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新一代靶向药肯定比老一代好吗?应该按照顺序使用吗?

作者:小D|2020年12月14日| 浏览:6968

我们经常听到靶向药有“几代”这个说法。


肺癌最常见的靶向药物就有两套, 分别针对EGFR突变和ALK突变。这两套靶向药都已经出到了第三代。自然而然,大家都会有很多问题,比如:

不同代到底是啥意思?新一代肯定比老一代的好吗?应该一代耐药再用二代,二代耐药再用三代吗?

 

今天就用肺癌靶向药物的例子,来聊聊这个话题。

EGFR靶向药物

新一代药物的出现,通常是为了解决老一代药物面临的一些问题,因此通常有两点是确定的:
  • 新一代上市时间会更晚。

  • 新一代在某些方面比老一代药物更好。

注意关键词:“某些方面”。
虽然通常可以说新一代药物比老一代更好,但不是任何万面都如此。这就像Win10系统虽然比Win8系统功能更为全面, 但其生涩的使用界面让人时怀念旧版。
具体看看肺癌里的靶向药物吧。先说针对EGFR突变的一套药物。
第一代靶向药,比如进口的易瑞沙和国产的凯美纳,能抑制肺癌细胞突变的EGFR基因, 效果很不错。但面临一个大问题:耐药性。
为了解决这个问题,出现了二代和三代药物。
二代药物阿法替尼, 和一代药物相比, 最大的优势是抑制EGFR基因能力更强。
开发它背后的理论是:如果药效更强,那肯定效果会更好。或许耐药性出现更晚,甚至没有。
根据最新公布的临床试验结果,阿法替尼和易瑞沙的较量中,确实有一些优势。比如中位生存时间,阿法替尼是27.9个月,易瑞沙是24.5个月,延长了3.4个月。
但阿法替尼效果没有原来想象的好,最大的原因是副作用。
虽然它抑制癌细胞中突变EGFR能力变强, 但同时抑制正常细胞中普通EGFR蛋白能力也变强了。后者会给患者带来比较严重的腹泻、皮疹等问题。因此临床中,阿法替尼的使用剂量受到了限制,无法到达理想的情况。
由于二代药物效果不够好,一代耐药问题依然存在,所以三代药物出现了。和二代一样, 三代抑制突变EGFR的能力也比一代更强。
但三代有两个优势:

选择性大大加强:三代抑制普通EGFR能力大大减弱, 因此患者副作用更小,能使用相对更高剂量的药物,对癌细胞杀伤力更大。

对耐药突变有效:使用一代EGFR靶向药物患者中, 50%左右会因为一个新的EGFR基因突变T790M而耐药。二代靶向药对此也无能为力, 但三代药物可以!因此,三代药物对耐药患者来说非常重要。

ALK靶向药物

下面再聊聊针对ALK突变的一套药物。
相对EGFR来说, ALK靶向药物出现时间晚不少。易瑞沙2003年就已经上市,但直到2011年, ALK第一代靶向药物克唑替尼才姗姗来迟。
和EGFR的故事非常类似:
  • ALK突变患者用一代靶向药, 整体效果明显比化疗好。

  • 患者通常1年左右会产生耐药性,需要换药。

因此,二代药物被开发出来了,现在已经上市的有两种,色瑞替尼和艾乐替尼。
还是和EGFR故事类似, 这两种二代药最大的优势就是活性更强。和一代药物相比, 这两种二代药抑制突变ALK的能力比一代药强20倍左右!
很重要的是, 在正常组织中, ALK没有EGFR那么重要, 因此二代靶向药的剂量没有受到那么大的限制。
更高的剂量,带来了更好的治疗效果,关键是能解决耐药的问题。在针对一代耐药的患者中,50%~60%的人使用二代药物后,肿瘤都再次快速明显缩小。
既然二代药这么好,为啥还需要开发三代药呢?
因为二代药依然有三个需要改进的地方:
  • 对不少引起一代耐药的突变无效。一代耐药患者中40%左右的人用二代药无效。

  • 即使开始有效,但依然会由于新突变,而最终再次耐药。

  • ALK突变患者容易发生脑转移, 而二代药物突破“血脑屏障”能力有限,对脑转肿瘤效果不佳。

三代药物的出现,就是为了解决这3个问题。
三代ALK药物还有个重要的特性, 是能够突破血脑屏障, 这让它对肺癌脑转移者有效。顺便说一句, 三代EGFR药物奥希替尼也能进脑, 同样对脑转移患者有效。
无论AlK还是EGFR突变肺癌, 脑转移概率都比较高, 以往由于药物无法入脑,这个大难题,通常只能靠脑部放疗解决。
如果靶向药物能入脑,不仅可以治疗已经能看到的脑转移肿痛,更重要的是可以作为辅助治疗,把看不到,但已经溜到脑内的少数癌细胞扼杀在萌芽之中,预防脑转移的发生。
这无论对于生活质量,还是生存时间都应该大有裨益。

靶向药物的顺序

再聊聊靶向药物的使用顺序问题。
目前, EGFR靶向药使用顺序是一线用一代(或二代) , 耐药后做基因检测,如果有T790M突变,则推荐用三代,否则用化疗或别的药物。
ALK药物使用顺序是一线用一代, 耐药后用二代或者化疗。如果二代有效,但再次耐药, 则推荐做基因检测找原因。如果是由于ALK新突变, 而且三代药物能针对,则可以考虑三代药物(假设能买到或参与临床试验用上),否则选择其他治疗方法。
因此, 可以看出, 无论EGFR还是ALK靶向药, 都不是简单地按照一、二、三用下来,而是每一步都要分析和考虑。
值得一提的是, 目前EGFR和ALK的二代和三代药物都可能取代一代药物,直接成为一线治疗手段。
问题来了,假设一代药能给患者带来12个月高质量生命,三代药能带来24个月,应该直接用三代吗?
看起来没悬念,肯定选24个月啊!没那么简单。
我们首先要想想,癌症治疗的目的是什么?
能治愈当然最好,但对于很多晚期患者,治疗目的是尽可能延长高质量的生命。
由于一代耐药后还可能用二代、三代,而三代耐药后目前还没有特别好的办法,因此我们真正要比较的,不是一代和三代,而是“一代+二代+三代”和“三代”。
因此,除非直接用三代带来的高质量生命,能超过“一代+二代+三代”先后使用的总和,否则,做这个选择还是非常困难的。
总之, EGFR和ALK靶向药物是很多肺癌患者的福音, 带来了非常高质量的生命。很多患者说,吃了对症的靶向药物后,几天症状就缓解了,生活恢复正常。
但肺癌患者使用靶向药物目前治愈很难,不得不提前考虑耐药性的问题。
癌症治疗是一个不断做选择题的过程。了解每一个药物的特性和优缺点,才可能做出最有利于自己、性价比最高的选择。

来源:癌Ai不孤单

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