012年，FDA批准了瑞戈非尼用于治疗曾接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为主的化疗并联合抗血管生成治疗，或联合抗EGFR治疗（如果患者基因为KRAS野生型）的转移性结直肠癌患者。治疗方案为瑞戈非尼口服，160mg每天，连续服3周+停1周的周期方式。此种方式得到的中位总生存期为6.4月vs.安慰剂组5.0月[1]。 然而此次NCCN最新修订的使用方式是：计量爬坡方式(dose-escalation strategy)。具体方法是： 瑞戈非尼口服第1-7天为80mg每天；第8-14天口服120mg每天；第15-21天口服160mg每天；此后停药7天；此后每个周期为第1-21天口服160mg每天，停药7天（即每28天一个周期）。 这次重新修订的使用方式是基于名为ReDOS的II期临床试验[2]。这个临床试验对比了计量爬坡用药方式和标准用药方式（即从2012年批准后一直沿用至今的160mg每天）后发现，爬坡用药方式的中位总生存期为9.0月vs.标准用药方式5.9月。研究者还发现计量爬坡用药方式的毒副作用更少，而且生存质量更加改善。 来自梅奥医学中心的Bekaii-Saab教授是ReDOS临床试验的主要研究者，他指出更早的考虑使用瑞戈非尼能够更大的发挥其作用。 参考文献： [1]A. Grothey, E. Van Cutsem, A. Sobrero, S. Siena, A. Falcone, M. Ychou, Y. Humblet, O. Bouche, L. Mineur, C. Barone, A. Adenis, J. Tabernero, T. Yoshino, H. J. Lenz, R. M. Goldberg, D. J. Sargent, F. Cihon, L. Cupit, A. Wagner, D. Laurent, C. S. […]
重新取组织样本，挨上那么一下子就是为了做基因检测，不做基因检测就没有必要活检了。 肺癌等癌细胞会经常发生变化，而肠癌的癌细胞基因不怎么改变，没有必要重复活检。 更换治疗方案多数是用于靶向药物、免疫药物，化疗药物调整没有什么意义。 上面这些问题阻挠了为患者寻找更好治疗方案的可能性，很多时候重复活检是用于乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌，基于重新活检获得的癌症病理特点调整治疗策略，可以部分解决癌症的耐药问题。 对于结直肠癌，原发病灶和转移病灶之间的基因突变差异不大，因此通常不会对肠癌患者的转移灶再次进行活检，但是凡事都不能绝对化。 这篇文章给您的案例是，一名68岁的男性患者，最初诊断为原发性结直肠癌，分型为腺癌，但是后面再次活检发现转移病灶是神经内分泌癌。由于患者最初对肠癌常用的FOLFOX化疗治疗方案无应答，再次活检后调整治疗方案为顺铂联合依托泊苷，患者的治疗效果非常好，患者的生活质量和生存时间都获得了改善。 下面是这个患者的诊断和治疗过程，从中您可以了解到很多相关的知识。 2013年10月，一名68岁的男性患者被诊断为结直肠癌，在日本长崎一家医院接受手术治疗。随后基因检测结果是KRAS基因突变阳性，转移性淋巴结和原发灶都显示是腺癌组织学分型。患者接受FOLFOX6方案进行术后化疗。患者接受化疗2个疗程以后，感觉肝部不适，随后的CT检查发现肝部有几个较为大的肿瘤(见下图)。 最初考虑到肠癌复发，NSE升高，但是CA199、CEA都处于较低水平，且肝部转移灶是抵抗FOLFOX化疗的，提示可能是一个不寻常的肠癌类型，需要进行肝部转移灶的再次活检。(这里，癌度提醒读者，对肿瘤治疗任何检查结果要细致观察和分析，对于异常的情况多问几个为什么。) 肝部转移灶重新穿刺活检结果表明，突触素阳性、嗜铬粒蛋白A(CGA)阳性、CD56阳性、Ki-67阳性(80%的癌细胞)，基于这些指标而被诊断为低分化神经内分泌肿瘤。病理上也没有观察到导管和粘液的产生，PET-CT影像学检查没有发现肝部以外的肿瘤病灶。进一步的免疫组化检查证实了原发性直肠癌的肝脏转移。 基于这一诊断，化疗方案从FOLFOX调整为顺铂和依托泊苷。2014年3月，第一个化疗方案之后，显示肿瘤病灶缩小45.1%，同时血检发现NSE下降，患者对新的化疗方案产生部分应答。4个化疗方案之后，患者进行回肠造口术。 如上图所示，最开始肝部是很多的转移病灶，但是化疗之后，肝部转移灶大量的缩小，这个药物的疗程还是很惊人的。也就是说化疗方案真要是选择对了，疗效不亚于靶向药物，但是这个也是基于对肿瘤分型的实时了解和认识。 结语： 顺铂联合依托泊苷，这个是用于低分化神经内分泌肿瘤(NEC)，NEC只占所有结直肠癌的1%的比例。但是如果赶上了，对于那个患者而言就是100%，通过本文，患者从化疗方案的调整上获益，这也提醒我们：对于治疗不能产生应答的时候，对那些怎么也控制不住的肿瘤病灶进行穿刺活检，明确病理分型，再次做基因检测，甚至可以重新再次做MSI等检测，这其实是非常必要的。重新穿刺活检不只是可以指导靶向药物，也可以来指导化疗药物的方案选择。
今天，给大家分享一例神奇的治疗经历：她前后罹患过三种肿瘤，都很凶险：子宫内膜癌、肠癌和胸膜间皮瘤。她经历过多次手术+化疗+中医和气功治疗，中间还发生过病理误诊。在无药可用的危急情势下，她的家人做了一次大胆的尝试，成功地控制住了肿瘤！ 本期访谈对象：Jude的妈妈 采访时间：50分钟 十年间，结肠癌、胸膜间皮瘤波折不断 非常荣幸能接受咚咚肿瘤科的采访，我从2016年3月开始接触咚咚。通过咚咚，我学到很多前沿的肿瘤治疗知识，也了解了一些肿瘤治疗药物，尤其重点认识了PD-1抗体——这个救了母亲生命的“神药”。今天，我跟大家分享一下她的治疗经过。 我家的治疗有些曲折，因为母亲前后得过三种肿瘤，中间还有一次病理误诊。 母亲今年65岁，是一个“资深”病友了。十多年前，曾因子宫内膜癌做过子宫及附件全切术；后于2002年和2012年，又因结肠癌做过两次结肠癌根治术。幸运的是，患癌以来，除了经受过手术切除的痛苦外，她没进行任何治疗，身体也没什么大碍，拥有非常高的生活质量。 12年肠癌复发 不幸的是，第三种癌症来了…… 2015年1月，母亲在跳广场舞时，意外被空中的足球击中右肩，随即出现胸闷、气促的症状。由于她平时练郭林气功，认为气瘀可以用气功导引调理，所以没太在意。然而胸闷气促这些症状，断断续续地持续了半年左右也没好转。2015年8月，症状逐渐加重，遂入院检查：B超提示大量胸腔积液，增强CT提示右侧胸膈膜多发结节灶及软组织团块，考虑肿瘤性病变！由于肿瘤生长的位置不好，体积太小，无法取穿刺活检。结合她的病史，有过结肠癌且复发，医生高度怀疑是结肠癌转移，建议按照结肠癌的标准方案（mFOLFOX6方案）进行化疗。 15年怀疑肠癌再次复发 2015年9月到12月，化疗四个疗程后，胸水依然没有控制住，而且一次比一次多。复查CT发现，胸膜增厚，右侧胸膜多发软组织团块增大。于是做了CT引导下的穿刺活检，最终确诊：晚期胸膜间皮瘤，跟结肠癌没有半毛钱关系。我们已经按照结肠癌的方案做了四次化疗，后悔莫及！ 命运就是这样，得了癌症还活的好好的千万别得意，不经意间就会被现实打得措手不及。就像这个发病率极低，中位生存期只有12个月，好发于从事石棉作业的恶性间皮瘤，对于没有接触过石棉的母亲来说，这病得的莫名其妙。 生命对于每个人都只有一次，再懊恼都得面对，漫漫抗癌路，只有走下去才能看见希望。 接下来，我们重新调整了治疗方案：培美曲塞+顺铂，继续化疗。对于没有手术机会的人来说，这个首选的化疗方案有效率接近40%，已经挺高了。不过，遗憾的是，我们属于那剩下的60%：化了两个疗程后，胸水来得更猛，母亲走几步就喘得厉害，食欲很差，晚上也睡不好，体重明显下降。不过医生认为只是两个疗程看不出效果，应该坚持原方案或者换药再化两个疗程进行评估。 体力越来越差的母亲坚决抵制这种试药为主的治疗，考虑到化疗的毒性蓄积效应和病人的主观意愿，我决定从化疗转向传统中医——用中药+气功控制症状。2016年1月底结束化疗后，3月底母亲开始吃苗药，每天坚持练功，很快胸水控制住了，食欲睡眠得到了很好的改善，基本没什么症状，体重也在稳步上升。我们非常庆幸，也对这种与瘤共存的治疗手段更加认同。 可惜好景不长，8月，母亲再次在活动后出现喘憋，这种喘憋与胸水引起的呼吸困难不一样。与此同时，她的右侧锁骨下出现了一个小结节，最开始只是摸起来有凸起，两个星期后，越长越大。于是我们赶紧去医院复查，结果显示右侧胸腔少量积液，胸膜增厚，上腔静脉周围多发团块影并侵袭肋间，病情进展！ 这次复发，来势汹汹，仅仅一个月后，母亲就卧床不起，而且肿瘤压迫上腔静脉，引起了上腔静脉综合征。由于胸膜间皮瘤发病率低，相关的研究较少，我们只知道放疗、靶向治疗基本无效，唯一的治疗手段除了手术，就是化疗。可母亲的身体状况已经承受不了手术和化疗了，医生建议对症治疗或者用靶向药控制肿瘤生长。可如果仅仅只是不让肿瘤长大，像这样呼吸困难，母亲动都不能动了，吃不下睡不着，连水都难以下咽，活着还有什么质量可言，我要的是消瘤！ 于是我决定搏一搏——用PD-1抗体试试！10月，母亲用上了keytruda。其实，9月时，医生为了缓解母亲的症状，用了激素，量比较大。为了PD-1抗体更好地起效，激素停药两周后，我们才上keytruda。 从症状出现到PD-1抗体起效的两个多月里，肿瘤细胞一路疯长：右侧锁骨下的肿块长至核桃般大小，质地很硬；肿瘤细胞沿着之前做过CT引导穿刺活检的地方往外滋生，长至鼠标大小；左脚足背有一个凸起，慢慢长至如拇指般大。 使用PD-1抗体起效了，但间断会导致耐药吗？ 如果与生命赛跑是一场豪赌，我想在枪响的那一刻，PD-1抗体让我们漂亮地赢了一把。 第一针用完症状没有缓解，只是很神奇的发现，左足背凸起的肿块开始慢慢变软变小。由于这个肿块没有做过病理，不知道是不是肿瘤转移引起，所以不敢确认是不是PD-1抗体的作用。 第二针用完之后，症状依然没有缓解，左足背凸起的肿块完全消失，右侧锁骨下的核桃大小的肿块明显变软变小，这种应答再一次坚定了我继续用下去的决心。 第三针后锁骨下的肿块基本消失了，穿刺处鼠标大小的肿块也明显变小了，症状却仍然没有丝毫的缓解。这太奇怪了，肿瘤都这么明显的缩小了，母亲的状态居然没有改善？ 第四针之前，我们做了一些检测：B超发现右侧胸腔大量积液，血检发现肝功能损害——这些可能都是PD-1抗体的副作用。于是在护肝的同时抽了3L胸水。肝功能花了一个月的时间恢复正常，所以第四针被迫推迟了50多天。我们很担心停药这么长时间，药效可能也断了。幸运的是，四针以后，所有症状全部消失，母亲可以跟正常人一样，吃饭、睡觉、运动。 这同时也解除了我的困惑：为何PD-1抗体有效，症状却迟迟没有缓解？上腔静脉被肿瘤压迫引起的呼吸困难，能被PD-1抗体消瘤缓解，但是PD-1抗体副作用引起的胸水增多，压迫肺叶舒张，导致呼吸困难的症状一直都在。抽了胸水以后，压迫解除，症状一并消失更好地佐证了我的推理。 重获新生，2017年的春节大概是母亲过得最开心的一个节日。为了不扫她的兴，一直到过完元宵节，我们都没再去医院。3月复查，增强CT显示，右前上纵隔膜可见4.7*4.4cm的肿块，右侧胸膜增厚，有少量胸腔积液，右下肺（纵膈窗）发现一个约9mm的疑似转移灶，于是母亲开始继续使用PD-1抗体。 今天打的是今年的第五针，上周复查，CT显示，4.7*4.4cm的肿块基本消失，但是疑似转移灶（9mm）有所增大（0.8*1.2cm）。医生建议继续用PD-1抗体治疗，保持观察，必要时局部处理即可。总体来说，母亲现在的身体状况与常人无异，如果没有PD-1抗体，后果不堪设想。 现在肿瘤基本消失 走过的弯路真诚分享，愿我们共同抗癌胜利！ 我之所以孤注一掷地选择PD-1抗体治疗，并不是完全没有依据。 首先，抛开小样本代表性的问题，用PD-1抗体单药治疗胸膜间皮瘤的临床数据虽然不乐观：总缓解率28%，但相比化疗数据（除了一线治疗培美+铂类外）还是有一定优势的，副作用小且没有毒性蓄积效应，在血检等各项基本指标正常的情况下使用，不会成为压死病人的最后一根稻草。对于无药可医的病人来说，这几个优点足够成为治疗的首选。 其次，母亲用组织样本做过PD-L1检测：阳性。因为只是一个阳性的结果，没有体现PD-L1的表达强度。但影响PD-1抗体起效的因素较多，所以PD-L1的表达强度也无法判断有效率的高低，只有试过才知道。 最后，因为母亲的表观体征很明显：脖子附近出现了很多肉色的小颗粒，手臂上面出现瘀点瘀斑。而PD-1抗体被FDA批准首先用来治疗恶性黑色素瘤（皮肤癌）和肺癌，母亲出现皮肤症状，胸膜附在肺组织表面，我感觉这是暗示PD-1抗体对母亲的胸膜间皮瘤也会有效果。当然这只是我自己主观的猜测，可能也是为了给自己给家人更多信心的自我暗示。大家可以根据自家的情况，用更多科学的数据和方式来评估。 关于建议，我强烈建议新确诊的患者和家人要先过心理关，不要认为癌症等于死亡，通过科学的途径进行治疗，它完全可以成为一种慢性病！另外，鼓励患者要有自己的信仰或者爱好，在身体痛苦得难以忍受时，心中有信念的支撑会好受很多，憨叔就是很好的例子。爱好什么都行，如果能强身健体则更佳（例如郭林气功），患者在保证充分休息的情况下通过锻炼体能来提高自己的免疫力，也可以调整和放松自己的心态，对病情是很有帮助的。 关于治疗，如果有手术机会且复发率低，肯定首选手术。传统的治疗方案是无数先烈用生命试出来的，效果毋庸置疑。 关于化疗，确实有不少癌友因化疗的副作用而去世。我觉得选择时应慎重，坚持定期复查，如果复查没有效果的话，可以换药或者果断放弃。 关于靶向治疗，现在的靶向药更新换代很快，而且靶向药比化疗有明显优势，特别是癌症大户肺腺癌，可供选择的靶向药很多，所以能用靶向药的就偷着乐吧。 关于免疫治疗，PD-1抗体和PDL-1抗体，如果有效的话，可以创造奇迹，但是没效的话，伤心伤钱。所以选择的时候要三思，有很多的原因可以影响它的效果，多关注这方面的研究有百利而无一害。 最后，我想说的是： 咚咚填补了很多人对肿瘤治疗认识的空白，尤其是在肿瘤免疫治疗PD-1抗体这一块，他们做的科普最及时也是最容易理解；另外，他们每天都有新的研究结果或案例推荐这一点非常好，为国内的很多患者和家属提供了自主学习的平台，既可以带来希望，也可以在决定治疗方案时给我们更多的依据和参考。 希望咚咚接下来能做关于科学拉长用药周期或者停药指导的大样本前瞻性研究的报道，因为PD-1抗体给很多家庭带来希望的同时，也带来了很大的经济压力。此外，希望多做一些PD-1抗体耐药后的研究报道，给我们带来更多最新的资讯。再次感谢咚咚所有的工作人员和为之付出努力的病友，希望你们越办越好！ 咚咚点评 1：这位患者连续罹患子宫内膜癌、肠癌和胸膜间皮瘤三种肿瘤，确实很不常见，我们甚至怀疑这位患者可能某些基因缺陷，比如MSI-H或者POLE这样的基因突变。 2：在肿瘤治疗的过程中，病理检测是非常非常重要的，我们需要弄清楚肿瘤的原发部位，才能更好的确定治疗方案，比如同样是肝部的肿瘤，我们需要知道到底是原发的肝癌还是其它肿瘤造成的肝转移，如果是原发的肝癌，我们需要按照肝癌来治疗；如果是肺癌造成的肝转移，我们就得按照肺癌来治疗。这位患者在2015年9月发现胸隔膜肿瘤时，误把间皮瘤当作是肠癌的转移瘤，按照肠癌的化疗进行治疗，结果无效，确实让患者多受了化疗之苦，也耽误了宝贵的治疗时机。大家切记肿瘤病理确诊的重要性。顺便说一下，咚咚目前可以帮助患者在全国最权威的病理科——复旦大学附属肿瘤医院提供病理会诊服务，需要的患者可以直接通过我们的APP-咚咚肿瘤科联系客服。 3：关于中药+气功治疗肿瘤。到目前为止，并没有科学的证据来证明中药或者气功可以治疗肿瘤，但是，确实民间有着各种传说诉说着中药治愈肿瘤的各种传奇，我们也希望这是真的，但是真的没有证据。目前，针对肿瘤患者的市场，鱼龙混杂，坑蒙拐骗各种把戏都有，大家还是慎重选择。 […]
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