传奇药物再获新适应症，西妥昔单抗中国获批结直肠癌一线治疗！

2019年9月18日，国家药品监督管理局正式批准西妥昔单抗用于RAS基因野生型转移性结直肠癌一线治疗。

 

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形势严峻，抗击结直肠癌

刻不容缓

 

随着生活习惯和饮食结构的改变，结直肠癌在我国的发病率已经升到恶性肿瘤前三位，并且发病率逐年递增。结直肠癌早期症状隐匿且非常容易与其他疾病混淆，患者早期难以察觉或不够重视，导致临床中大部分患者发现时疾病已经到中晚期，错过手术治疗最佳时期，给治疗带来了极大的挑战。

 

近些年，随着靶向精准治疗的发展，使得结直肠癌的治疗方式得以升级，给晚期转移性结直肠癌患者带来更大的临床获益。提到为结直肠癌患者带来最大获益的靶向药物，莫过于西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），这款药物2004年2月于美国FDA批准用于晚期结直肠癌，2006年7月登陆中国，为成千上万的结直肠癌患者带来了希望。

 

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RAS基因与结直肠癌精准治疗

 

提到结直肠癌的精准治疗，就不得不提到RAS基因。这个基因就像是体内的一个“开关”，在肿瘤的细胞生长和血管生成过程中起着重要的调控作用，研究表明，对结直肠癌患者进行RAS基因突变的检测的检测有着重要的意义，RAS基因野生型的结直肠癌患者可以从抗表皮生长因子（EGFR）受体单克隆抗体（如西妥昔单抗）的临床治疗取得较大的临床获益，这已经成为了学科共识。

 

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左右发生部位与结直肠癌精准治疗

 

关于结直肠癌的另一个重要共识是原发肿瘤的部位（在左半或右半结直肠）决定了晚期结肠癌的预后，使用相同的靶向药物后左右半的获益也不同。通过近年来临床的实践，专家已经形成共识：在治疗策略的选择上，左右半分层是一个重要的考虑因素。多项研究证明左半结直肠癌会从西妥昔单抗治疗中高度获益，但右半结直肠癌也可以使用西妥昔单抗。

 

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西妥昔单抗开启

一线治疗结直肠癌新时代

 

多项研究证实西妥昔单抗可以有效的一线治疗RAS野生型的转移性结直肠癌，FIRE-3研究和CALGB80405研究分别证实了FOLFIRI和FOLFOX联合西妥昔单抗方案对mCRC均为有效且可耐受的治疗方案。CALGB80405研究证实，CMS2型（共识分子亚型2型，为经典型，即RAS、BRAF野生型，在左侧结直肠癌所占比例更高）西妥昔单抗OS优于贝伐珠单抗（42.0个月VS36.0个月）。

 

基于上述多项研究，美国FDA于2012年7月9日证实批准西妥昔单抗用于转移性结直肠癌的一线治疗。

 

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TAILOR研究证实西妥昔单抗

对中国患者一线治疗有效

 

西妥昔单抗对中国患者一线治疗效果究竟如何，一直缺乏相关的前瞻性大型研究验证，由秦叔逵教授和李进教授共同牵头开展了一项前瞻性、开放标签、随机对照的全国多中心Ⅲ期大型临床研究——TAILOR研究填补了这个空缺。

 

TAILOR试验主要比较了RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者一线治疗西妥昔单抗联合FOLFOX-4（5-FU/LV+奥沙利铂）与FOLFOX-4不联合西妥昔单抗的有效性和安全性。本次研究的主要终点是无进展生存期，次要终点包含了总生存时间，总体反应率以及安全性和耐受性。

 

此次的研究成功十分令人振奋！研究入组的393名RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者使用西妥昔单抗联合FOLFOX4与单独使用FOLFOX-4相比，显著改善了患者的主要终点（中位无进展生存期为9.2个月vs7.4个月），此外，次要终点也有明显改善，FOLFOX4联合西妥昔单抗与单独使用FOLFOX-4相比，中位总生存时间为20.7个月 VS 17.8个月，客观缓解率为61.1％VS39.5％，并且治疗耐受性良好，没有出现非预期的不良反应，安全性和耐受性均良好。此外，左半mCRC使用FOLFOX-4联合西妥昔单抗一线治疗可显著提高左半mCRC患者的总生存期（22.0个月VS18.3个月）。

 

 

 

TAILOR研究的研究团队根据患者的情况进行了不同的亚组分析，可以看出不同的年龄（65岁以下和65岁及以上）、性别、体表面积的患者一线使用西妥昔单抗联合FOLFOX-4中位PFS并无差别；而在基线时结直肠癌转移部位越少、只存在肝转移、碱性磷酸酶数值、白细胞数值、LDH（乳酸脱氢酶）数值越低的患者一线使用西妥昔单抗联合FOLFOX-4中位PFS越高，各组效果均优于单用FOLFOX-4；此外，EGFR和BRAF状态与治疗效果关系明确，EGFR和BRAF野生型的患者接受一线西妥昔单抗联合FOLFOX-4治疗的中位PFS高于突变型。

 

 

 

此次TAILOR研究是针对中国结直肠癌患者开展的西妥昔单抗联合治疗一线研究，也是迄今为止关于FOLFOX-4联合西妥昔单抗方案最大规模的III期临床研究，TAILOR研究在主要、次要终点上均取得了优异的成绩，证实了中国人群使用西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案一线治疗的疗效和安全性。也进一步支持了西妥昔单抗联合FOLFOX-4是用于左半RAS野生型mCRC标准一线治疗方案，对于以缩瘤作为主要治疗目标右半RAS野生型mCRC，西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案亦是合理选择。

 

在医学进一步发展的今天，个体化精准治疗已经成为结直肠癌治疗的最佳选择，对于结直肠癌，RAS检测是进行个体化精准治疗的基础，根据检测结果对RAS野生型患者进行西妥昔单抗联合一线治疗将有效延长患者的生命。

 

我们国家是一个结直肠癌发病大国，在过去很长的一段时间里，结直肠癌一线治疗仅有化疗这唯一的选择，如今，我们有了西妥昔单抗这样的强力武器，终于让结直肠癌病人有了新的治疗选择。

 

衷心希望这个世界没有癌症的痛苦与恐慌，如果无法避免，希望那些不幸者们可以正确用药，科学治疗。

 

 

参考文献：

1.Jemal A，Bray F，Center MM，et al． Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61( 2) : 6990．

2.Cutsem EV，Nowacki M，Lang I，et al． Randomized phase Ⅲ study of irinotecan and 5-FU/FA with orwithout cetuximab in the firstline treat ment of patients with metastatic colorectal cancer ( mCRC) : the CRYSTAL trial[J].  J Clin Oncol，2007， 25 ( 18) : 4000．

3.Shukui Qin, Jin Li, Liwei Wang, et al. Efficacy and Tolerability of First-Line Cetuximab Plus Leucovorin, Fluorouracil, and Oxaliplatin (FOLFOX-4) Versus FOLFOX-4 in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Open-Label, Randomized, Phase III TAILOR Trial. Journal of Clinical Oncology. Published online September 10,2018.

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/2012-notifications