骨转移不但发生率高，而且还会给患者带来“难以承受”的痛苦，如在2-10级范围内逐渐加重或持续存在的骨痛，以及难以防范的病理性骨折等。因此，积极防治骨转移对提高恶性肿瘤患者生活质量、延长患者生存期至关重要。
靶向治疗自诞生之日起就饱受关注，被很多肺癌患者和家属视为救命稻草，如今肺癌的靶向治疗手段更是日新月异，几乎每年都有新的靶向药物上市，靶向治疗在肺癌中的临床应用越来越广泛，但尽管如此，也并不是每一位肺癌患者有可用的靶向药。 本文，我们给大家梳理一下哪些肺癌患者可以使用靶向药。 1 病理类型 在肺癌中，靶向治疗主要应用在非小细胞肺癌中的肺腺癌。肺癌分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌又可进一步细分为肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌等。 小细胞肺癌的靶向治疗研究并不少，但大多数的研究结果并不理想。常见的靶向药物在小细胞肺癌中的研究均未能取得成功，即使是一些血管生成抑制剂在小细胞肺癌中的表现也不尽如人意，造成这一状况可能有以下几点原因：小细胞肺癌激酶基因突变频率低、遗传变异复杂、病理机制了解不够。当前尚有多款靶向药在小细胞肺癌中的临床研究正在进行，很期待它们能填补小细胞肺癌靶向药的空白。 至于肺鳞癌、大细胞癌、肺肉瘤样癌这些非小细胞肺癌，当前的靶向药物的临床应用场景也很有限，但当基因检测出EGFR、MET、ALK等常见可靶基因的突变时，亦可使用靶向药治疗。 另一方面，对于正在使用靶向药的肺腺癌患者来说，在用药过程中也会发生组织类型改变，由肺腺癌变成肺鳞癌或小细胞肺癌，而这往往导致靶向药耐药的情况出现。 图1.肺癌分类 2 临床分期 靶向药的毒副作用虽然远小于化疗，但从根本上来说，两者都属于全身系统治疗。当前几乎所有已获批的靶向药都只能用于晚期癌症，肺癌中的靶向药亦是如此。早期的肺癌患者临床上仍以手术为主，少数情况下辅以化疗。早期肺癌患者切勿私自尝试服用靶向药，手术仍是当前唯一根治早期肿瘤的选择，即使是术后辅助治疗，靶向药的效果和化疗相比，也不具备明显优势。 肺癌靶向药在肿瘤早期的临床应用早有研究，但效果一般，除了个别研究的结果比较正向外，多数靶向药在早期肺癌术后辅助治疗中的效果均不尽如人意。 3 分子特征 靶向药，顾名思义就是瞄准肿瘤细胞特有的靶点(基因是否突变的状态)对其进行打击的一类药物，靶向药的特性决定了大多数靶向药在用药前都需要基因检测，只有存在特定的分子特征，才能有临床获益。也有一些靶向药不依赖靶点突变，如一些抗血管生成抑制剂，这类靶向药通常需要和化疗联合使用。 肺腺癌中常见的可使用靶向药的分子特征包括以下基因突变：EGFR、BRAF、MET、HER2、ALK、ROS1、RET、NTRK1/2/3等，不同的分子特征对应着不同的靶向药。中国肺腺癌人群中约65%存在可使用靶向药的基因突变，其中以EGFR突变为主。存在EGFR敏感突变就可以考虑吃针对EGFR突变的药物（EGFR-TKI），有效性可达70%~80%，如果不存在EGFR突变，使用EGFR-TKI治疗获益的可能性极低（低于10%），在这种情况下只能使用化疗。 靶向药固然好，但有“靶”才能“靶向”，如果没有靶点，那么靶向药物将无用武之地。因此靶向药物的高效性是有条件的，只针对有相应靶点的患者。我们必须先通过基因检测等手段确定突变的靶点，根据靶点信息来选择相应的靶向药治疗，盲目的使用靶向药物反而会耽误患者的治疗。 分子特征一方面可以决定患者适合用哪些靶向药，另一方面也决定着患者不能使用哪些靶向药。靶向药的机理和靶点密切相关，当靶点发生一些特殊突变，导致靶向药物不能结合靶点时，靶向药自然也就失去了功效。肺腺癌中由于靶点特殊突变导致靶向药耐药的情况较为常见，比较典型是EGFR和ALK靶向药，在用药一段时间后发生EGFR/ALK继发突变，导致药物对靶点的抑制失效，临床表现为药物不再能控制疾病进展。除了和靶点突变相关，靶向药的临床疗效还和靶点信号通路的下游及旁路基因的突变有关，靶向药虽然抑制了靶点，但当靶点旁路和靶点下游信号通路仍处于激活状态时，靶向药一样会失去杀伤抑制肿瘤细胞的效果。以EGFR突变为例，KRAS蛋白是EGFR的下游， MET是EGFR信号通路的旁路基因，晚期肺癌患者在检出EGFR-TKI敏感突变的同时，如同时检出KRAS或MET基因的激活突变，通常意味着患者对EGFR-TKI单药治疗不敏感。 总之，能否使用靶向药要听从肺癌专科医生的建议，家属和患者不可操之过急，在未做好各类检测的情况下，贸然使用所谓“效果好”的靶向药，应综合考虑选择对的治疗方式，权衡住院花费，把每一笔钱都花在刀刃上，合理安排治疗项目。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 胡鹏程, 耿僡临, 魏慎海,等. 晚期非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展[J]. 山东医药, 2020, 060(016):102-106. [2]. 刘文建, 孔祥旋. 肺癌驱动基因及其靶向治疗的价值[J]. 中华养生保健, 2020, 038(005):71-72. […]
最近几十年，肺癌靶向药的发展可谓是非常迅速，靶向治疗也为肺癌患者提供了更高的生存率，尤其是对于驱动基因阳性的患者来说，靶向药的出现给他们带来更多的生存希望。 但是，尽管靶向药相对于化疗来说副作用已经很小了，基于个体差异，有些患者仍然遭受着靶向药带来的严重副作用，下面就来了解一下靶向药物常见的副作用及其处理办法。 1 皮疹 EGFR-TKI相关性皮肤不良反应的临床症状EGFR-TKI所致的皮疹／痤疮样皮疹多在靶向药物治疗后l周．2周发生，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累甚至遍及全身；多伴有瘙痒和皮肤干燥，常使患者心烦意乱，影响日常生活和夜间睡眠，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹／痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。 处理办法：1级患者可通过涂抹外用抗生素或激素类药物进行处理；2级患者需要在涂抹外用抗生素或激素类药物的基础上，口服抗感染药物；3级患者需调整TKI药物的剂量，并进行激素强化治疗，可同时外用抗生素类和激素类药物；4级患者需停用靶向药物，其余处理与3级相同。无论处于哪一级别，患者都应保持皮肤清洁，避免搔抓，避免用碱性洗液或肥皂清洗皮肤，以免造成更多的皮肤刺激。 2 腹泻 在目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，腹泻的总体发生率报道为9.5％-95.2％，≥3级的发生率为1％-14.4％。腹泻的临床表现主要为大便次数明显增多和大便性状的改变。通常，腹泻时的大便性状可表现为稀便、水样便、粘脓便或脓血便。严重腹泻时，患者可出现口渴、皮肤粘膜弹性变差等脱水症状，少数患者还会伴有明显中毒症状（烦躁、精神萎靡、嗜睡、面色苍白、高热或体温不升、外周白细胞计数明显增高等）表现。腹泻分级标准如下： 处理办法：1级和2级需给予密切观察，改变饮食（如清淡饮食，少量多餐），口服止泻药物，持续腹泻时间较长者需将TKI减量，直至恢复至1级；3级及以上患者需要住院治疗，暂停口服TKI，并进行粪便检测，服用止泻药物，必要时需要静脉加用抗生素治疗。 3 口腔黏膜炎 EGFR-TKI药物引起的口腔粘膜炎，常在用药开始第13-19天出现。病人口腔粘膜出现红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜溃疡表面覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等。 处理办法：1级如溃疡疼痛影响进食，可在进食前使用麻醉类药物涂布于溃疡处，进食少渣、滑润食物，避免酸、热、辛辣食物，每天进餐后即刻口腔清洁，使用小头软毛牙刷，刺激性小的牙膏，餐后使用含漱液，每次10 mL，含漱3 -5分钟，之后可使用促进粘膜愈合药物涂抹于口腔内部，以促进粘膜愈合；2级，在1级治疗的基础上，如口腔粘膜干燥可使用人工睡液，口腔湿润凝胶，保持室内湿度适宜，保证每日水的摄入量；3级及以上者，需减量或停用TKI，如疼痛明显需全身给予吗啡类药物和抗焦虑药物，必要时给予肠外营养。除此以外，需要保持口腔清洁，保证每日均衡营养及水的摄人，禁烟酒，禁用含有酒精的含漱剂，唇部干燥可使用无刺激性油膏。 4 肝损伤 TKI药物引发的肝损伤其临床表现通常无特异性，部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。因此对于肺癌患者口服靶向药出现以上症状无法解释时需要考虑肝损伤的可能。 处理办法：及时停用可疑肝损伤药物；充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；根据肝损伤的临床类型选用适当的药物治疗；急性肝衰竭/亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。由于在多数人群中机体对药物的肝毒性可产生适应性，ALT和AST的暂时性波动临床上很常见，真正进展为严重肝损伤和肝衰竭的情况相对少见，因此，多数情况下血清ALT或AST升高而无症状者并非是必须立即停药的指征。但出现TBil和(或)INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发急性肝衰竭/亚急性肝衰竭的危险。 5 间质性肺疾病 间质性肺疾病是以肺间质为主要病变的众多异质性疾病的总称，以局灶或弥漫性肺间质的非感染性炎性改变和进行性纤维化，甚至发展为呼吸衰竭和心功能不全为病变特点。EGFR—TKI导致的间质性肺疾病虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命。主要临床症状常见以咳嗽(以干咳为主)起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。 处理办法：对于患者来说，一旦在口服TKI期间出现了明显的干咳，呼吸困难或发热等症状时，应立即就医。临床上一旦发生或怀疑间质性肺疾病时，应立即停止EGFR-TKI，尤其为2级以上者，需立刻停用；若有引起或加重间质性肺疾病的合并用药，可换用其他对间质性肺疾病无影响的药物；对于确诊或高度怀疑EGFR—TKI相关性间质性肺疾病的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，根据分级的不同使用不同程度和剂量的激素。同时需要进行相应的对症支持治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. 中国抗癌协会肺癌专业委员会.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(2):57-81. CN-66260
近期Thoracic Cancer发表的一篇中国临床真实研究，证实了现实生活中EGFR突变的患者依然可以采用免疫治疗，但是通过联合手段疗效更高！一起具体看一下临床数据。
抗癌大事件 【双十一电商大促，抗癌药也能满减？】 作为一年一度的购物狂欢节，“双十一”已经成为所有网民购物的狂欢日。2020年11月1日当天，超过百个商家销售额超过一亿元。近日，咚咚发现，在部分健康电商平台上，陆续出现了一些抗癌药物也能“满减”的优惠措施，包括一些靶向药及其他抗癌相关药物。 如此“新颖”的抗癌药物销售方法，是否符合相关药物的管理要求？各位患者又是否放心在网上购物时选择“满减”的抗癌药呢？ 【医保谈判正在进行中，多个PD-1药物开始呼吁纳入医保】 根据国家医保局消息，目前2020年医保谈判已经正式开启，相信各大药厂也在努力推动抗癌药物纳入医保的进程。近日，一些重磅PD-1抑制剂药物纷纷开始了纳入医保的呼吁，相关图文正在医疗领域中传播： 我们也希望更多抗癌药物能尽早纳入医保，为广大患者们造福。 【首部癌症题材纪录片《生生》面世】 2020年，一部叫做《生生》的纪录片出现在人们的视野中，它是国内首部以癌症为题材的记录片，记录了16位癌患的生活。该纪录片再度唤起了人们对于癌症群体的重视与关注。 【苏州工业园区常熟农商行疑似发生群体性“肺结节”事件，员工举报有人患上肺癌】 据央视新闻报道，10月30日，有常熟银行受害员工向媒体提交关于常熟银行“群体性肺结节”申诉材料。该材料显示，至10月29日，常熟银行肺结节患病员工已达106人，此外还有3名员工“已确认肺癌”。 该银行员工自今年8月31日起，先后两次在苏州市12345阳光便民网站上，反映常熟农商银行员工体检后发现大量员工肺部出现结节。员工称“肺部结节”人数一直在递增，由8月底的60多人增长到现在的110多人，并表示第一批体检的100多人“没有几个幸免”。 他们还指出，一年前公司员工体检多为正常，“怀疑是公司刚搬进新装修的办公区导致的疾病”。相关员工自2019年搬入苏州工业园区2.5产业园，当时银行已检测过，他们刚搬入时闻到办公区有异味，开始办公后也会喷油漆装修。 癌讯新前沿 【晚期肝癌疗法的系统回顾和meta分析，为治疗方案推荐最优选】 晚期肝细胞癌（HCC）的治疗方法得到空前探索，但同时也使治疗选择变得相对混乱。近日，一篇《JAMA Oncology》的网络荟萃分析对各种数据库中截至2020年3月出版的摘要和全文进行比较，评估了不同血管内皮生长因子抑制剂（VEGFis）、检查点抑制剂（CPIs）以及它们在一线或难治性晚期肝癌中联合治疗的III期临床试验[1]。 该分析纳入了14个低偏倚风险的III期试验（8个一线治疗，共6290人；5个二线/难治性治疗，共2653人；另1个治疗只纳入了甲胎蛋白AFP≥400ng /mL的难治性肝癌患者），进行总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）的分析。结果发现，阿替利珠单抗atezolizumab和贝伐珠单抗bevacizumab的联合应用是晚期HCC一线治疗的首选；瑞戈非尼Regorafenib和卡博替尼cabozantinib是难治性肝癌的首选，而雷莫芦单抗ramucirumab是AFP≥400ng /mL的难治性患者的另一选择。 【癌细胞深度学习模型预测药物反应和协同作用】 机器深度学习技术为预测肿瘤治疗反应带来了巨大的希望。美国学者Kuenzi等人开发了一种称为DrugCell的深度学习模型，该模型是根据1235种肿瘤细胞对684种药物的反应而训练的，可模拟人类癌细胞对治疗药物的反应和协同作用[2]。 DrugCell将模型的内部工作原理与人类细胞生物学的层次结构相结合，不仅可以预测癌症中药物的反应，还可以设计出有效的联合疗法。预测得出的联用组合在改善PDX模型中的无进展生存期和ER阳性乳腺癌患者的临床结果分层中都得到了有效验证。DrugCell为构建预测性药物的可解释模型提供了一个新的蓝图。 【达沙替尼联合博纳吐单抗，98%患者完全缓解，18个月总生存率达95%】 费城染色体（philadelphiachromosome，Ph）是成人急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）最常见的染色体异常。Ph+ ALL复发率高，无病生存时间短且预后较差。10月22日，《新英格兰医学期刊》刊登的一项临床试验表明，无化疗诱导和巩固的一线治疗方案——达沙替尼Dasatinib联合博纳吐单抗blinatumomab，可使Ph+ […]
众所周知，在肺癌里， EGFR“黄金突变”和ALK“钻石突变”等常见突变靶点，能够让患者轻松活过5年。参考：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 但肺癌里也有一些罕见突变，空有靶点，没有药物。NRG1融合就是这样一个罕见的靶点。目前，NRG1融合还没有针对性的靶向新药获批。但随着医药的进步和科学家的努力，这个罕见靶点有了“新药”-阿法替尼。 近日，《The Oncologist》发文，报道了6例转移性NRG1融合阳性肿瘤患者，接受阿法替尼治疗的结果。其中，2例患者达到SD，4例患者达到PR。有1例患者PR已超过27个月，目前仍服用阿法替尼，并持续PR中。 6例NRG1突变患者治疗情况 非粘性肺腺癌患者经超多线治疗后，阿法替尼治疗达PR超过24个月 1 案例1 患者1为56岁女性，白人，从不吸烟，2004年被诊断为非粘液性肺腺癌。很遗憾，这位患者没有常见的KRAS、EGFR、ALK、ROS1、或ERRB2突变，无法选择对应的靶向治疗。 医生只能先后给患者进行了包括化疗在内的多种治疗尝试（超过14线的治疗），在医生和患者的努力下，每种治疗方案都有短时间的疗效。但患者最终还是不幸发生了左肺转移，医生采取了姑息疗法，先后用吉西他滨和培美曲塞控制住病情。 但随后的治疗中，患者对紫杉醇不耐受，患者出现咳嗽，发烧，缺氧和弥漫性肺纤维化等情况，病情难以控制。 患者1的治疗时间线 命悬一线之下，患者于2015年2月尝试使用阿法替尼（30毫克/天），神奇的是，这名患者竟在短短的2.5个月使用时间里，迅速达到部分缓解（PR）。且PR时间长达24个月。 A：2015年2月阿法替尼治疗前评估；B：2015年4月评估 病情控制以后，医生继续给予培美曲塞和吉西他滨治疗，但病情出现持续进展。 考虑到患者之前使用阿法替尼的效果，在检测后发现患者有NRG1融合突变，因而重新引入阿法替尼（30毫克/天）治疗，患者咳嗽的症状明显减轻。随后提高剂量至40毫克/天，直至2018年8月患者显示进展，才停止阿法替尼使用。 2 案例2 患者2是62岁亚洲女性，从不吸烟，2015年被诊断为转移性非粘液性肺腺癌，确诊时已有多处肺和淋巴结转移。在用阿法替尼治疗前，患者接受过４线治疗，对使用过的治疗方案的最佳反应都是达到病情稳定（SD）。 患者2的治疗时间线 在各治疗手段治疗都出现进展下，通过测序检测，发现患者有CD74-NRG1融合。患者因此使用上了阿法替尼，在接受阿法替尼治疗11个月后，患者于2018年11月达到PR。截止到2020年2月统计时，患者仍在使用阿法替尼，持续PR中。 C：2017年12月阿法替尼治疗前评估；D：阿法替尼治疗后于2018年11月评估 总体而言，上述两例报告中，我们均观察到多线治疗后的肺腺癌患者，通过阿法替尼的治疗，有超过24个月的持续治疗效果，比前期报道的PR持续时间长达12个月还要好。 侵袭性非粘液性肺腺癌患者，用阿法替尼治疗也有奇效 3 案例3 患者3为68岁男性，白人，有吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。患者在接受1线和2线治疗后，出现进展。 通过RNA测序结果发现患者有SDC4-NRG1融合，在用阿法替尼治疗时，患者有4个月的病情稳定期，但随后患者选择不继续接受进一步治疗。 患者3的治疗时间线 4 案例4 患者4为43岁女性，白人，无吸烟史，于2016年1月被诊断为侵袭性非粘液性肺腺癌。基因检测发现有野生型ALK、ROS1、EGFR、BRAF、KRAS、MET和HER2突变，没有PD-L1表达，经过1线和2线治疗后出现进展。 检测发现患者有CD74-NRG1融合，医生给患者使用阿法替尼后，患者竟意外收获了长达18个月的PR时间，最终在24个月后，因出现进展而停药。患者目前仍在接受其他治疗。 患者4的治疗时间线 5 案例5 患者5为34岁女性，非洲人，从不吸烟，于2016年12月被诊断为侵袭性粘液性肺腺癌。肿瘤突变负荷极低（1.26 mutations/mb），没有PD-L1表达，双侧肺转移。 检测结果显示患者有SDC4-NRG1融合。患者直接使用阿法替尼40毫克/天作为1线治疗，使用6周后，评估为PR。 5个月后肺部出现进展，但治疗并未就此结束，医生选择给患者增加阿法替尼剂量为50毫克/天，惊喜地再次观察到PR，持续6个月。随后患者接受了其他疗法。 患者5的治疗时间线 I：2018年1月治疗前的评估；J：2018年5月，阿法替尼治疗达PR的评估；K：2018年6月，疾病进展的评估；L：2018年8月提高剂量到50毫克/天达PR的评估 从侵袭性非粘液性肺腺癌患者中的结果来看，无论患者是否有吸烟史，阿法替尼在1线或3线使用，均有疗效。 值得注意的是，患者4无吸烟史，其PR时间长达18个月。另一个有趣的点是，患者5使用阿法替尼PR持续5个月后，出现进展，增加阿法替尼剂量，患者又继续PR长达6个月，即患者前后PR达到了11个月的时间。 阿法替尼二线治疗转移性结直肠癌，患者病情稳定首次长达16个月 6 案例6 患者6为69岁男性，有过吸烟史，2017年因胃肠道出血就诊，诊断为KRAS突变（G12D），IVb期右侧结直肠癌，并伴有肝、肺转移。 患者接受1线治疗，因病肺部情未控制住和药物不耐受而停止治疗。在选用2线治疗方案时，发现患者肺和肝脏转移灶有POMK-NRG1融合，最终2线使用阿法替尼，使用4个月病情稳定，因癌胚抗原（CEA）升高，对肝脏转移病灶使用SBRT控制病情。随后在其他疗法的结合下，患者使用阿法替尼治疗，控制病情长达16个月，于2020年1月进入其他药物的Ⅰ期临床试验。 据报道，NRG1基因融合在胃肠道中突变率只有0.1%-0.5%，极其少见，与该突变相对应的治疗方法也非常匮乏。阿法替尼作为多靶点抑制剂，竟意外地的给这些患者带来了治疗新选择。 对于亟需药物治疗的许多癌症患者而言，“老药“作用于新靶点是非常不错的治疗策略。不仅给临床医生提供了治疗创新的思路，也给患者赢得更多的生存机会。 参考文献： [1]. […]
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