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贝壳董事长50岁因癌逝世,这种癌在我国发病率第一!

贝壳董事长50岁因癌逝世,这种癌在我国发病率第一!

文章来源:美中嘉和肿瘤防治 昨天下午,贝壳发布公告称,公司创始人兼董事长左晖因疾病意外恶化于2021年5月20日去世,据内部人士透露是肺癌! 据《2015年全国恶性肿瘤的流行情况》统计,我国的肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤第一位,每年我国肺癌发病人数和死亡人数分别为78.7万例和63万例,其中约70%为男性。 肺癌早期症状不明显,仅有15%的肺癌患者在早期确诊,因此建议有肺癌高危因素的人群重视肺癌筛查! 肺癌的高危因素 吸烟(包括二手烟) 职业性致癌物质的暴露(砷、铬、石棉、镍、镉、铍、二氧化硅、柴油废气、煤油烟等) 氡的暴露 既往恶性肿瘤病史(如肺癌、淋巴瘤、吸烟相关恶性肿瘤,如:膀胱癌及头颈部肿瘤等) 肺癌家族史 肺部相关疾病史(慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化) 激素替代治疗(女性) 肺癌筛查,请对号入座! 肺癌的早期筛查仅推荐给存在较高风险的成年人。早期筛查除了要进行定期的检查,还需要足够熟悉自己的身体。如果出现长期的咳嗽或胸痛,请立刻到医院就诊。(正常人群体检发现肺结节点这里,肿瘤患者复查发现肺结节点这里) 低危人群:50岁以下;每年抽烟少于20包。不推荐低剂量 CT 筛查。 中危人群:50 岁以上;每年抽烟大于20包或以上;无其他高危因素。不推荐低剂量 CT 筛查。 高危人群1:55~77岁;每年抽烟大于30包或以上;具有吸烟史,而戒烟时间短于15年。推荐每年进行低剂量 CT 筛查。 高危人群2:50岁或者以上;每年抽烟大于20包或以上;有至少一条高危因素。推荐每年进行低剂量 CT 筛查。 低剂量 CT 筛查有何优点? 1 灵敏度高:能发现直径<5mm的微小病症。 2 显著降低肺癌死亡风险:应用低剂量螺旋CT 对胸部作筛查扫描,可以降低20%的肺癌死亡率,发现更多的早期可切除肺癌,尤其适用于高危人群的肺癌筛查。   本文已获得授权,如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治”     

半夏
惊!体检查出肺结节,会不会是肺癌呢?

惊!体检查出肺结节,会不会是肺癌呢?

文章来源:美中嘉和肿瘤防治   体检,本质上讲,就是对身体的一次考试。而拿到体检报告就如同考试发榜,看到总有那么几个零件“成绩不合格”,不免让人感到焦虑。 在肺部检查中,肺结节是最常见的“bug”。即便只有黄豆大小,也足以让人吃不香睡不好,总担心它和肺癌有着千丝万缕的联系。今天我们就和大家说说肺结节的那些事。 肺结节在影像学上表现为一个直径小于3公分的局灶性、类圆形、密度增高的阴影。 可能有朋友要问,“为什么没有直径超过3公分的结节?咋的,结节长多大还得听你的呀?”是这样的,直径超过3公分就不叫结节了,它属于肺肿块的范围。 良恶性鉴别 发现肺结节不必过于惊慌。初次CT检查发现的肺部小结节,大部分都是良性病变,但也要高度重视,因为这其中仍有一定比例的早期肺癌。 孤立性肺结节的直径大小对良恶性诊断有重要的参考价值。 除大小外,结节的形态、周边结构的改变、生长速度及病史、家族史等也对良恶性的鉴别有着重要意义,比如有吸烟史的患者查出结节应比没有吸烟史的患者危险性再高一些。这需要借助医生的经验和其他检查来帮助诊断了。 随访 早期发现小结节时,可以选择随访,随访的间隔时间根据结节的大小和密度、形态而定,结节越大,随访间隔时间应当越短。一般来讲,5mm以下的结节因其恶性概率很低,可每年复查一次,随访3-5年。其余结节建议患者请医生具体情况具体分析,给出随访建议。 手术 8毫米以下且没有恶性肿瘤影像学表现的小结节由于其本身恶性概率低且手术定位难等因素,均不建议立即手术治疗。 直径大于8毫米且有恶性肿瘤影像学表现的小结节首选手术;而仅直径大于8毫米列为可以选择手术,如果在观察的过程中病变出现增大的趋势,应手术切除。 目前应用最普遍的手术方式是胸腔镜手术,也就是老百姓所说的“微创手术”,通过胸腔镜系统辅助成像,可以准确找到小结节的位置,予以准确切除。 写在最后 综上,在临床中发现的肺结节,特别是小的结节,良性的比例较高。不必太过惊慌,但仍要予以重视,科学对待。 此外,还要特别提示,胸片常常难以发现早期肺癌,至少应该使用低剂量多层螺旋CT,必要时可能还会用到CT薄层扫描、增强扫描,甚至PET-CT。年龄在50岁以上、吸烟史有20包/年以上、有肿瘤家族史和既往有肺部疾病史、长期从事环境与职业暴露的高危人群,如出现刺激性咳嗽、痰中带血、胸痛、血丝痰,要警惕肺癌。     本文已获得授权,如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

半夏
您非(肺)常健康吗?

您非(肺)常健康吗?

文章来源:美中嘉和肿瘤防治   肺癌是导致中国癌症死亡的首要原因。已有的研究证明,低剂量螺旋CT在肺癌高危人群进行肺癌筛查能降低20%的肺癌死亡。 肺癌高危人群应进行低剂量螺旋CT筛查 近年来,受吸烟、空气污染等因素影响,恶性肿瘤的发病率和死亡率急速上升,而肺癌,已经成为癌症的第一大杀手。 据统计,目前仅有15%肺癌病例在早期能确诊,病人出现症状就诊时多数是中晚期,大大延误了治疗和生存率,整体现状不容乐观,因此发现早期肺癌是治疗的关键。 在以往的肺癌筛查中,往往选择用胸片X光的方式筛查。事实上,胸片作为肺癌筛查手段的时代已经过去。不少患者经胸部X光片检查诊断为肺癌时,已经处于晚期了。  根据《中国肺癌杂志》2018年2月刊发布的《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南(2018年版)》,专家们在系统评价了美国NLST和中国农村肺癌低剂量螺旋CT筛查结果及经验,并达成共识的基础上,共同推荐了这个指南。 根据《指南》内容,肺癌高危人群为:年龄50岁-74岁;吸烟20包/年,或者戒烟5年。参与肺癌低剂量螺旋CT筛查前,需要获得筛查者的知情同意。 而最新发布的2018 《美国国家综合癌症网络(NCCN)肺癌筛查指南(第三版)》主要内容除了更新肺癌的风险评估、筛查中检出的肺结节的评价及随访原则外,还细化定义低剂量螺旋CT筛查扫描采集、存储、解释、结节报告以及低剂量螺旋CT筛查的获益及风险等,并重新量化了高危人群的附加危险因素等。 NCCN原高危人群定义标准:年龄55~74岁,吸烟量≥30包/年,戒烟<15年(Ⅰ类证据)。 新指南对高危人群定义在此基础之上,又增加了年龄≥50岁,吸烟量≥20包/年,并且另需附加一项危险因素,包括:氡气暴露史,职业暴露史(砷、铬、石棉、镍、镉、铍、硅、柴油废气、煤烟和煤烟灰),恶性肿瘤病史,一级亲属肺癌家族史,慢性阻塞性肺气肿或肺纤维化病史,被动吸烟史等。 低剂量螺旋CT筛查的好处有哪些 我们知道,肺部和其他组织器官结构不同, 它是我们身体器官中唯一和空气相连接且充满空气的器官,而空气和实体的界限非常清楚。由于含气量多、密度较低,很低剂量的 X 线就能形成满意的图像。 20 世纪 90 年代以来,低剂量螺旋 CT(low dose CT, LDCT)作为一种新的检查手段应运而生。  由于是计算机断层扫描后再次成像,低剂量螺旋CT还克服了X线胸片对非钙化小结节不敏感的缺点,能发现直径<5mm的微小病症。 大规模临床试验表明,应用低剂量螺旋CT 对胸部作筛查扫描,可以降低20%的肺癌死亡率,发现更多的早期可切除肺癌,尤其适用于高危人群的肺癌筛查。 低剂量螺旋CT的另一个好处是,筛查时常常可以发现其他异常,如甲状腺、纵隔、冠状动脉、乳腺甚至腹部等的肿瘤病变。如将这部分肿瘤早期切除,或早期干预冠脉疾病,也可以达到降低死亡率的目的。 根据美国国家肺癌筛查试验(NLST)的2011年随机对照研究结果表明,与X线胸片相比,采用低剂量螺旋CT对肺癌高危人群进行筛查可使肺癌死亡率下降20%。       一般来说,低剂量螺旋CT检查辐射量也跟坐一次飞机差不多。低剂量螺旋CT检查照射剂量为普通螺旋CT的50%~60%,也低于普通的X线正侧位胸片和胸部透视的照射剂量。 在美国和日本等发达国家,每年有大量中老年人定期接受低剂量螺旋CT检查,事实证明该检查对人体相当安全。 专家提示 美国克利夫兰诊所的医生 Dr. Peter Mazzone曾撰文指出:在权衡利弊之后,肺癌筛查的好处超过潜在的危害;一家高质量的医疗机构,可以最大限度地减少危害,并有效地管理患者检查结果;如果在肺癌早期就确诊并治疗,肺癌患者大约有 80% 的机会生存五年或更长;对于已经转移的肺癌,五年生存率仅有大约 4%;筛查就是为了在早期发现肺癌,及时干预。 肺癌的早期筛查,除了要进行定期的检查,还需要足够熟悉自己的身体。如果出现长期的咳嗽或胸痛,请立刻到医院就诊。如果有目前为吸烟者(或在过去15年中戒烟)、吸烟史(30年中每天吸一包烟,或15年中每天吸两包烟)的情况,需要进行肺癌的早期筛查;如果是以上两种情况之一,年龄又在55-80岁之间,那么需要每年进行低剂量计算机化断层显象(CT或CAT扫描)。 写在最后 总之,早期发现肺癌,跟肺癌中晚期对比,治疗效果和预后都要好很多。因此,通过对肺癌高危风险人群进行低剂量螺旋CT检查,检出常规胸部X线无法发现的早期肺癌,从而提高肺癌手术的切除率及治愈率,可以延长患者生存时间,提高生活质量。   本文已获得授权,如需转载请联系“美中嘉和肿瘤防治” 

半夏
真实世界数据揭秘:哪些人使用免疫治疗效果更好

真实世界数据揭秘:哪些人使用免疫治疗效果更好

免疫治疗的兴起极大地改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。目前,大量临床研究证实了免疫疗法的疗效和安全性。因此,免疫治疗以单独或与化疗联合的方式广泛应用于临床,已逐渐成为患者的选择之一。 不过,理想很丰满,现实有些骨感,实际临床治疗中,免疫治疗的效果往往没有临床试验里展示的那么好。真实世界的临床治疗里,免疫治疗的效果到底如何呢?近期,一项关于应用免疫疗法在临床一线治疗晚期非小细胞肺癌的回顾性分析给我们带来了答案。 肺癌的免疫治疗有哪些选择? 对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌,既往通常以含铂双药化疗作为标准治疗方案。但治疗效果较差,生存率低,中位总生存期仅为7-10个月。 1.帕博利珠单抗(K药) 直至2016年,凭借KEYNOTE-024研究结果,PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗PD-L 1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌;2019年K药的使用要求降低,只要肿瘤PD-L1的表达≥1%就可以使用。 KEYNOTE-042的最新数据显示,在PD-L1表达≥1%的亚组,K药总生存期为16.7个月,化疗组为12.1个月。此外,K药联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌分别在2018年和2017年获批。   2.阿替利珠单抗(T药) 阿替利珠单抗(俗称T药)凭借IMpower150的数据支持,在2018年被批准一线联合化疗和贝伐单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。T药治疗组中位总生存期为19.5个月,而化疗组为14.7个月。在2019年T药被批准与化疗联合治疗转移性非鳞状细胞肺癌患者,并在2020年获批单药治疗PD-L1表达≥50%的转移性非鳞状细胞肺癌患者。   3.纳武利尤单抗(O药) 纳武利尤单抗(俗称O药)凭借CheckMate 9LA的数据,于2020年5月被FDA批准与化疗联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。研究结果显示O药联合伊匹单抗联合化疗的中位总生存期为15.6个月,而化疗为10.9个月。O药联合伊匹单抗也于2020年5月批准用于一线治疗PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者。 随着这些免疫药物陆续获批用于一线临床治疗,治疗过程中的各项数据显得尤为重要。 新确诊的肿瘤患者,首次采取的治疗措施称为“一线治疗”,如果无效或耐药,才会接受“二线、三线治疗”。一线治疗直接决定着患者的生存预后,所以对治疗方式和药物的选择极为重要。获批成为一线治疗药物,证明该药物是目前针对某类型肿瘤最合适的选择。所以,这些药物在临床治疗中的数据分析直观地反映了药物的疗效,同时体现了不同亚组患者对治疗方案的反应,有助于临床医生做出更优的治疗选择。 临床实际应用中免疫疗法的疗效如何? 这项回顾性研究通过对Flatiron health oncology数据库中的电子健康记录检索,纳入了2016年1月1日至2020年6月30日期间,一线接受免疫单药治疗或免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的患者共7312名。主要研究终点是总体的生存率和临床治疗中的无进展生存率。 图1 患者筛选流程   1.免疫治疗联合化疗 患者基本特征:一线接受免疫联合化疗治疗的患者共4271例。其中,814例(19%)病理类型为鳞状细胞癌;3457例(81%)为非鳞癌。患者中位年龄为69岁,81%的患者在初始诊断时即为IV期。64%的患者体力状况评分(ECOG PS)为0–1。 在已知肿瘤PD-L1表达状态的患者中,PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为30%、29%和19%。鳞癌患者最常见的免疫联合化疗方案是帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇;非鳞状患者最常见的联合用药是帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞。 结果: · 在组织学方面,非鳞癌的生存获益优于鳞癌患者。鳞癌患者的中位总生存期为10.6月;非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月。在鳞癌队列,12个月和24个月的总生存期率分别为45.1%和24.5%;非鳞癌队列,12个月和24个月的总生存期率分别为49.9%和32.5%。 · 在年龄亚组中,65-74岁之间的鳞癌患者的中位总生存期最长;在非鳞癌患者中,年龄越大,中位总生存期越短。 · 在PD-L1表达方面,不管组织学如何,PD-L1表达水平高(≥50%)的患者显示出更长的总生存期(图2)。 图2 免疫联合化疗组OS各亚组分层 · 对影响预后的相关性分析发现,不良体力状态(ECOG≥ 2) 和脑转移与生存率存在相关性(图3)。无论患者的组织学类型,体力状况评分(ECOG PS) 0-1分患者的中位总生存期显著优于≥ 2分患者。说明了在用药前患者的体力状况越好,治疗的疗效越佳。另外出现脑转移患者的生存期也显著短于无脑转移患者(图2)。相关性分析体现了尽早用药的重要性。 图3 ECOG PS因素对免疫联合化疗组OS的影响   2.免疫单药治疗 患者基本特征:一线接受免疫单药治疗的患者共3041例。其中,鳞状患者875例,非鳞癌患者2166例。患者的中位年龄为73岁。PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为5%、13%和70%。约一半的患者体力状况评分(ECOG PS)为0–1,最常见的免疫单药方案为帕博利珠单抗(95%)。 结果: · 在组织学方面,非鳞癌的生存获益同样优于鳞癌患者。鳞癌患者中位总生存期为11.3个月,非鳞癌患者中位总生存期为14.1个月。鳞癌12个月、24个月和36个月的总生存期发生率分别为48.7%、27.8%和18.2%,非鳞癌分别为52.9%、38.5%和29.9%。 · 在年龄方面,鳞癌患者不同年龄组的总生存期并未出现显著的差异。非鳞癌患者随年龄增加,中位总生存期出现缩短。 · 在PD-L1表达方面,PD-L1>50%的非鳞癌患者获益最为明显(图4)。 图4 免疫单药组OS各亚组分层 · 同样的,对影响预后的相关性分析显示,在肺鳞癌患者中,脑转移组相比于无脑转移组,中位总生存期显著缩短。但在非鳞癌患者中,脑转移与总生存期无相关性。无论组织学如何,不良体力状态(ECOG≥ 2)的患者中位总生存期显著缩短(图5)。 […]

半夏
革命性突破!明星药物进军早期肺癌治疗,患者治愈率将迎大幅提高

革命性突破!明星药物进军早期肺癌治疗,患者治愈率将迎大幅提高

近些年来,我们在晚期肺癌的治疗中取得了非常重磅的成绩,但在早期肺癌的治疗上,我们仍然需要更多新方案来改善患者的生存期和临床治愈率。 事实上,早期肺癌患者占据了所有肺癌患者中相当大一部分群体。在世界卫生组织国家癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据中,肺癌是当之无愧的中国“癌症之王”:2020年,中国新增肺癌患者82万人,新增肺癌死亡患者71万人,分列新增人数及死亡人数榜单第一,且遥遥领先于第二位。 非小细胞肺癌作为肺癌中最为常见的癌症类型,占所有确诊病例的84%。大部分非小细胞肺癌患者(约60%)在诊断时尚未发生转移。这也就意味着,全国每年至少有近40万早期非小细胞肺癌患者亟待治疗。近年来,而早期肺癌患者的治疗仍未有太多进步,依然是辅助治疗(化疗)+手术的方案。 尽管许多非转移性非小细胞肺癌患者接受了手术治疗,但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此对于这部分患者而言,对治疗方式的革新亟待进行,以改善患者的长期生存。 而最近,两款晚期肺癌的药物均取得了重磅进展,正式迈向了早期肺癌的治疗。 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗,疾病复发或死亡风险降低83%!   首先一项可以改变早期肺癌治疗格局的是肺癌重磅药物奥希替尼。 2021年4月,奥希替尼经中国药品监督管理局(NMPA)批准,用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。 这个重磅适应症的获批,意味着早期肺癌治疗模式已经发生了革命性的改变;同时,早期肺癌患者的生存期及临床治愈率也将因为这个重磅的临床进展而大幅提升。 此次奥希替尼辅助治疗的适应证获批是基于全球多中心、随机、双盲对照的III期临床研究ADAURA数据,研究主要终点数据已于2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布。 ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,在包括美国、欧洲、美洲和亚洲在内的20多个国家/地区的200多个中心开展。研究纳入682例IB、Ⅱ和ⅢA期的NSCLC患者,在进行肿瘤全切和医生选择的标准辅助化疗后,随机分组分别接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗3年或直至疾病复发。主要终点为DFS,次要终点为OS。 结果显示: ○ 在Ⅱ和ⅢA期患者人群中,奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、90%、80%,而安慰剂组则为61%、44%、28%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了83%。 ○ 在所有人群中(IB、Ⅱ、ⅢA),奥希替尼组的1年、2年、3年DFS率分别为97%、89%、79%,而安慰剂组则为,69%、53%、41%。奥希替尼使患者疾病复发或死亡风险下降了79%。 ADAURA研究结果 基于ADAURA研究中亮眼的疗效数据,美国FDA已于2020年12月正式批准奥希替尼术后辅助治疗的适应证,而近期世界肺癌大会(WCLC)公布的最新数据还显示,在奥希替尼辅助治疗期间,患者的健康相关生活质量基本维持稳定,与安慰剂组患者相比没有临床意义上的差异,提示奥希替尼可以安全有效地降低患者术后复发风险。 更重要的是,奥希替尼辅助治疗还能降低患者出现脑部疾病复发的几率,体现出可观的入脑能力;且无论是否接受术后辅助化疗,奥希替尼都能显著延长DFS。多次结果公布证实,奥希替尼辅助治疗能为患者带来多方位获益。 PD-1联合化疗进军肺癌新辅助治疗,有效率大幅提升整10倍!   不仅仅是奥希替尼,就在近期,另一款重磅肺癌药品,PD-1抑制剂O药同样进军了早期肺癌的治疗。   2021年4月10日,百时美施贵宝公司公布了其PD-1抑制剂O药CheckMate-816临床研究的数据。结果显示,与单用化疗相比, Ib至IIIa期的可切除非小细胞肺癌患者在术前接受3个周期的欧狄沃联合化疗治疗,可显著改善肿瘤病理完全缓解,达到主要研究终点。   这样说可能并不直观。事实上,CheckMate -816临床研究数据的公布,代表着PD-1抑制剂在大幅改善了晚期肺癌的治疗效果之后,正式朝着非转移性(即Ib至IIIa期)肺癌的治疗迈出了非常重要的一步。   与针对晚期肺癌控制病情,提高患者生存期的目标不同,PD-1抑制剂联合化疗用于非转移性肺癌患者的目的是降低患者复发率,帮助患者实现临床治愈。面对数量庞大的非转移性(Ib至IIIa期)肺癌患者群体,这样的临床结果同样具备划时代的意义,免疫治疗不再只是晚期癌症患者的专属药物,非转移性癌症患者在未来同样可以通过PD-1抑制剂来降低癌症的复发率!   而真正令人惊喜和热血沸腾的,则是这个临床试验取得的不可思议的好成绩: 术前接受O药联合化疗治疗的患者中,24%达到了pCR(肿瘤病理完全缓解,即手术切除标本中未发现癌细胞),而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%。 整整10倍有余的疗效!这个数据可以说震撼了所有人的眼球。24%的pCR意味着这部分患者手术后的标本中找不到任何肿瘤细胞,毫无疑问,这些患者癌症的复发概率将大大降低。 无论是这个临床代表的意义还是它取得的不可思议的好成绩,它都值得我们为其欢欣喝彩!毫无疑问,在不远的将来,我们的肺癌治疗将进入一个全新的“全民免疫时代”。 Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究,旨在评估与单用化疗相比,欧狄沃(O药)联合化疗用于可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。CheckMate-816临床研究同时也是今年美国癌症研究协会(ACCR)年会中最为重磅的临床研究之一。众所周知,ACCR年会是全球最顶尖的肿瘤学术会议之一,因此临床结果的公布也吸引了大量医疗领域人士的关注。 作为首个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究,CheckMate-816临床结果于4月11日00:30-00:45在美国癌症研究协会(AACR)年会临床研究全体大会上以口头报告的形式首次对外发布。 该临床实验的主要分析中,358例患者在术前随机接受欧狄沃(360 mg)联合基于组织学分型的含铂双药化疗(每3周一次,最多3个周期),或者单用含铂双药化疗(每3周一次,最多3个周期)。 研究的主要终点有两个,第一个是本次报告的pCR数据,第二个则是术后接受标准辅助治疗(化疗±放疗,是否接受放疗由研究者判断)后,患者的无事件生存期(EFS)。除了上述主要终点外,次要终点包括主要病理缓解(MPR)、患者总生存期(OS)及从治疗到患者出现远处转移或死亡的时间。 CheckMate-816研究设计 而CheckMate-816临床研究的结果,我们在上文中已经提到了,一经公布立刻震惊四座: 在本次报告的pCR数据显示,术前接受O药联合化疗治疗的患者中,24%达到了pCR(肿瘤病理完全缓解,即手术切除标本中未发现癌细胞),而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%,差距达到了十倍有余;同时,O药联合化疗在关键次要研究终点同样获得了较大的改善。术前接受O药联合化疗的患者中,主要病理缓解率是单用化疗患者的4倍(36.9% vs 8.9%),意味着这部分患者在接受新辅助联合治疗后,其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。 研究主要终点pCR数据对比 安全性方面,3个周期的O药联合化疗安全性良好,未观察到新的安全性信号。在欧狄沃联合化疗组与单用化疗组中,3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。几乎没有患者因不良事件而取消手术。 但无论如何,新的治疗方式进军早期非小细胞肺癌,甚至在未来进军更多非转移性癌症的大趋势已经滚滚向前,势不可挡了。我们期待全新的治疗方式给早期癌症患者带来更多的帮助,帮助更多患者实现治愈!  

小D
不吸烟也会得肺癌?上哪说理去!

不吸烟也会得肺癌?上哪说理去!

文章来源:美中嘉和肿瘤防治   现在我们面临一个很遗憾的事实是,很多一生都不吸烟的人也会罹患肺癌。有数据表明,在美国,每年有16000到24000不吸烟的人死于肺癌。事实上,如果将非吸烟者的肺癌单独分类,它将跻身美国十大致死癌症之列。 可见,不吸烟者是肺癌患者中较为庞大且需要特别关注的一个群体。他们为什么也和肺癌扯上了关系呢? 研究人员一直在探索非吸烟者患肺癌的原因,并取得了很大进展。一起来看看这些因素。 1、氡气 氡是导致肺癌的第二大危险因素,也是不吸烟的人患上肺癌的“头号杀手”。可惜的是,很多人对此并不知情。 现有数据显示,全球20%的肺癌与氡气有密切关系。世界卫生组织所属的国际癌症研究中心,把氡确定为19种环境致癌因素之一。 氡气属于一种放射性气体,它无色无味,比重是空气的7.5倍。污染的混凝土、水泥、大理石、花岗岩等,都是氡气的主要来源。氡气随大气进入室内,会沉降在窗户以下的空间,沉降的多了,浓度升高,就可能致肺癌。因此,若居住于地下室或地上一层,吸入氡气的概率会相对多一些。 专家表示,防氡可以通过开窗通风、紧堵室内各种管道接口等措施实现,在建筑施工时要对地基加以防氡处理,并选用防氡建筑材料。 2、二手烟 你可以不吸烟,但你不一定逃得过二手烟。 二手烟虽然比直接吸入气道的烟浓度要低,但也达到了致伤域值;吸二手烟者往往会遭受多个吸烟者的轮番轰炸,因此“吸烟”时间长,致伤性很突出;一个人吸烟会造成一屋子多个人的被动吸烟;香烟燃烧的烟雾会长时间残留在屋内不易消散——这些因素都导到了二手烟对人类健康的威助越来越大。 上世纪80年代,就有流行病学研究文献报道,暴露于二手烟可增加肺癌风险。1992年,称其导致了美国每年3000例肺癌死亡。 数据显示,丈夫吸烟、妻子不吸烟,发生肺癌的危险性为夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍。不吸烟而患肺癌者,有1/3是与吸烟者生活在一起。 3、职业因素 建筑业、石棉矿开采、绝缘材料加工、汽车刹车维修等职业需要接触石棉物质,如果吸入石棉纤维,这些纤维会刺激损伤肺组织,随着时间的推移,将明显增加患肺癌的风险。 此外,目前已公认的致癌性工业化学物质包括:长期接触铀、镭等放射性物质及其衍化物,致癌性碳氢化合物、砷、铬、镍、煤焦油、沥青、石油。 在这些工作场所工作,应该尽量减少暴露于这些致癌物质中,例如带口罩、轮休等等。 4、空气污染 2013年,《Lancet Oncol》杂志上,Ole Raaschou-Nielsen和其同事发表了一项来在欧洲进行的17个队列研究的结果。 结果提示,富含微粒物质的空气会增加肺癌的发病风险,尤其是肺腺癌的发病风险,并且,即使这些微粒物质的浓度低于现行的欧盟空气污染限定值的下限(PM10为40μg/m3,PM2.5为25μg/m3),这种影响仍然存在。 该荟萃还发现,PM2.5污染每增加5微克每立方米,肺癌的发病风险增加18%;而PM10污染每增加5微克每立方米,肺癌的发病风险增加22%,并且上述污染对于腺癌的发病影响更大。 另外,空气污染不光包括大气污染,还包括室内空气污染。厨房油烟就是室内空气污染的一个重要方面。厨房油烟中含有苯并芘的致癌物,此类物质会使人体内的染色体发生损伤,长时间吸入油烟会使肺组织发生癌变。因此一定要在炒菜开火时就把抽油烟机打开。炒完菜后还要让抽油烟机再抽3~5分钟,以便完全吸走有害物质。 5、基因突变 癌症的发生和基因突变也有很大的关系。 可能有人出生的时候,染色体上就携带着易患肺癌的基因。还有的人的身体可能无法修复受损的DNA,这使其在接触到较高致癌风险的化学物质时,身体不能承受风险,而导致肺癌的发生。 一篇发表于Clinical Cancer Research的文章曾解释说,一种特殊类型的基因突变在非吸烟者肺癌中更常见。这种突变激活了一种能帮助细胞生长和分裂的基因。这种突变使基因不断地被激活,使肺癌细胞生长得更快。 综上所述,吸烟是导致肺癌的首要原因,但从不是唯一原因。诸如环境污染、基因突变等因素会让不吸烟的人也背负上罹患肺癌的风险。对我们来说,戒烟、改变生活方式、积极趋利避害、早预防早发现是应对肺癌最有利的武器。  

半夏
二代药耐药后,一代药逆转局面

二代药耐药后,一代药逆转局面

肿瘤靶向药物虽好,但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物,达到最佳的治疗效果呢?发生耐药后及时检测,明确耐药原因,有时候二代药物耐药后,用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低,大约3-7%的患者为ALK基因融合突变,最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗: 1、一代靶向药物:克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物:阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物:劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势,ALK基因融合突变的患者整体预后较好,很多跨过了五年大关,ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免,怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢? 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后,例如出现了L1196M或G1269A等突变,可以改用二代或三代ALK靶向药物,从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼,当这些药也耐药后,可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用,就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物,还是赌一把免疫治疗?今天癌度给大家分享一个案例,也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者,无吸烟史,因声音嘶哑和发声乏力就医,喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块,肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉,患者感觉呼吸急促,并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液,并且有心包填塞,对此进行了引流以改善相应症状;脑部核磁检查未发现有脑转移;但骨核磁检查显示有骨转移,且即将发生病理性骨折。总体而言,这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检,这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变,PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变,此外还有CDKN2A/B缺失突变,SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低,为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗,同时对骨转移部位进行放射治疗,病情很快得到了缓解。 但是六个月后,CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌,这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展,患者停用了阿来替尼,使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增,但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇,因此进行了四个周期的化疗后,患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼,来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的,很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后,CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低,血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了,但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在,但克唑替尼发挥的效果却不佳了,治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药,每次450毫克阿来替尼,250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后,出现了胸水,将胸水排出后,继续使用两种靶向药物组合治疗,并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药,让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物,一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月,有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异,旁路激活也是一个原因。本文的案例中,MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因,让患者仅仅使用了六个月就耐药了,是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了,让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是:肿瘤细胞是狡猾善变的,在治疗过程中,当出现转移性或新的病灶时,一定要及时进行穿刺活检,明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况,才能制定最佳的治疗方案。 参考文献:Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]

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EGFR 两大经典突变,19Del和L858R,用药方案一样吗?

EGFR 两大经典突变,19Del和L858R,用药方案一样吗?

文章来源:找药宝典   EGFR是广大肺癌病友再熟悉不过的一大突变靶点,研究显示,中国肺癌人群中一半以上的病友都会出现EGFR的突变,这个比例可比西方世界要高得多。正因如此,EGFR突变才被称为“上帝赐予中国人的礼物”。在EGFR突变中,最经典的突变当属19del和21号外显子L858R的突变,占85%-90%,此外还有3%的18外显子的罕见突变和7%20外显子的难治突变等。 实际的临床应用中经常将19del和21号外显子L858R的肺癌病友一概而论,统一治疗。但随着临床研究中亚组人群的细分,我们看到了其实这两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致,所以有了“分类而治”的概念,那么对于EGFR最常见的19del和L858R的突变,究竟该怎么治疗呢? 来自广东省人民医院的吴一龙教授在2020年第17届肺癌高峰论坛中指出,需要细分EGFR敏感突变的两个亚型(exon 19Del和exon 21 L858R)和是否伴有脑转移,分别给与不同的治疗: 对于Del19的患者,优先推荐二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼; 对于L858R突变的患者,优先推荐二代TKI达可替尼、一代TKI厄洛替尼(特罗凯)+贝伐珠单抗或者埃克替尼(凯美纳); 对于脑转移的患者,优先推荐三代TKI奥希替尼和一代TKI埃克替尼。 19 Del与L858R不一样 知其然更要知其所以然,接下来小编给大家捋一捋为何针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案。 1. 分子结构不同 分子构型上,19Del位于aC-helix区域,L858R位于A-LOOP区域,这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化,21 L858R突变可能比19Del表现出更加高度的磷酸化状态,其对EGFR TKI的反应性会稍差一些,而19Del对EGFR TKI的反应率更高,预后也更好。 2. 两类突变患者的临床特征不同 21 L858R突变会合更多的其他基因的突变,即共突变的发生频率更高为69%,而19Del合并共突变的频率为41%。合并突变频率更高则其耐药的几率会更高,这其实也在一定程度上解释了同样的EGFR TKI,在21 L858R突变人群中的疗效不如19Del人群。 多个大型的随机对照试验(RCT)发现,一代、二代和三代EGFR-TKI治疗19 del和21 L858R突变患者显示出不同的疗效,总体来看,19 del突变患者的无进展生存(PFS)和OS获益要明显高于21 L858R突变的患者,如下表所示: 3. 两者耐药机制不同 19DEL的患者发生T790M突变的机率更高,63%vs38%,所以19Del后续成功序贯的可能性更大。 19Del突变, 为何优先推荐阿法替尼和奥希替尼? 1. 与化疗相比,一代EGFR-TKI一线治疗带来PFS的显著延长,但OS均未见获益,而通过-LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究,发现阿法替尼是首个在Del19患者群体中证实相较于化疗,更能带来显著OS(总生存期)获益的靶向药,特别是在19号外显子缺失突变(Del19)的亚裔人群中,阿法替尼也取得了总生存期(OS)的获益。且安全性可控。 2. 而且19del的肺癌患者在使用1代或者2代EGFR-TKI后更易出现T790M突变,大多临床数据表明,相较于“1+3代”的序贯治疗,“2+3代”的序贯治疗方案的生存期更长,而且Del19患者的获益更大。 2019年发表于AntiCancerRes杂志的一项日本多中心回顾性研究显示,阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR及疾病控制率(DCR)都显著高于“一代靶向药序贯奥希替尼”治疗组,ORR分别是82.9% 和53.9%,DCR分别是91.4% 和71.1%。此外,GioTag真实世界研究结果显示,阿法替尼序贯奥希替尼治疗,Del19亚裔患者中位OS接近4年时间。因此,从RCT和RWS结果我们可以看到,阿法替尼一线治疗的疗效确切。 3. 基于FLAURA研究结果,在总人群的PFS为18.9个月情况下,Del19突变的PFS达到21.4个月,而L858R突变仅为14.4个月。从安全性角度来看,奥希替尼相比第一、二代EGFR TKI的不良事件发生率更少,患者更容易接受,耐受性更好。 目前,奥希替尼已在国内上外均已市,最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐,中国临床肿瘤学会(CSCO)指南上也列为I级推荐。因此,对于19del患者,特别是伴脑转移的患者,奥希替尼可以作为优先考虑的选择。  19del,阿法替尼和奥希替尼, 优先选择谁? 如果您伴有脑转移,那无可厚非首先选择奥希替尼,那如果您并未出现脑转移,对于药物的选择无非是疗效和价格。疗效方面,目前尚无针对二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头的研究,且目前两者皆为共识的优先推荐,所以目前研究数据显示,旗鼓相当。从患者可接受的药物价格方面考虑,目前阿法替尼和奥希替尼都纳入医保,具体费用见下图,所以奥希替尼每个月的使用费用更低一些,每月医保报销后的价格为1674元/盒。 L858R突变 为何优先推荐 达可替尼、A+T和埃克替尼? 1. 在ARCHER 1050研究中,达可替尼相对于吉非替尼,对于外显子19缺失和外显子21 L858R置换两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。但在L858R的亚组分析中,达可替尼组中位OS为32.5个月,较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月,死亡风险下降了33.5%(HR=0.665,双侧P=0.0203)。 […]

半夏
惊喜!免疫疗法成就“超级幸存者”,晚期肺癌患者生存期从3个月到4年!

惊喜!免疫疗法成就“超级幸存者”,晚期肺癌患者生存期从3个月到4年!

文章来源:无癌家园   2018年,天龙八部的段延庆饰演者计春华因肺癌抢救无效去世,年仅57岁,距离他查出肺癌只有3个月的时间。据悉由于发现时太晚,肺癌病情已经非常严重,无法进行手术,只能药物治疗,且治疗效果非常不好,最终没熬过3个月便去世了。 同样令人悲恸的是,2019年12月,前北京男篮队长吉喆在与肺癌抗争1年多后医治无效去世,年仅33岁。 毋庸置疑的是,肺癌已成为中国居民癌症中的头号杀手! 80%肺癌在发现时已属中晚期 在我国,肺癌已成为发病率和死亡率均居于首位的癌症,被称为“癌王之王”。据国家癌症中心2019年1月发布的最新一期全国癌症统计数据显示,我国2015年有新发恶性肿瘤病例392.9万,平均每分钟有7.5个人被确诊为癌症,而肺癌作为我国恶性肿瘤发病之首,人数高达78.7万,约每4名男性癌症患者中就有1名是肺癌,每5名女性癌症患者中就有1名是肺癌。预计到2025年,我国每年的新发肺癌人数将超过100万。 目前,我国有将近80%的肺癌患者在初诊时就已属中晚期,5年存活率约为4%。发现晚、就诊晚是肺癌死亡率高的重要诱因之一,大多数患者通常在肺癌早期症状不明显,容易与其他疾病混淆,另外由于医学知识普及不足,人们容易忽视相关症状,从而错过最佳治疗时机。 图为前十位癌症发病人数(万) 图为前十位癌症死亡人数(万) 然而,随着诊疗水平的不断提高,靶向治疗和免疫治疗的不断发展,晚期肺癌的5年生存率已经提高了四五倍!据无癌家园的专家表示,相信在未来10年,我们能够通过努力把转移性肺癌当作一个慢性病来处理。   5年生存率翻3倍,PD-1为晚期肺癌开启长生存之路 1 首次将晚期NSCLC 总人群5年生存率提高至16% 2018年6月15日,百时美施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab(纳武单抗)在中国上市申请正式获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准,用于二线治疗非小细胞肺癌!这是全球第一个上市的PD-1抑制剂O药! 在2017年美国癌症研究协会(AACR)年会上,关于接受PD-1抑制剂Nivolumab治疗晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率简直惊艳全场! 根据美国国立癌症研究所统计的2008~2015年的数据,晚期非小细胞肺癌患者5年生存率仅有5%左右,而在AACR年会上CheckMate-003研究的5年生存率为16%!中位总生存期(OS)为9.9个月。 这意味着,O药能够把晚期非小细胞肺癌的5年生存率翻了3倍之多,这对于晚期患者而言简直是个喜讯! 2 PD-L1≥50%患者的5年生存率提高至43% 在进行了PD-L1表达检测的68例患者中,PD-L1<1%和≥1%患者,5年生存率相似,分别为20%和23%,而PD-L1≥50%的患者,5年生存率达到43%。 不同PD-1表达水平患者的OS分析 最大人群规模长期随访数据,肺癌二线免疫胜出! 就在2019年4月份举行的AACR年会上,一项囊括17所研究机构联合发布的迄今为止规模最大、随访时间最长的PD-1抗体治疗研究。 在这个被称为超级曲线(Megacurve)的汇总分析中,研究者把Nivolumab的四项大型临床研究(CheckMate-017、CheckMate-057、CheckMate-063和CheckMate-003)中664名患者的4年生存率做了统计。这些患者在使用免疫治疗前,都接受过别的治疗。 即使是在如此庞大的人群中,接受nivolumab治疗的患者,4年总体生存率依然能保持在14%的水平。此外,还可以在下图看到,从第3年开始,患者的生存即进入平台期,获益持续存在。 Megacurve超级曲线 研究进一步分析了治疗疗效(CR/PR、SD、PD)对OS的影响,结果显示,nivolumab治疗后取得CR/PR的患者,4年OS率为58%,多西他赛组仅为12%;取得SD的患者,两组的4年OS率分别为19%和2%。此外,nivolumab治疗6个月后取得CR/PR或SD的患者,较PD患者死亡风险分别降低82%和48%,多西他赛组的HR值则分别为57%和20%。 更为重要的是,从生存曲线中能看出。对于响应肿瘤免疫治疗的患者而言,两年以后,曲线就几乎是平的。这说明什么? 说明只要活过两年的患者,几乎都能活过4年。这再次证明了免疫疗法的一个巨大优势:长期生存!   参考文献 1.https://cancerres.aacrjournals.org/content/79/13_Supplement/CT195 2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570421/ 3.https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/stories/patients/judy-gray  

半夏
肺癌患者饮食建议:影响癌细胞的13种食品!

肺癌患者饮食建议:影响癌细胞的13种食品!

文章来源:国际细胞临床与研究   肺癌严重威胁着患者的生命,通常在治疗肺癌的过程中,多数患者因为营养不良严重影响了治疗效果,缩短了生存期,可见肺癌患者的饮食是非常重要的。 01 梨 在一项针对实验室中生长的非小细胞肺癌细胞的最新研究中,在梨和苹果中发现的促甲状腺激素显着诱导了这些癌细胞的程序性细胞死亡(细胞凋亡)。研究人员认为,促视紫红质可能有一天可以用作非小细胞肺癌的辅助治疗。 荧光素不仅在肺癌细胞中发挥了上述作用,而且在另一项研究中还增强了顺铂(一种用于肺癌患者的常用化疗药物)的抗癌作用。除对癌症的可能影响外,促视紫红质素还可以减少肺部纤维化,例如通常与放射疗法有关的纤维化。 梨(和苹果)都含有一种名为phloretin的植物化学物质,据认为具有抗肿瘤活性。 02 绿茶 绿茶是另一种在肺癌中起双重作用的食品。 不仅发现绿茶对肺癌的发展具有预防作用,而且对已经患有这种疾病的人也可能有益。 尽管尚未完成对人类的研究,但研究人员已经研究了其对实验室和动物体内生长的人类肺癌细胞的影响。发现包括茶黄素和表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)的化合物增强了经常用于治疗肺癌的化疗药物顺铂的作用。在研究的一部分中,顺铂消除癌细胞的功效提高了7倍。 03 三文鱼 近年来,维生素D受到了很多关注,富含维生素D的饮食对肺癌患者也可能有一定益处。 研究人员观察了含有EGFR突变的非小细胞肺癌细胞,以观察维生素D3可能产生的作用。细胞用25-羟基维生素D3(血液中循环的维生素分解产物)处理。发现在这种情况下维生素D3抑制了肺癌细胞的生长。  在鲑鱼,鲭鱼和鲱鱼等脂肪鱼类中发现的维生素D似乎也具有其他健康益处,而维生素D的缺乏会导致许多医疗问题。除饮食来源外,维生素D还可从阳光下吸收。 04 姜 生姜可能有助于化疗引起的恶心,但对肺癌患者可能起到更大的作用。 生姜含有一种6-松果酚化合物,可以帮助预防肺癌的发展,但是通过其在帮助癌症扩散的途径中的作用,可以降低已经存在的癌症转移的风险。 在实验室中,有证据表明姜对治疗肺癌细胞有好处,而且还发现饮食中摄入姜可降低患有肺癌的小鼠发生肺癌转移的风险。由于转移灶是导致癌症患者死亡的主要原因,因此这是一个重要发现。 生姜还被认为具有其他健康益处,特别是在帮助患有慢性疼痛的人中。 05 刺山柑 有些人将刺山柑视为豌豆形的泡菜,但这些细小的花蕾-原产于地中海和亚洲的某些地区-可以提供更多的功能。 刺山柑是称为槲皮素的化合物的最知名来源之一,槲皮素是一种强大的抗氧化剂,似乎可以抑制多种癌症的生长,尤其是肺癌,脑癌,血液癌和唾液腺癌。 槲皮素抑制肺癌细胞分裂和增殖所必需的信号传导途径。较早的研究发现,槲皮素除了抑制癌细胞的生长外,还可以在癌细胞的程序性细胞死亡(细胞凋亡)中发挥作用。 其他富含槲皮素的食物包括莳萝杂草,红洋葱,蓝莓,苹果以及绿茶和红茶。 06 咖喱 姜黄是咖喱食品中不可或缺的成分,其中含有姜黄素。姜黄是使咖喱呈黄色的香料。 在几项研究中已发现姜黄素可抑制肺癌细胞的侵袭能力。 姜黄素已被用于治疗癌症已有一段时间,因为它除了具有促进癌细胞死亡(凋亡)的作用外,还具有抗氧化,抗炎和免疫刺激的作用。 美国癌症协会表示,姜黄的实验室和动物试验看起来非常有前途,但对于推荐这种调味品进行预防或治疗却犹豫不决。 对于那些目前正在接受癌症治疗的人来说,这个消息也是个好消息。姜黄素可能有助于使肿瘤对化学疗法和放射疗法的治疗效果更加敏感,尤其是对于像普通肺癌化学疗法药物顺铂这样的药物而言。 除了预防和治疗癌症外,还研究了姜黄在多种健康状况中的作用,甚至在阿尔茨海默氏病中的潜在作用。 在此之前,由于我们仅在讨论饮食来源,因此可以在饮食中添加一些含有这种多彩香料的食物,这可能不会有什么坏处。重要的是要注意,需要摄取相对大量的姜黄素补充剂才能被吸收。三项研究表明,每天补充姜黄素1.8克时,姜黄素的利用率非常低,接受该药的患者血液中未检出姜黄素。另一方面,姜黄素作为咖喱烹制时,可获得性更好,吸收性更好。 07 浆果 蓝莓,覆盆子,黑莓和蔓越莓等浆果中充满了称为花青素的化合物。花青素的一种形式被称为delphinidin,对接种EGFR突变的人类肺癌细胞的小鼠产生了显着影响。 饮食中的飞燕草素抑制肿瘤的生长,限制肿瘤创建新血管的能力,从而在癌细胞之间扩展(称为血管生成)并诱导细胞死亡(凋亡)。 研究发现花青素可能有助于防止血栓形成(血栓形成),这是一项额外的好处。考虑到3%至15%的肺癌患者会形成血凝块, 并且与该疾病的死亡率增加有关,浆果可能比一种方式提供更多的帮助。 08 萝卜 胡萝卜是被称为绿原酸的植物化学物质的极好来源。为了使肿瘤生长并侵入组织,它们必须生长新的血管来供应肿瘤。一些针对癌症的治疗方法被设计为中断这一过程,称为血管生成。换句话说,如果肿瘤无法为其自身创造血液供应,那么它将无法继续扩张。 绿原酸似乎破坏了肺癌中的信号传导途径,这是发生血管生成所必需的。 尽管胡萝卜中的胡萝卜非常丰富,但在亚麻籽,苹果,草莓,土豆和菠萝中也可能发现大量胡萝卜。 与某些在烹饪过程中会失去保护性植物化学成分的食物不同,胡萝卜是例外。 烹饪过程-甚至将煮熟的胡萝卜在冰箱中保存一两天-可能会增加其营养价值。 09 红葡萄汁 白藜芦醇是红酒中的一种化合物,近年来,这是有充分理由的,受到了广泛的关注。 在红酒中发现的白藜芦醇不仅降低了罹患多种癌症的风险,而且可能有助于改善癌症的治疗效果。 肺癌治疗的问题之一是癌细胞具有自己的思想。如果愿意的话,它们是“聪明的”,并且对旨在消除它们的治疗方法具有抵抗力。幸运的是,已经发现诸如白藜芦醇的化合物可能使肿瘤对治疗效果敏感。 […]

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阿替利珠单抗又一适应证在华获批,开启非小细胞肺癌免疫单药时代

阿替利珠单抗又一适应证在华获批,开启非小细胞肺癌免疫单药时代

4月29日,中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗(商品名:泰圣奇,Tecentriq)一线单药治疗PD-L1高表达,且无EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。截至获批当天,阿替利珠单抗成为国内首个也是目前唯一一个同时拥有非小细胞肺癌和小细胞肺癌晚期一线治疗适应证的免疫检查点抑制剂,将全方位惠及中国肺癌患者。 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,无论是在全球还是在中国,肺癌都是癌症死亡的首要原因。据最新世界卫生组织国际癌症研究机构发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示,2020年全球肺癌死亡180万例,远超其他癌症类型,位居癌症死亡人数第一。在中国,肺癌新发病例和死亡人数以约82万和71万之高稳居首位[1]。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的病理类型,约占所有肺癌的80%,约75%的患者发现时已处于中晚期,5年生存率较低[2]。其中,PD-L1高表达病例占患者总数的25%-30%,患者经PD-L1检测后精准配合免疫单药治疗,相比单纯化疗的治疗方案,将有望获得更长的生存期和更优质的生活质量。 持续缓解,帮助患者回归生活 国家药品监督管理总局批准阿替利珠单抗用于一线单药治疗PD-L1高表达野生型晚期非小细胞肺癌,主要依据全球多中心三期临床试验IMpower110的研究结果[3]。该试验入组572例PD-L1阳性(TC≥1%或IC≥1%)未经化疗的晚期非鳞状或鳞状非小细胞肺癌无ALK或 EGFR 突变的患者,随机分组至阿替利珠单抗组与化疗组,评估治疗的疗效和安全性。 同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授介绍:“对比化疗,阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的野生型IV期非小细胞肺癌患者的中位总生存期(OS),可降低患者死亡风险41%[4]。中位缓解时间达到38.9个月,缓解患者中超过一半患者的缓解时间达到3年以上。” 根据IMpower110 研究显示,阿替利珠单抗组的患者中位生存期为20.2个月(化疗组患者为13.1个月[5])。与化疗相比,阿替利珠单抗组可以显著降低疾病恶化和死亡风险,无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月,HR=0.59(95%CI:0.43,0.81),P=0.0010] [6]。 上海交通大学附属胸科医院陆舜解读道:“阿替利珠单抗组可以给患者带来明显获益。在安全性方面,作为PD-L1抑制剂,单药治疗安全性更好的特点凸显,严重不良事件(AEs)和3-4级AEs发生率上,阿替利珠单抗都明显更低,3-4级免疫相关性肺炎2.4%;3-4级治疗相关不良反应仅14.3%,远低于化疗[6]。教授” 相比化疗,患者一线治疗使用PD-L1免疫检查点抑制剂的持续缓解时间更长,总生存期显著提升。“阿替利珠单抗作为PD-L1免疫检查点抑制剂,能够更好维持免疫稳态,安全性可控,代表着患者得以兼顾更好的生活质量和更长的生存期,有望回归正常生活和工作。” 陆舜教授进一步表示。 2020年5月,美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准阿替利珠单抗用于无EGFR或ALK驱动基因阳性的PD-L1高表达(TC≥50%或IC≥10%)的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。临床上,阿替利珠单抗被中国及各大国际权威临床指南推荐使用,其中美国国家综合癌症网络(NCCN)指南将阿替利珠单抗推荐为PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线优选方案(Ⅰ类推荐,preferred)[7], 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南[8]和中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南[9]也被推荐作为ⅠA类和Ⅱ类的治疗方案。 持续为患者提供肺癌治疗整体解决方案 阿替利珠单抗是罗氏自主研发的用于肿瘤免疫治疗的创新单克隆抗体。与专门针对PD-1的肿瘤免疫疗法不同,阿替利珠单抗通过和肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白结合,不但可以阻碍PD-L1与PD-1受体的结合,还可以阻止PD-L1和B7.1受体结合,既帮助人体免疫系统识别肿瘤细胞,又可以进一步激活人体免疫系统T细胞攻击肿瘤细胞。 阿替利珠单抗新适应证的获批,见证了罗氏在中国正式进入非小细胞肺癌免疫治疗领域,其肺癌相关领域的版图也将进一步扩大,为广大中国肺癌患者提供更全面和完整的肺癌个体化治疗选择。 罗氏制药中国总裁周虹总结道:“根据WHO的最新数据,中国每年新发肺癌人数82万,位居全球第一,我国肺癌患者依然存在巨大的未被满足的需求。今天,阿替利珠单抗的非小细胞肺癌适应证在中国获批,见证了中国政府加快创新药品的审评审批、解决患者临床迫切需求的决心与行动。秉承‘患者为先’的理念,未来罗氏还将继续加快创新药物的研发和引进,与我们的合作伙伴一起,进一步推进肺癌的个体化治疗,造福中国患者。” 参考文献: [1]https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2]彭丽姿, 郑美蓉. 非小细胞肺癌中EGFR基因突变及靶向药物治疗研究进展[J]. 医疗装备, 2018, 031(011):203-204. [3]Herbst, et al. N Engl J Med. 2020.  

半夏
肺癌患者如何补充营养与缓解副作用!

肺癌患者如何补充营养与缓解副作用!

文章来源:国际细胞临床与研究 生酮或酮饮食是低碳水化合物,高脂肪的饮食。一些研究表明酮饮食可以有效治疗包括肺癌在内的晚期癌症。 然而, 研究表明,患有肺癌的人很难遵循酮饮食,特别是在接受化学疗法和放射线治疗时可能导致卡路里摄入减少,该领域的研究正在进行中。 肺癌患者饮食与营养补充 肺癌治疗可能会影响: 您的胃口 你的饮食能力 您的身体从食物中吸收营养的状况如何 癌症本身以及像化学疗法这样的治疗方法都可以导致体重减轻。健康饮食可以帮助您避免体重过多和营养不良。 饮食均衡、体内能量充足,可以在肺癌治疗期间帮助您保持健康,有助于降低与治疗相关的副作用(如体重减轻)的风险。 肺癌患者饮食营养的关注度应贯穿于肿瘤患者的全程治疗,其原则为既要保证营养平衡,又要选择性饥饿肿瘤细胞。可以从以下方面补充: 1、蛋白质蛋白质是构成人体组织最重要的营养元素,高蛋白饮食有益于肿瘤患者。日常最好来源是鱼、家禽、瘦红肉、鸡蛋、低脂乳制品。 2、脂肪(俗称油)脂肪的补充应多选用不饱和脂肪,包括单不饱和脂肪和多不饱和脂肪。 单不饱和脂肪主要存在于芥花油、橄榄油、和花生油植物油中; 多不饱和脂肪主要存在于亚麻籽油、玉米油、红花油、花油、和深海鱼油中。 3、碳水化合物(糖类)糖类是人体能量的重要来源。肿瘤细胞主要通过大量摄取糖,来满足其快速增殖的能量需要。这一特性是当前研制肿瘤专用营养配方产品的理论基础,科学家有意识的减少糖的含量,增加蛋白质、脂肪的含量,选择性的提供能量来源,以使肿瘤细胞得不到更多的营养。4、微量营养素微量营养素(包括维生素和矿物质)是人体维持机体的正常运作所必须的。维生素A、维生素C、维生素E、锌和硒为抗氧化营养素,它们具有提高机体免疫力、抗氧化的作用,具有防癌或抑癌的功效。微量营养素主要来源于新鲜的蔬菜和水果中。   化学疗法药物是杀死整个身体癌细胞的强效药物。由于这些药物是如此有效,它们可能会引起诸如以下的副作用: 恶心和呕吐 腹泻 便秘 食欲不振 气味和味道的变化 口疮 对于恶心和呕吐: 多吃一些无味的食物,例如吐司,饼干和米饭。 少吃多餐,而不是大餐。 感到不适时,吃冷的或室温的食物可能会有所帮助。 对于腹泻: 吃些含盐的食物,例如椒盐脆饼或肉汤,以补充因腹泻而流失的钠。 每次肠蠕动后,至少喝1杯水或运动饮料。 多吃一些平淡的食物,例如大米,香蕉和烤面包,直到腹泻好转为止。 避免喝牛奶,高脂食物,油腻食物和甜食,这可能会使腹泻恶化。 限制高纤维食物,例如全谷物,新鲜水果和蔬菜,除非您的医生另有指示。 对于便秘: 为了帮助您,请食用高纤维食物,例如全谷物谷物和面包,新鲜蔬菜,带有种子和皮肤的新鲜水果,果汁以及干果(例如李子和杏子)。 多喝水和巴氏杀菌果汁。诸如茶或咖啡之类的温热饮料可能有助于缓解便秘。 限制可能会使便秘恶化的食物,例如奶酪和鸡蛋。 对于食欲不振: 一整天要多吃三餐,而不是三顿大餐。 增加饮食中的高卡路里,高蛋白食物,例如花生酱,鸡肉,煮鸡蛋,鹰嘴豆泥和坚果。 喝营养补充剂,如蛋白质奶昔。 对于味道和气味的变化: 如果您无法忍受烹饪的味道,请在冷或室温下食用。 将1茶匙盐和1茶匙小苏打混合到4杯水中,然后在食用前用漱口水漱口,以使食物味道更好。 使用塑料叉子,勺子和刀子代替金属器具。 吃水果之前先将其冷冻。 尝试新的调味料和腌料,直到找到适合您的口味。 对于口疮: 在吃东西之前先问问医生是否可以服药以减轻口腔疼痛。 多吃一些软食品,例如燕麦片和苹果酱。 尝试冷冻食品,例如冰块,冷冻酸奶或冰片。 避免吃辛辣或咸的食物。 不要吃任何酸性的东西,例如橘子,柠檬或西红柿。 资料参考: […]

半夏
看懂这张图,肺癌药物报销不犯愁!

看懂这张图,肺癌药物报销不犯愁!

今年全国肿瘤宣传周的主题是“健康中国健康家—— 关爱生命科学防癌”。在抗癌的道路上,药价一直是广大患者及家属最为关心的问题之一,特别是在新医保政策实施后。   因此,小编第一时间针对肺癌患者所关心的诸如“报销适应症、报销材料以及流程”等相关问题进行了梳理,希望可以帮助大家在医保报销过程中“少走弯路”。看完后,记得一键保存,让医保报销再也不被当作“麻烦事“! 温馨提示:一键保存至本地后,横屏观看效果更佳  

半夏
非小肺癌患者术后该不该上靶向药辅助

非小肺癌患者术后该不该上靶向药辅助

文章来源:与爱共舞订阅号 作者:小山丘的旅行 我国的肺癌新发患者,非小细胞肺癌NSCLC大约占比85%,其中IB-IIIA期的早中期患者大约占比1/3,适合于潜在的治疗性切除大约20-25%。针对不同群体,如何实行有效、合理、安全的治疗,是肺癌治疗领域的难点。 癌症的复发 通常被定义为肺癌在根治后再次发生,并且经过3个月以上的无病缓解期。如果根治治疗后≤3个月就出现了病灶,则视为病情进展而不是复发。意味着,只是当时检测没有发现,但病情仍处于活动期,分期也需要重新再评估。【12】 手术,被认为是最直接的可能治愈癌症的手段。但手术的治疗性切除,并不意味着病灶的完全清除。还可能存在的微小残留病灶MRD,提示着各种复发转移的危险。Goldstraw等通过对19个国家46个研究中心的10万+患者的临床数据进行荟萃分析:随着时间的推移,几乎所有接受完全切除手术的肺癌患者,术后均存在复发转移的危险,患者的总生存率随着临床分期增加而下降。 为了进一步减少术后复发,提高生存率,延长生存期,合理的进行辅助治疗成了抗肿瘤道路的关键一环。 1、NSCLC患者的术后化疗 在五个最大的化疗辅助试验中,NCIC JBR.10和ANITA试验显示总的生存获益是持久的。ANITA试验的7年随访,以及BLT、IALT和ALPI的3个试验,都证实了5年后的生存获益。NSCLC荟萃分析协作小组曾就手术+化疗vs单纯手术做过的荟萃分析(基于34项试验,8447例患者),以及2020ASCO大会披露的大型随机试验和meta分析结果,也都提示了早中期患者术后化疗辅助的获益。不仅降低了16%的复发风险,5年的生存率也有绝对的提高。【1-4】 近期重要的临床ADJUVANT研究跟ADAURA研究,虽然都提示了靶向辅助的利好,但也没法否定化疗的辅助地位: ⅠA期,患者术后不需要辅助化疗,毫无争议! ⅠB期,可能需要对患者进行区分。CSCO指南认为,缺乏高级别证据支持,一般不支持术后化疗。NCCN指南的术后指导为观察或对高危患者进行辅助化疗。高危因素:低分化肿瘤(不包括分化良好的内分泌肿瘤)、脉管侵犯、楔形切除、肿瘤>4cm,脏层胸膜受累、淋巴结状态不明Nx。由此综合,我们认为,有高危因素的ⅠB期NSCLC患者,在可耐受的条件下应该进行术后的标准化疗辅助。 Ⅱ-ⅢA期,可耐受化疗的情况下,术后化疗是有益的(1类证据支持)。 2、NSCLC患者术后的靶向辅助 (1) EGFR突变的非小细胞肺癌患者 2020年12月,FDA批准奥希替尼9291用于EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌术后的辅助治疗。NCCN指南也对应做了更新,如图: 即,在手术切除治疗后的IB-IIIA期肺癌患者,如果有检测到EGFR突变,推荐进行标准化疗(可耐受的情况下)+考虑奥希替尼9291进行辅助治疗。 ①癌种借鉴: 对有高危复发风险的HER2阳性乳腺癌患者,术后通常采用化疗+靶向的辅助手段来降低复发。对中高危的胃肠道间质瘤患者,术后也常使用靶向辅助,降低复发风险。非小细胞肺癌患者的术后辅助选择,应该也可以借鉴于此。 ②临床支持: 早中期IB-IIIA期患者,分期越晚,疾病复发风险越高。标准治疗之外,是否应该有更好的策略来进行控制呢? 术后标准治疗的5年复发率:IB期=45%,Ⅱ期=62%,IIIA期=76% 国际Ⅲ期ADAURA研究,IB~IIIA期的患者在使用奥希替尼辅助化疗后,中位的无病生存期得到显著获益,甚至压倒性优势。II-IIIA期患者减少了83%的疾病复发风险(HR 0.17),全部IB-IIIA期患者,减少了79%的疾病复发风险(HR 0.21)。其中的HR值0.17,算是目前NSCLC相关临床研究取得的最好值。依此,奥希替尼作为辅助治疗后OS获益可能非常大,特别让人期待。【13】 ③脑转移风险降低: ESMO2020年会报道了ADAURA研究的脑转移亚组分析结果,中位随访22个月,9291辅助治疗组的脑转移发生率1%,远低于安慰剂组的10%,脑转与死亡风险降低明显。 但也应该注意,奥希替尼停药后,靶向组的无脑转移率很快与安慰组重合。短期内的无脑转率并没有得到持续转化。 ④5年未复发的期待: 美国癌症协会(American Cancer Society)委托的一项2019年的研究里,有5年持续缓解史(5年未复发)的肺癌幸存者,87%的人又过了5年无癌期【14-15】。提示了5未复发的改善,对生存期的延长可能有特别重要的价值。 通过更合理的辅助治疗,帮助患者更好的实现5年未复发,真的让人很期待。 ⑤后续治疗的疑惑: ADAURA研究中,以9291作为术后的辅助手段,未复发率有压倒性优势。可能的疑虑在于:一下子把药物手段跟力气都使上,会不会造成后继无力? 这个疑问的本身可能有个假设性前提:患者都有足够的生存时间来用完这些药物。以往的临床显示,IB期NSCLC患者的5年生存率可能只有73%,ⅢA患者的1,3,5年生存率分别为80-88.2%,33-53.8%和10-35.7%(随访期间,如果术后复发,可用靶向药及个性化治疗手段很少,现在的数据应该比这个好很多)【5-7】。总有些人没走多久就复发,需要面对随之而来的治疗问题,社会焦虑等问题。也总有些人没走多久就倒下。如下草图 以往数据:未区分的ⅢA期术后生存情况(土堆草图) 你是幸运的人么?能保证自己就不是复发的那个群体么?H1N1流感病毒在发病<2天的早期用药对死亡风险的降低作用,以及HIV的黄金72小时阻断时间,都提示着提前干预,最大限度降低风险对整体疾病治疗及症状的优势。 以上的担心和解释都很合理。不过,我们也应该看到过往研究中的局限:a.以往治疗手段远比现在少得多;b.人群也没有特别筛选。 我们简单就死亡发生情况做下对比,就很明显看到局限因素对整体预后的影响了。如下图示,筛选的egfr+阳性患者,随着辅助手段及后续多种治疗的帮助,术后3年发生的死亡率非常少(真实世界未临床筛选的患者死亡率可能更多一些)。 ADAURA研究:截止2020.01.17,ⅢA患者的复发及生存情况(土堆草图) 再来看下ADJUVANT研究。易瑞沙辅助治疗后,只有25%的患者在进展时有序贯靶向治疗,而化疗辅助的32%患者在进展后有序贯靶向的机会。抛开治疗中可能存在的社会影响因素,序贯治疗的有效率还是差别明显的。结果是,虽然明显提高了DFS无病生存期(未复发时间),但没有看到总生存时间OS的延长。 OPTIMAL临床试验中,术后进行特罗凯的靶向辅助,DFS的优势巨大,HR值0.16也超级优秀。但未用靶向辅助的患者69%在进展后的用了特罗凯,反而比术后直接特罗凯辅助的总生存期还要长。【18】 总之,减少复发和死亡风险,对于整体治疗可能有益。但后续的治疗,顾虑也多:复发后,靶向组接受靶向治疗的比例降低,会不会压缩靶向组的前期优势?后续耐药机制是什么?后续我们还可以选择哪些治疗手段? ⑥靶向辅助的最佳时间: 对于大多数可能治愈的肺癌患者来说,复发/进展的风险主要集中在最初的12-24个月(有数据:平均无病间隔为14.1-19.8个月)【5】,此后逐渐降低(也适用于有限疾病的小细胞肺癌)。ADJUVANT研究的2年易瑞沙辅助,ADAURA研究的3年靶向辅助,可能也是基于该肺癌复发的高风险时间段来设定。 非小细胞肺癌切除术后复发的分期差异【11】 结合上图及过往临床,我们看到ⅠB期高复发风险可能集中在12个月内【8-9】,Ⅱ-ⅢA期的高复发风险主要集中的24个月内,此后逐渐降低。我们是否能以此考虑靶向辅助的应用时间,对ⅠB期与Ⅱ-ⅢB期的患者进行区分建议呢?分期不同,面对的风险必然不同,所需要风险应对的代价应该也会不同。 ⑦不同分期的对待: ADAURA研究:术后2年未复发率 分期越早,化疗或靶向的辅助价值越低。而分期越晚,组间的差距就越大,化疗及靶向辅助的意义就越大。 2020WCLC:针对ADAURA研究的探索性亚组分析数据【16】 附:ⅢA期的风险患者数仅为0-7例和1-2例,存在很大波动,待后续 Ⅱ-ⅢA期:“风险峰值出现的时间有多早,复发风险的尾部消失的时间有多长,在很大程度上与潜在癌症的侵袭性有关。”特别是淋巴结N2阳性的患者,相比N0-1,复发率明显更高,而且增加了N3淋巴结阳性的可能,对评估、决策及预后有很大的影响【10 17】。ADAURA研究的探索亚组分析中,我们发现,不管有没有化疗辅助,后续使用奥希替尼9291都有明显的DFS获益。能耐受的前提下,有化疗辅助的可能获益更多。 […]

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乱拳打死大肿瘤,TIL技术临近上市

乱拳打死大肿瘤,TIL技术临近上市

2016年发生“魏则西事件”以来,肿瘤免疫细胞治疗在国内消沉了四五年。不过,近期这个领域又开始活跃起来,主要的原因是两个:   首先,是有消息称,某明星企业引进的CAR-T技术治疗血液系统癌症,或将在今年获得国家有关部门的批准,正式在国内上市,目前不少顶尖癌症中心和三甲医院的血液科正在为此专门筹建治疗团队和专用病房。咚咚的小伙伴们也非常乐见这样的消息尽早成真,让在国外已经经过前瞻性临床试验检验并且已经有5年随访数据的可靠的免疫细胞治疗技术,尽早在国内落地,造福国内的病友。   其次,最近一两年内针对实体瘤的免疫细胞治疗,尤其是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术和TCR-T技术不断成熟,几乎每一次大型的国际肿瘤学大会上,都有相关的临床试验数据报道,捷报频传,鼓舞人心。更重要的是,TIL技术和TCR-T技术,不再停留于大学实验室和科研机构,已经有越来越多的肿瘤企业,甚至是专门的肿瘤免疫细胞治疗公司在国外成熟运作、主持相关的临床试验并且与各国的药物监督管理部门紧密配合,商业化、大规模推广的脚步已经越来越近。 今天,咚咚更新一下TIL技术治疗各大实体瘤的临床试验数据,相关的基础知识,请大家复习之前的老科普文章: ○ 更好的免疫治疗已经来临: 横扫癌症的TIL疗法, 翻越“治愈”路上“三座大山” ○ TIL疗法火了: 迎战难治实体瘤, 控制率89%,还能克服PD-1耐药! 1 PD-1和靶向药都失败的恶性黑色素瘤 有效率36.4%,疗效超长待机   恶性黑色素瘤,是TIL技术最初的试验田。早在上个世纪80年代末期,Steven Rosenberg教授就已经开始尝试用比较原始的TIL技术治疗中晚期恶性黑色素瘤,经过多年的不断优化,他和他的学生们治疗的数百例中晚期恶性黑色素瘤患者,给出的疗效数据是这样的:15%-20%的患者,可以被TIL技术临床治愈,长期生存。 不过,随着BRAF抑制剂、MEK抑制剂等靶向药,以及PD-1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗不断上市,其中一部分病情较轻、容易治疗的患者,已经被这些免疫检查点抑制剂和靶向药联合治疗所临床治愈,剩下来的病人是更难啃的骨头了。 IOVANCE公司研发的TIL技术,治疗这些经过PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药多重洗礼以后的难治性、中晚期恶性黑色瘤患者,近百人参与的前瞻性临床试验,给出的有效率是36.4%、控制率是80%,起效的患者,随访超过28.4个月,疗效维持的中位时间尚未达到,意味着其中部分患者可能超长待机、临床治愈。 截至目前,针对这些PD-1抗体/CTLA-4抗体以及靶向药均失败的难治性恶性黑色瘤患者,其他的诸如LAG-3单抗、TIM-3单抗、TLR9激动剂等新药,能产生的有效率均不足25%,且疗效维持时间也更逊色。 基于这样的数据,公司正在和美国FDA讨论提交上市申请的相关事宜,如果一切顺利,该产品或将在未来的1-2年内正式大规模推广。 2 晚期难治性宫颈癌 有效率44%,疗效维持时间远超6个月 宫颈癌绝大多数是由于HPV病毒感染导致的,因此其肿瘤微环境大概率是“热肿瘤”,因此从原来上讲,该癌种应该适合接受免疫治疗。目前PD-1抗体K药已经被批准用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌。 那么,对于化疗、PD-1抗体、抗血管生成药物等目前现有手段治疗均失败的晚期宫颈癌,还有其他治疗手段么?TIL技术在2020年给出了令人眼前一亮的答案: 27名患者入组,3人肿瘤完全消失、12人客观有效,抗癌控制率85%,随访7.4个月,疗效维持的中位时间远未达到。 目前,其他正在研发的新型免疫治疗,对于晚期宫颈癌的有效率均徘徊在15%-25%之间,TIL技术给出的是44%的有效率,足以令人刮目相看。   3 头颈部鳞癌和肺癌:数据同样精彩 晚期头颈部鳞癌,西妥昔单抗联合化疗或者PD-1抗体为主的治疗,是目前标准的一线治疗。TIL技术治疗未经过PD-1抗体治疗的晚期头颈部鳞癌,有效率44%、控制率89%;而PD-1抗体治疗失败的晚期头颈部鳞癌,接受TIL治疗的临床试验正在国外如火如荼地进行中。   晚期非小细胞肺癌,有驱动基因突变的病人推荐接受靶向药为主的治疗,没有驱动基因突变的病人PD-1抗体联合化疗是目前最主流的治疗手段。靶向药、PD-1抗体联合化疗治疗失败的晚期非小细胞肺癌,接受TIL技术治疗,有效率为25%,疗效维持的中位时间已经超过1年。12名患者接受治疗,2名患者肿瘤完全消失: ○ 1名患者是EGFR突变的患者,已经尝试过阿法替尼、奥希替尼以及PD-1抗体O药治疗,失败后入组临床试验,接受TIL治疗后,实现肿瘤完全消失; ○ 另1名患者是PD-L1低表达、PD-1抗体O药治疗失败后入组临床试验,TIL治疗后肿瘤完全缓解。 目前,有三四项全新的TIL技术治疗各种各样的晚期非小细胞肺癌的临床试验,正在国外开展,其中一项甚至在探索利用穿刺活检的组织来培养TIL细胞——一般而言,TIL技术需要从手术标本中获得足够的原材料,来制备TIL细胞,但是不少晚期实体瘤患者,已经无法耐受手术和麻醉带来的创伤;那么,从穿刺活检的小标本中,获得原材料,用以制备TIL细胞,如果能成功,将极大地扩展未来可以从TIL技术中获益的病友人数。 最后,再解释一遍为何TIL技术相比于其他免疫治疗,用于实体瘤会有更大的前景和优势: ● 首先,TIL获取的是肿瘤组织中曾经和癌细胞战斗过的淋巴细胞,这些淋巴细胞是经过病人身体内自然存在的免疫反应机制激活并成功进入到肿瘤组织内的抗癌斗士。这些纯天然筛选出来、经过培训并且已经和癌细胞面对面战斗过的淋巴细胞,比人造的TCR-T和CAR-T具有更优化的安全性和亲和力。 ● 其次,相比于单靶点的TCR-T或者CAR-T,TIL是一个混合物,这里面可能包含了成千上万种不同的淋巴细胞,能识别并攻击癌细胞上几百上千种不同的癌症抗原,因此相当于是“乱拳打死老师傅”,多兵种协同作战,有更大的可能性可以将整个肿瘤都杀灭,并且诱导产生多种多样的免疫记忆细胞,从而让患者超长待机、临床治愈。  

小D
捷报频传!替雷利珠单抗一线肺鳞癌数据再获国际认可,患者缓解率生存期大幅提升!

捷报频传!替雷利珠单抗一线肺鳞癌数据再获国际认可,患者缓解率生存期大幅提升!

要点速递: ● 替雷利珠单抗为唯一获批肺鳞癌适应症且有中国患者大样本三期临床研究验证的PD-1单抗,其一线治疗肺鳞癌的三期临床研究RATIONALE 307研究数据荣登国际权威医学期刊JAMA Oncology,中国智造再次闪耀全球; ● 相比于单独化疗,替雷利珠单抗+化疗方案能够显著提升肺鳞癌患者一线治疗的有效率至75%,降低52%的患者疾病进展风险; ● 进医保后,替雷利珠单抗价格降至2180元/支(100mg),国际品质,亲民价格。 JAMA Oncology原文截图 研究背景——晚期肺鳞癌生存改善迫在眉睫,免疫治疗开启全新治疗时代 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,肺癌的高发病率和死亡率给社会、经济带来沉重负担。非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%~85%,肺鳞癌是其独特的组织学亚型,约占NSCLC的30%。肺鳞癌以中央型多见,容易累及大血管,与腺癌相比,晚期肺鳞癌患者的预后更差,有效的全身治疗成为改善晚期肺鳞癌患者预后的主要手段和希望。 近20年来,相较于非鳞NSCLC,鳞癌的治疗进展缓慢,驱动基因突变在鳞癌的发生率仅约为5%(腺癌约为68.3%)。有效驱动基因靶点的缺乏使肺鳞癌靶向治疗研究举步维艰。在免疫治疗探索成功以前,晚期肺鳞癌的全身治疗以含铂化疗为主,方案的选择和疗效均极其有限,总体预后差,临床治疗需求亟待满足。 KEYNOTE-407研究奠定了免疫治疗联合化疗在晚期肺鳞癌一线治疗的地位。基于此研究,NCCN、ESMO及CSCO等国内外权威指南自2019年起就已将PD-1单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇作为晚期肺鳞癌一线治疗推荐。然而,国内可用的免疫治疗药物种类及可及性均十分有限,远不能满足临床需求,亟需中国研究探索更多疗效和可及性兼备的免疫治疗药物。RATIONALE 307研究的阳性结果使替雷利珠单抗联合紫杉醇类药物/卡铂方案顺利获批为肺鳞癌的标准一线治疗,亦为该药走向世界、服务于全球患者奠定了坚实的基础。 值得强调的是,相较于KEYNOTE-407研究仅纳入Ⅳ期患者,RATIONALE 307研究同时入组了不适合根治性手术或放疗的ⅢB期患者人群,不仅为晚期肺鳞癌的免疫治疗增添了中国的数据,亦为不能接受根治性手术或放疗的ⅢB患者的免疫治疗提供了高级别的循证医学证据。 研究结果——以优秀循证医学证据,给予肺鳞癌患者更多治疗希望   研究设计:   患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层(< 1%、1-49%及≥50%)。RATIONALE 307研究是在我国国内46家研究中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验,旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡铂对比紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期(ⅢB/Ⅳ期)鳞状NSCLC的疗效和安全性。研究在2018年7月至2019年6月期间共筛选了360例鳞状NSCLC患者,以1:1:1比例随机分配进入替雷利珠单抗(200 mg,D1)+紫杉醇(175 mg/m2,D1)+卡铂(AUC 5,D1)(Arm A,简称替雷利珠单抗联合紫杉组)、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇(100 mg/m2,D1/D8/D15)+卡铂(Arm B,简称替雷利珠单抗联合白紫组)、紫杉醇+卡铂组(Arm C,简称单纯化疗组)。患者按疾病分期和肿瘤PD-L1表达分层(< 1%、1-49%及≥50%)。主要终点是由独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS IRC)。次要终点包括总生存期(OS)、研究者评估的无进展生存期(PFS INV)、IRC评估的客观缓解率(ORR)、IRC评估的缓解持续时间(DoR),以及不良事件发生率和严重程度(AEs)。   RATIONALE 307研究设计   研究结果:   截至2019年12月,中位研究随访8.6个月,替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组各有63例(52.5%)、66例(55.5%)患者仍在治疗中,单纯化疗组有54例患者(44.6%)交叉接受替雷利珠单抗单药治疗;替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组患者替雷利珠单抗中位治疗周期数均为10周期(范围分别为1-20周期和1-19周期);替雷利珠单抗联合紫杉组、替雷利珠单抗联合白紫组和单纯化疗组化疗的中位治疗周期分别为4.5周期、4周期和4周期。   替雷利珠单抗联合化疗显著改善了晚期鳞状NSCLC患者的PFS   相较于单纯化疗组,替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月,风险比(HR)=0.52,P<0.001;7.6个月对5.5个月,HR=0.48,P<0.001],分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。 三组PFS数据     ⅢB期与Ⅳ期的肺鳞癌患者PFS均显著获益 RATIONALE 307研究是首个将不适合根治性手术或放疗的ⅢB期肺鳞癌患者纳入PD-1单抗联合化疗的Ⅲ期临床研究之一,并且研究中ⅢB期和Ⅳ期的患者均被随机分配接受联合治疗或单纯化疗,亚组分析结果显示: ⅢB期亚组的mPFS分别为9.8个月(替雷利珠单抗联合紫杉组),11.0个月(替雷利珠单抗联合白紫组)和5.6个月(单纯化疗组);相较于单纯化疗组,疾病进展风险分别下降59.8%和62.8%。 Ⅳ期亚组的mPFS分别为7.6个月(替雷利珠单抗联合紫杉组),7.4个月(替雷利珠单抗联合白紫组)和5.2个月(单纯化疗组);相较于单纯化疗组,疾病进展风险分别下降43%和46.3%。   […]

小D
肺癌进化史:转移是怎么发生的?

肺癌进化史:转移是怎么发生的?

癌症的产生并非一蹴而就,而是一个多因素多步骤的漫长的生物学过程。那么,能否对肿瘤寻踪溯源,找出肿瘤进化和转移的关键,从而进一步指导临床个体化治疗呢? 癌症转移是影响预后的关键因素 对于一个刚刚确诊的肿瘤患者,家属最关心的就是有没有发生转移,是早期还是晚期。这在临床来讲,就是基于TNM的临床分期。 临床分期评价的是体内恶性肿瘤的数量和位置。不同临床分期的患者,治疗方式选择不同,生存差异也非常大。如果存在转移,特别是经血道的远处转移,会严重威胁到患者生存。对肺癌来讲,一旦出现局部或远处转移,即判定为临床IV期,其预后是所有患者中最差的(图1)[1]。 图1.不同临床分期肺癌患者的生存曲线(第八版IASLC分期标准)[1] 远处转移是影响肿瘤预后的关键因素,也是导致治疗失败和死亡的首要原因。一直以来,科学家致力于肺癌远处转移发生机制的研究,期望能从中找到肿瘤薄弱点,给予关键性措施,将肿瘤彻底击溃。 基因测序揭示肺癌转移轨迹 最近,广东省人民医院的研究者就以肿瘤进化作为切入点,在国际肺癌联盟官方杂志《Journal of Thoracic Oncology》上发表了一篇探讨肺癌转移进化轨迹的研究论文[2]。今天,癌度小编将带大家看看这些研究成果对我们临床肺癌诊治有何意义。 研究人员对初治晚期肺癌患者(47例患者,共174个样本;其中40例患者具有配对的原发和转移样本)进行单个区域或多个区域的全外显子组测序,分析转移驱动基因、转移时序,和进化起源等(图1)。为了确保结果的可靠性,他们利用国际著名癌症中心纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)队列进行验证。 图2.研究设计概览 原发灶和转移灶:基因组差异大 研究人员在原发肿瘤和转移肿瘤中分别检测到6870种和10787种突变,提示转移肿瘤的基因突变更为复杂。TP53、EGFR、KEAP1、KRAS是较为频繁出现的突变基因,它们在原发灶、转移灶间的基因组一致性较高,提示在肿瘤进化过程中,这些基因相对保守。但异质性分析发现,原发灶和转移灶间基因组异质性大,且不同转移部位和相应原发灶间的异质性差别大。 高度的异质性是肿瘤控制的难题,如何开发克服异质性的药物,或尽可能在早期控制肿瘤,是今后研究的一大努力方向。 图3.  原发灶-转移灶(P-M)基因拷贝数变异情况统计 肺癌转移机制复杂,多种基因变异共同作用 机体的防御精巧全面,肺癌是怎么发生转移的?其实,狡猾的肿瘤往往会利用关键的调控靶点,突变事件发生后,它们就能突破肿瘤发展过程中的各种障碍,逐渐形成转移灶。 通过测序数据,研究人员观察到,MYC扩增、NKX2-1扩增、RICTOR扩增、arm 20p-gain和arm 11p-loss是潜在的肺癌转移关键事件;此外,MYC扩增还与不良预后有关(图4),这些结果提示,肺癌发生转移,最有可能是由多种分子改变参与的复杂过程。针对这些过程的多靶点药物,或许能有效阻断肺癌转移,值得科学家后续探讨。 图4.常见的肺癌转移关键分子事件(左)及MYC扩增与预后的关系(右) 肺癌转移多为晚期播散,跳跃转移多见, 早筛早诊早治最重要 原发灶→转移灶的过程,需要历经多久?这对我们了解肺癌生物学行为和制定干预措施很重要。通过统计学模型,科学家发现多数肺癌转移为晚期播散(转移细胞在原发灶≥1cm时开始播散,占61.1%),而淋巴结转移多数为早期播散。此外,转移播散约在临床发现原发灶后2.7年内发生,其中淋巴结转移为4.26年内,而局部转移(胸膜)和远处转移约为2.11年(图5)。 图5.播散时原发灶大小估测(左)及转移确定前的肿瘤播散时间(右) 通过进一步构建进化树,研究人员发现多数转移灶并不经过淋巴结,而是直接由原发灶跳跃转移而来。这和我们想象中的原发灶先出现淋巴结转移,再发生血道转移并不一致。这一结果虽然样本量少需要进一步验证,但值得我们关注。 以上结果提示我们,肺癌早筛早诊早治很重要,当体检胸部CT发现可疑的病灶时,要定期随访观察;怀疑恶性时及时手术;手术切除后,如存在高危因素,要进行规范的个体化干预以预防复发转移。 转移进化轨迹研究,将助力肺癌的个体化诊疗 发现肿瘤进化过程中的蛛丝马迹,将为今后肺癌的个体化诊疗提供重要的线索。“转移”作为肿瘤基础研究和临床实践中的重大课题和难题,一直在不断地被研究。滴水石穿,相信点滴的科学证据会逐步助力我们克服这一难题,为实现肺癌患者的长期生存做出贡献。 参考文献: 1. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings […]

半夏
老药新用,BCL-2抑制剂用于实体肿瘤能否再掀波澜?

老药新用,BCL-2抑制剂用于实体肿瘤能否再掀波澜?

文章来源:与爱共舞订阅号   作者:许柯 用于至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者,抗癌有效率高达100%,中位无疾病进展生存时间(mPFS)为16.8个月。 创造这项优异数据的药物并非神秘的在研新药,而是一种用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性粒细胞白血病(AML)等血液肿瘤的药物。没错,它连肺癌药都不是!那么究竟是何方“神圣”可以有如此威力呢? BCL-2抑制剂 B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(B-cell lymphoma-2,BCL-2)是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一,它具有明显抑制细胞凋亡的作用。在该基因被发现后不久,药物开发者就迅速意识到BCL-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性。 但由于开发难度大,在BCL-2被发现的30多年内都不曾有相应的靶向药,直到2016年FDA批准了首款BCL-2抑制剂维奈托克(venetoclax)上市才让该靶点获得了价值。在上市之后,维奈托克凭借其优异的治疗效果与很强的药物辅助作用,接连斩下3项适应症。 维奈托克获批适应症包括:  二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病(CLL); 联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL); 联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。 不难发现,三项获批适应症中有两项是与其他药物联合使用的。这是由于BCL-2抑制剂的药物特性决定的,它不仅可以单独杀死癌细胞,还可以与其他抗癌药联合使用增强癌细胞对药物的敏感性。 BCL-2基因除了在血液肿瘤中有发现,在如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤也发现了其身影。因此,将BCL-2抑制剂用于实体肿瘤的治疗也就顺理成章。但BCL-2抑制剂的“跨界”之路并不顺利,之前单药用于肺癌、食管癌等实体肿瘤患者的临床试验并未收到令人满意的成果。于是大家开始把目光转向BCL-2抑制剂联合其他抗癌药物来对抗实体肿瘤。这次,终于收获了一些振奋人心的消息。 BCL-2抑制剂与奥希替尼联用 日前,美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症中心的PasiA. Janne教授开展了一项BCL-2抑制剂Navitoclax(属于维奈托克的前身)与第三代EGFR靶向抑制剂奥希替尼联合使用用于治疗晚期EGFR突变的肺癌患者的试验。 该研究共纳入27名至少经过一种EGFR靶向药治疗失败的晚期肺癌患者(外显子19 del 48%,L858R 37%),其中24人接受过特罗凯治疗,6人接受过泰瑞沙治疗,10人已经接受过化疗,2人还尝试过免疫治疗,但都以失败告终。对他们使用40-80mg奥希替尼和150-325mg的Navitoclax,共分为5个剂量水平。 结果显示:在最初的剂量爬坡阶段的18人中,抗癌控制率为78%,中位无疾病进展生存时间为7.6个月;在后续的剂量拓展的9人中,1人肿瘤完全消失、8人肿瘤明显缩小,抗癌有效率高达100%,中位无疾病进展生存时间为16.8个月。 最常见的不良事件是淋巴细胞减少症(37%),疲劳(22%),恶心(22%)和血小板减少症(37%)。早发性血小板减少症的出现证明了navitoclax具有促细胞凋亡作用。但也需要注意奥希替尼也同样具有血小板减少的副作用,二者叠加可能会带来比较严重的血小板缺乏,需要及时服用升白药物或注射升白针。 结论:navitoclax和奥希替尼联合使用安全可行,具有一定的临床疗效。 BCL-2抑制剂与化疗联用 无独有偶,德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Shumei Song博士和其团队在胃肠肿瘤领域顶尖学术杂志《Gut》刊载了一项关于BCL-2抑制剂与化疗联合用于食道癌患者的研究。该研究同样证实了BCL-2抑制剂在实体肿瘤治疗的可能。 该研究前期先在体外实验中观察到了BCL-2抑制剂AT-101减少了肿瘤细胞的增殖,并且可增强多西他赛诱导细胞凋亡的作用。之后共召集13例食道癌患者,在接受放疗的同时口服AT-101。其中6名患者接受的是10mg每天一次的低剂量,未出现严重不良反应;另外7名患者接受20mg每天一次的高剂量,高剂量组出现了一定程度的心脏毒性,不过尚在可控制的范围内。 共11名受试者完整地接受了既定的治疗方案,结果显示,这11位患者均实现了临床学诊断的肿瘤完全消失(CR),抗癌有效率同样高达100%,已有患者疗效持续时间超过5年。 两例接受AT-101与化疗联合治疗肿瘤完全消失的案例 结论:BCL-2抑制剂可通过癌症干细胞的途径克服耐药性,在食道癌患者中表现出积极的治疗效果。 总结 上述的两项试验虽都为前期临床试验,且规模较小,试验参与人数较少,但都证实了BCL-2与其他药物联合用于实体肿瘤治疗的可行性。为实体肿瘤的治疗以及药物的增敏和耐药处理提供了切实可行的思路。 相信未来BCL-2抑制剂会在实体肿瘤的治疗上发挥更多的作用。 参考文献 [1] Bertino E M , Gentzler R D , Clifford S E , et al. Phase IB study of […]

半夏
EGFR突变免疫治疗趋势:靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性

EGFR突变免疫治疗趋势:靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性

文章来源:与爱共舞订阅号 本文作者:Vv ERBB家族(包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员),其中,最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体,简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性,可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物,已经表现出强大的临床疗效,但不可避免的会出现耐药,因此,近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中,展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应,然而在ERBB家族突变的癌症中(以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主),临床疗效却十分有限,以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明,ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移,同时通过影响肿瘤微环境(TME)抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析,ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗(ICI)显效的优势人群特征,以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势,希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用,大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻,那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场,阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑,也为警察抓捕制造了重重困难,而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外,还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性(低水平免疫反应)肿瘤环境相关,同时也参与了调节肿瘤微环境,对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷,高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体,肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集,而且促进Treg细胞(免疫抑制细胞,帮助肿瘤逃逸)浸润,对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞,可能会过量产生抑制免疫调节剂,如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷,它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力,树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一,其表达是由两种不同的机制诱导:癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明,PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中,PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响,在许多临床样本中发现,NSCLC中EGFR-WT(野生型)的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子,其高表达与NSCLC不良预后相关,CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现,EGFR突变与CD73高表达相关,而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出,EGFR突变的癌症,通常建立了免疫抑制环境,表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗(ICI)具有抗性。EGFR突变异常信号,是影响免疫疗效的重要因素之一。因此,为了提高ICI在EGFR突变中的疗效,有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs(靶向治疗)在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑,时机选择尤为重要 近年来,研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用,而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中,对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗,结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应,并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs(Foxp3+Tregs抑制免疫起效)和抑制M2样极化,对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后,与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化,甚至减少。同时,TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续,对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是,与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs(免疫负向)在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此,在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时,TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要,而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察,哪些EGFR突变患者,ICI治疗可能会获益呢? 在以往的研究中发现,肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大,在一项早期研究中,入组的EGFR突变患者2/3都是高表达,而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%,免疫性肺炎的风险也明显增长,甚至会严重影响到后面其它方案的疗效,那么哪些EGFR人群相对适合呢? EGFR L858R(已知TMB会随着年龄增长显著增加,L858R患癌年龄相对较大)癌症患者相对年纪较大,突变较EGFR外显子19缺失(TMB显著低于前者)表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者,相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT,与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润,其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关,相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高,据报道,罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中,TKI治疗后PDL1表达升高的患者中,观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比,具有协同抗肿瘤免疫反应,(CD73 mAb或A2AR拮抗剂)与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法,可阻止免疫抑制细胞的浸润,并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好,在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂,临床试验证明,VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率,减少抑制性免疫细胞,包括Treg细胞和MDSCs。因此,抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性(肝酶升高,n=2;腹泻,n=2;体重减轻,n=1),无4级以上毒性。在TKI治疗人群中,客观缓解率为15%(3/20,包括一个完全缓解),24周无进展生存率为48%。根据研究者记录,反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月,第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中,两名从不吸烟,一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变,在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因(MET)扩增;两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录,TKI-naive的患者有复合EGFR突变(L858R和S768I)并最终获得完全应答,持续应答持续5年以上。   EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段,并不成熟,很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证,本文意在为广大读者开拓思路,一起探讨最新的文献综述,并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]

半夏
“去化疗”式抗癌登场,新型组合疗法创造“低毒高效”治疗模式

“去化疗”式抗癌登场,新型组合疗法创造“低毒高效”治疗模式

二三十年前,面对晚期实体瘤患者,化疗几乎是唯一的选择。 化疗虽然可以一定程度延长患者的生存期,并在一些特殊的癌种(生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等)里起到根治性的作用,但是化疗相关的不良反应,常常令年老体弱的病友望而生畏。 随着医学和生物技术的不断进步,靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药,不断推陈出新,有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。相比于化疗,这些新药有效率更高、副作用更小、患者生活质量越高,越来越受到广大癌友的欢迎。 不过,截至目前,在晚期实体瘤的一线治疗中,彻底去掉化疗,依然只适用于一小部分病友,主要是两大类: ● 第一类,是携带明确的驱动基因突变且恰好有针对性的靶向药的晚期癌症,如EGFR突变的肺癌、ALK突变的间变大细胞淋巴瘤等; ● 第二类,是携带明确的分子标志物提示对免疫治疗非常敏感的晚期癌症,如PD-L1强阳性(PD-L1表达超过50%)的晚期肺癌,MSI阳性(或者TMB高)的晚期肠癌。 所以,依然有相当高比例的病友,一线治疗无法摆脱化疗: ○ 部分病友,化疗依然是最佳的选择; ○ 部分病友,化疗依然是组合疗法里不可或缺的组成部分——比如HER2扩增的乳腺癌和胃癌,靶向药联合化疗是首选;比如对于绝大多数肺癌、食管癌、胃癌等实体瘤,PD-1抗体联合化疗,似乎是更好的方案。 那么,对于这些化疗依然唱主角的晚期癌症,有没有办法研发出新型的药物或者新的组合方案,去掉化疗,同时保证疗效不打折扣、毒副作用不增加呢? 近日,几项最新研究给这部分病友带来了曙光。 1 无基因突变肺癌 免疫+靶向,有效率超70% 2021年1月底召开的世界肺癌大会上,上海市胸科医院韩宝惠教授公布了一项小规模临床试验的研究结果,利用PD-1抗体信迪利单抗联合抗血管生成药物安罗替尼,作为晚期无驱动基因突变的非小细胞肺癌的一线治疗,疗效惊艳。 (1) 临床试验设计   招募22名晚期非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体200mg/3周一次,联合安罗替尼12mg/每天一次,连续吃14天,休息7天。 入组患者中,8个是PD-L1阴性的、5个是PD-L1弱阳性的、8个是PD-L1强阳性的;11个是TMB低于10的,4个未经检测。 一句话,这组病人就是临床工作中随机入组进来了,并没有为了得到一个好看的临床疗效数据,故意挑选那些对免疫治疗单药治疗本来就很敏感的病人。 (2) 临床数据 治疗后,22个病人16个病人肿瘤明显缩小,其余6个病人肿瘤稳定,也就是说抗癌有效率超过70%(哪怕是PD-L1强阳性的肺癌,单药PD-1抗体的有效率也低于50%),控制率为100%。 更重要的是PD-L1阴性或者TMB低的病友中,治疗有效率也同样达到了60%-70%。4个合并脑转移的病友,脑部转移病灶肿瘤均明显缩小,甚至接近消失。中位的无疾病进展生存期达到了15个月(化疗时代历史数据短于6个月,PD-1抗体联合化疗也短于9-12个月),1年总生存率高达95.5%。 事实上,PD-1抑制剂联合抗血管生成药物,在多种其他实体瘤中已经有成功经验:PD-L1抗体联合贝伐单抗、PD-1抗体联合仑伐替尼、PD-1抑制剂联合阿昔替尼等组合在晚期肝癌、肾癌中已经获得3期临床试验的成功,甚至已经写入指南,成为标准的一线治疗。更多内容可参考文章:王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 因此,PD-1抗体联合安罗替尼,在晚期肺癌的小规模临床试验中获得令人惊艳的结果,事实上也在预料之内。下一步,更大规模的2期、3期临床试验将稳步推进,让我们期待PD-1抗体联合安罗替尼这个组合疗法,在晚期肺癌中,取得更大的胜利。 2 肠癌:双靶向连环杀,副作用更小 与肺癌截然不同,肠癌是一组普遍而言,对PD-1抗体免疫治疗不太敏感的实体瘤。 晚期肠癌患者中,只有约5%-10%的患者属于MSI阳性、TMB高的患者,这类患者对PD-1抗体比较敏感,适合接受免疫治疗。 其余超过90%的患者都属于MSS、TMB低的免疫治疗抵抗型患者,这绝大多数的肠癌患者,截至目前,首选治疗依然是靶向药联合化疗:西妥昔单抗联合化疗,或者贝伐单抗联合化疗——一句话,化疗依然是不可获取的治疗骨干。那么,对于这部分病人,有没有可能免去化疗呢? 近日,一项联合2种靶点的抗血管生成药物,治疗晚期肠癌的小规模临床试验,给出了积极的阳性结果。 贝伐单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等肠癌常用的抗血管生成药物,主要的作用靶点是VEGF信号通路,事实上除了这条促癌生长的血管生成信号通路之外,还有一条非常重要的促癌的、血管生成相关的信号通路,那就是Ang/Tie-2信号通路,小分子抗癌药物trebananib就是用来阻断这条信号通路的新药。 联合使用贝伐单抗和trebananib,可以更彻底地阻断供应癌细胞的营养血管,诱导癌细胞死亡。基于这样的原理,澳大利亚墨尔本的NiallC. Tebbutt教授主持了这样小规模临床试验,入组的是晚期初治的肠癌患者,具体治疗方案是:贝伐单抗7.5mg/kg,3周一次,联合trebananib15mg/kg,每周一次。 45名晚期肠癌患者入组,接受上述联合方案治疗,7名患者肿瘤明显缩小,6个月的疾病控制率高达63%,起效的患者疗效维持的中位时间是20个月(最长的患者达到了4年),中位无疾病进展生存时间为8.4个月,中位总生存时间为31.4个月(与靶向药联合化疗的历史数据,基本相似)。 抗血管生成的两个不同靶点的靶向药联合,免去了化疗,疗效和生存期都和有化疗参与的方案类似。 那么不良反应方面呢? 33%的患者出现了3-4级不良反应,部分情况下难以区分是药物不良反应还是肿瘤进展。有7名患者由于副作用难以耐受,而提前停药:有1人是消化道出现,1人是胃肠道穿孔,还有3人是心脏不舒服,1人是脑出血还有1人是由于伤口愈合延迟。没有出现由于副作用导致的患者死亡。 其他不良反应,都是轻微且容易处理的,总体而言该联合方案的不良反应发生率以及严重程度,低于靶向药联合化疗导致的副作用。 参考文献: [1]. Dualanti-angiogenesis agents bevacizumab plus trebananib, […]

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新冠肺炎真能“治愈”癌症?这样的案例再次发生了

新冠肺炎真能“治愈”癌症?这样的案例再次发生了

今年初,我们报道了一位霍奇金淋巴瘤患者,在感染新冠肺炎后肿瘤广泛消退。不久前,类似的事情又发生了一例,这回是肺癌。 不久前,西班牙Gregorio Marañón大学综合医院的医生Antonio Calles在twitter上宣布,一位复发的IV期肺鳞癌患者,在感染了新冠肺炎后,出现了完全的反应,双肺和肝脏上的肿瘤都消失了。 患者肺中的肿瘤(左图箭头处)在新冠肺炎感染后(右图)完全消失 虽然这位患者同期还在使用PD-1抑制剂Nivolumab,但在相关试验中,使用Nivolumab的27位IV期肺鳞癌患者中,只有一人获得了完全缓解[1]。这位患者的完全缓解,很有可能是和新冠病毒感染有关的。 27位使用Nivolumab的IV期肺鳞癌患者,只有一人完全缓解 新冠病毒感染为什么能引起肿瘤的消退,之前我们已经分析了不少了,比如病毒感染激活了免疫系统,起到了类似PD-1抑制剂的作用等等。而这次新冠病毒导致的肺癌完全缓解,很可能跟病毒对肿瘤细胞的直接感染有关。 新冠病毒感染人体,依赖于其表面的spike蛋白和人体细胞上的ACE2蛋白的结合。研究发现,肺癌组织和肺癌旁的正常肺组织,相比一般的正常肺组织,ACE2的表达水平更高,可能更容易被新冠病毒感染[2]。 肺中肿瘤组织(PT)和癌旁组织(NAT)的ACE2表达水平高于一般组织(NT) 肿瘤被新冠病毒感染后,病毒的抗原会在肿瘤细胞表面表达,病毒感染造成的肿瘤细胞裂解也会释放出更多的肿瘤抗原,这两个作用都有利于免疫系统去识别癌细胞。再加上这一患者同时在使用PD-1抑制剂,使得免疫系统对癌细胞的杀伤变得十分有效,完全清除了肿瘤。 不过,各位癌友也别为了治疗癌症去故意感染新冠肺炎,像这位患者那样,感染新冠病毒后肿瘤完全消退的案例,虽不能说是个案,但也是少数。 2020年在纪念斯隆凯瑟琳癌症中心进行的一项研究中,102位感染新冠肺炎的肺癌患者,死亡率达到了惊人的25%[3]。 来自意大利的一份病例报告[4]也提示,新冠病毒的感染,可能诱发免疫治疗最主要的一个副作用——间质性肺炎。毕竟正常的肺组织也会被新冠病毒感染,在PD-1抑制剂的作用下,或受到更猛烈的免疫损伤。 这么看来,感染新冠后肿瘤完全消退的这位患者,更加幸运了。 参考文献: [1]. Brahmer J,Reckamp K L, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advancedsquamous-cell non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine,2015, 373(2): 123-135. [2]. Winkler T,Ben-David U. Elevated expression of ACE2 in tumor-adjacent normal tissues ofcancer patients[J]. bioRxiv, […]

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肺癌有哪些靶向药可用?

肺癌有哪些靶向药可用?

文章来源:与爱共舞订阅号 作者:许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙(吉非替尼)在中国上市以来,十几年内,靶向药的市场格局有了质的改变,从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时,也让越来越多的患者实现了无需住院,只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代,患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息,在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息,按照靶点进行分类,以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南,可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括:EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析,整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体(EGFR)突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为:19外显子缺失突变(ex19del);21外显子点突变(21L858R)以及20外显子插入突变(ex20ins),它们占据了几乎90%的EGFR突变可能,依据突变类型的不同,EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保,患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择,大家可以根据自身情况及药物适用范围,参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示:图片内容较多,可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题,很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作,包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床,具体消息如何,还要等待官方公布的信息,我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型,ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%,不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变,但因其靶向药副作用小,有效率高,并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品,三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果,ALK靶点这边也不甘示弱,TPX-0131的研发先人一步,已经公布了部分实验结果,从研究结果来看,四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变,仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变,多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性,在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性,因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼,同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来,并且取得了一定的成果,希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外,被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索,新一代的ROS1抑制剂洛普替尼(TPX-005、Repotrectinib)也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率,具体结果如何,让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一,它最容易在密码子600(V600E)处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%,在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中,随着研究的深入,肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种,比如非小细胞肺癌,结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等,NTRK基因融合的发生率较低,大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效,并且适用于广泛的实体肿瘤,即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因,也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种,分别是MET第14外显子跳跃突变(1%-3%)、MET原发扩增(1-5%)以及罕见的MET融合突变(<1%)。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%,在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂,国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]

半夏
不吸烟,同样会患肺癌!这些肺癌高危因素,给了我们两点启示!

不吸烟,同样会患肺癌!这些肺癌高危因素,给了我们两点启示!

红河、玉溪、黄鹤楼、中南海、电子烟、二手烟……我们正生活在一个烟雾缭绕的世界。 关于吸烟,我们给大家的告诫太多: ○ 不管是夺走160万人生命的致命烟草(“致命”烟草:夺走160万人的生命,有人依然甘之如饴); ○ 还是我们从美国近40年来癌症死亡率下降吸取到的宝贵经验(美国2020年癌症报告出炉, 癌症死亡率出现史上最大幅下降, 背后原因值得中国深思); 这些经验都在告诉我们:吸烟,给我们带来的不仅仅是“有害健康”,更醒目的宣传语应该是“吸烟带来死亡”。 与吸烟最为密切相关的疾病正是“癌中之王”——肺癌。根据世卫组织癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据显示,2020年全球癌症死亡病例996万例,其中肺癌死亡180万例,远超其他癌症类型,继续蝉联了全球“死亡人数最高”癌症的宝座。 而在中国,2020年癌症死亡人数为300万人,其中肺癌死亡人数就高达71万,同样位列“癌症死亡人数”榜首。 面对如此严峻的肺癌形势,不管多么认真细致的预防措施都不为过。吸烟固然是诱发肺癌最主要的原因,但那些不吸烟的肺癌患者,真的就只是运气不好吗? 也不尽然。近期,一项来自台湾的大规模临床研究显示:除了烟草以外,还有肺癌家族史、烟雾暴露、甚至经受长期烹饪的油烟等多种肺癌“危险因素”,也会导致罹患肺癌的风险上升。这部分人群同样需要加强肺癌的筛查。 1 超过一万人的临床肺癌筛查研究 找出诱发肺癌的真凶 近日,一项来自台湾的大规模肺癌筛查临床研究引起了研究者们对非吸烟人群罹患肺癌问题的关注。在这项被称为TALEN的肺癌筛查研究中,研究者们对1.2万个参与临床的志愿者进行了肺癌筛查,这些志愿者们均满足以下条件: ○ 年龄在55-75岁之间; ○ 胸部X光检查结果未发现肺癌; ○ 具备除吸烟以外的高危特征,包括肺癌家族史、环境中的烟雾暴露;存在慢性肺疾病史(例如肺结核或慢性阻塞性肺疾病);长期暴露在烹饪油烟下(鉴定标准为:无通风烹饪或每周油烟烹饪天数x烹饪年数x2/7≥110)。 肺癌筛查临床研究最终的结果证实了研究者们的猜想:在参与临床的1.2万位志愿者中,肺癌发生率为2.6%。这个数据远远高于美国国家肺癌筛查试验的肺癌检出率1.1%,以及尼尔森实验中肺癌的检出率0.9%。 这个结果证实了除吸烟以外,仍有多个肺癌高危因素会导致不吸烟的人群罹患肺癌,肺癌发生率提升2-3倍。 2 肺癌高危因素 给我们带来的两个启示 对于这个结论,或许有的读者会觉得这个临床的结论有些多此一举:我当然知道不是所有肺癌都是吸烟导致的,也对这些诱发肺癌的高危因素了解的七七八八,这个结论对我没有太大意义。 恰恰相反,这个临床的结论实际上对我们非常有意义。 (1) 确定肺癌高危人群,精准制订肺癌筛查计划(或是帮助大家规避肺癌高危因素)   过去,大多数医生或者体检机构都会着重推荐45岁以后的吸烟人群进行肺癌筛查,对于其他的非吸烟人群则不会重点关注。 现在,我们确认了除吸烟以外仍有不少肺癌的高危因素,在进行癌症筛查时,我们更应该主动对高危人群进行更加积极的肺癌筛查,以避免病情的扩散进展,造成难以挽回的后果。 另外,这些肺癌高危因素,有部分是我们完全可以避免的!举几个简单的例子: ○ 提醒身边人不要吸烟以避免自己吸到“二手烟”; ○ 给没有抽油烟机的厨房装一台抽油烟机; ○ 又或是改变烹饪习惯,尽量减少爆炒、油炸等油烟较多的烹调方式都是可以选择的方案。 有意识的避免自己处于肺癌的“高风险区”,可以有效降低肺癌的发生率。 (2) 肺癌筛查的方式非常重要! 在这个临床实验中,有一个细节需要大家认真关注。在参与临床的志愿者筛选中,入组标准是胸部X光片检查未发现问题的人群。在这部分人群中,仍然有2.6%的人罹患肺癌。 而他们是怎么筛查出肺癌的呢?低剂量螺旋CT。 临床试验中,所有受试者均接受了低剂量螺旋CT的检查,2094例存在肺部结节等异常情况,其中的392人(3.3%)接受了肺部手术并进行活检,311人(2.6%)被诊断为肺癌。更重要的是,在这311人中,有96.5%的人群均为肺癌早期,即肺癌I期,为治愈性切除提供了充足的条件。 在这里,三个内容要划重点: 胸部X光检查:在我们的常规体检中,对于肺部的检查最常见的就是X光片了。但通过X光片检查通俗来讲有种“雾里看花”的感觉,并不能十分清晰的反映出我们肺部的病灶情况,从而错失最佳的治疗良机。因此,我们不推荐肺癌高风险人群采用X光胸片进行肺癌筛查。 低剂量螺旋CT:所谓低剂量螺旋CT,也是我们常说的CT的一种形式。通俗来说,低剂量螺旋CT是通过采取正常CT最小扫描范围,最低记录,最小辐射量的方式来清晰显示肺部情况。一般而言,它的辐射量只有CT的五分之一,但它对发现早期肺癌的敏感度是常规X胸片的4-10倍。因此,我们更推荐低剂量螺旋CT作为肺癌高危人群的常规筛查手段。 96.5%的肺癌患者均为早期:这个数字,对于肺癌早期筛查的重要性体现的淋漓尽致。对于肺癌的治疗而言,只要有治愈性切除手术的机会,是患者们无论如何都要争取的。癌细胞一旦产生远端转移进入四期,患者的治疗难度将大大提升,很难实现治愈肺癌的目标。我们常常说肺癌非常可怕,实际上说的就是我们不能及时发现它,让病情进展从而产生严重后果。而肺癌高危人群的低剂量螺旋CT筛查,是解决这个问题最佳的答案。 希望所有看过这篇文章的读者,都要对肺癌的“造访”警惕起来,远离高危因素,加强肺癌筛查,从而远离病魔的袭扰。  

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ASCEND-8再添新证:ALK靶向药塞瑞替尼450mg随餐一线治疗脑转移疗效显著

ASCEND-8再添新证:ALK靶向药塞瑞替尼450mg随餐一线治疗脑转移疗效显著

非小细胞肺癌(NSCLC)中的ALK突变,因为靶向治疗的效果好,患者能够实现长期生存,往往被称为“钻石突变”。目前已有一代、二代、三代靶向药在国内、外获批,而我国患者目前可用的一线治疗药物包括一代药物克唑替尼,以及二代药物阿来替尼与塞瑞替尼。 2021年3月1日,全新医保政策的落地带来了更多创新药品以及大幅降价,其中医保二线续约、一线进入的塞瑞替尼新医保价格降幅超过三成,为我国ALK突变NSCLC患者带来更多、更负担的起的创新药物选择。 01 WCLC2020:塞瑞替尼450mg一线治疗脑转移,临床数据令人惊喜   塞瑞替尼(Ceritinib)这款二代靶向药以450mg随餐口服的剂量在中国上市。在2021年一月举行的第21届世界肺癌大会(WCLC)上,专注于塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的ASCEND-8研究的最终分析结果出炉: 塞瑞替尼一线治疗脑转移患者的客观缓解率(ORR)达到75%,疾病控制率(DCR)达到91.7%,为塞瑞替尼450mg随餐口服方案治疗ALK突变NSCLC患者以及脑转移患者提供了关键的疗效数据。 塞瑞替尼最早获批ALK突变患者的一线治疗,是基于临床III期ASCEND-4研究。ASCEND-8研究则是验证调整塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的一项临床I期研究。   ASCEND-8研究以750mg空腹服药作为对照组,两个试验组分别为450mg、600mg随餐服用,共有198名初治患者被纳入研究,进行疗效数据分析。   2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上,公布了ASCEND-8研究的初步疗效数据:450mg、600mg随餐组和750mg空腹组治疗的ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%,三组差异看似不大,但中位PFS却相差明显: ○ 750mg空腹组仅为12.2个月; ○ 600mg随餐组为17.0个月; ○ 而450mg随餐组中位PFS最长,中位随访超过25个月,中位PFS仍然没有达到[2]。 图1 ASCEND-8研究PFS数据 而2021年第21届WCLC上公布的研究最终分析数据,在ORR方面与此前无变化,且首次报告了不同塞瑞替尼剂量方案对脑转移患者的疗效:按照独立评审委员会(BIRC)的分析,450mg随餐组治疗脑转移患者的ORR为75%,与治疗无脑转移患者时相差不大。而600mg随餐组ORR为60%,750mg空腹组仅为52.4%,都明显低于治疗无脑转移患者时的疗效。 图2 ASCEND-8研究治疗脑转移患者疗效 而本次分析更新的安全性数据则显示,虽然450mg随餐组的不良反应发生率与750mg空腹组区别不大,但患者的胃肠道不良反应明显更少、更轻,导致减量或停药的不良反应更少,因此治疗过程中的剂量维持情况更好,治疗脑转移患者不减效,450mg随餐方案则明显是更适合患者的治疗选择[3]。 02 塞瑞替尼450mg随餐服用亚裔患者数据引起高度关注   ASCEND-8研究纳入疗效分析的198例患者中,亚裔患者占了37%(74例),所以国内病友们应该对这些患者的数据更加关注。在2020年的ESMO年会上,就公布了这批亚裔患者的疗效数据,亚裔患者在治疗的ORR方面与研究整体人群相差不大,但生存期数据却堪称惊艳。   研究数据截止(2020年3月)时,研究的随访时间长达38个月,450mg、600mg随餐组和750mg空腹组亚裔患者的中位总生存期(OS)尚未达到,这说明塞瑞替尼治疗大幅延长了患者的生存期,而450mg随餐组的3年生存率更是达到了93.1%,且这组患者的3年PFS率也有58.9%,比其它两组的37.6%和22.0%高[4]。   图3 ASCEND-8研究中亚裔患者一线治疗的OS对比 疗效数据和治疗安全性的改善,让塞瑞替尼450mg随餐服用方案在这两方面的表现可圈可点。不过对于使用靶向治疗的病友们,疗效和安全性虽然是选择治疗方案考量的重要因素,仍然需要考虑到治疗药物的可及性,尤其是价格方面的影响,也是必须要面对的问题。 03 获批进入医保,塞瑞替尼大幅降价惠及患者   塞瑞替尼最早于2018年在我国上市,是首个获批用于ALK突变NSCLC患者二线治疗的二代靶向药物,且这一适应症在同一年就被纳入国家医保目录,当时并有慈善援助项目从而让更多患者能够用得起药。   2020年5月,塞瑞替尼一线治疗的适应症在国内正式获批,而也是在2020年的医保谈判中,塞瑞替尼的支付范围扩展为“ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者”,即同时涵盖了一线、二线治疗。   此次塞瑞替尼一线治疗的医保政策在3月份正式实施,价格再次下降3成,这将帮助更多我国患者能用得起药,“钻石突变”靶向治疗的长期生存获益,才算是名副其实。 刘宝刚 教授 主任医师 博士生导师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科一病区 主任     参考文献: [1]. Soria J C,Tan D S […]

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免疫治疗双子星新辅助治疗降低肿瘤复发风险

免疫治疗双子星新辅助治疗降低肿瘤复发风险

疫情期间,很多无症状的人做了CT检查,却发现了肿瘤疑似病灶,好在是可以手术的肺部肿瘤。术后也不是就高枕无忧了,还得担心是否会复发。 是否会复发?这是一个非常难以回答的问题。 我们目前的影像学技术不能看到0.5厘米以下的病灶。所以不能判断一个经过了手术的肺癌患者是否还有残留病灶。唯一的办法是进行辅助化疗,辅助靶向治疗。 对于IB期-IIIA期非小细胞肺癌患者,如果存在EGFR基因突变,则可以使用奥希替尼进行辅助靶向治疗。患者获益非常明显。但是如果不是EGFR基因突变的患者呢?他们如何受益于辅助治疗以降低术后的复发风险。 今天给大家报道一个最新的研究,手术之前使用PD-1或CTLA-4抑制剂可以降低复发风险,改善患者的预后。 免疫治疗要在手术之前用 以PD-1或CTLA-4为代表的免疫治疗药物革新了肿瘤治疗的现状,因此能否将免疫治疗药物也用到可以手术的病人身上,这个问题其实专家们早就想到了。 但是这与手术之后进行的化疗、靶向治疗不同。如果要用免疫治疗,必须在手术之前用,也就是新辅助治疗。 如果手术之后再使用PD-1类药物,肿瘤病灶就几乎没有了,这个时候也没办法通过PD-1药物松开被肿瘤细胞抑制的免疫T细胞,以达到让免疫细胞识别和记忆肿瘤细胞的目的,以控制复发风险。 发布在国际著名期刊《Nature Medicine》杂志的研究首次证实了术前免疫治疗的益处。这是一项名为NEOSTAR的临床试验,主要是在可以手术的非小细胞肺癌中预先使用PD-1或PD-1联合CTLA-4抑制剂,以评估患者的实际获益情况。在该试验中,联合用药组达到了主要的研究终点。 一项单臂II期临床试验,在2017年6月至2018年11月共招募了44名可手术切除的非小细胞肺癌,临床分期分别从IA期到IIIA不等。受试者的中位年龄为66岁,大多数患者都有吸烟史,23%的患者当前吸烟,59%的患者之前吸烟。 患者在手术之前被随机分配到两组,23名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗治疗。21名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗和一个疗程的伊匹木单抗联合治疗。 图1 PD-1和CTLA-4新辅助治疗肺癌降低复发风险 如上图所示,共计有41名患者完成了计划的免疫治疗,其中37名患者进行了手术治疗。2名患者接受了非手术治疗。 要想达到效果,需要PD-1和CTLA-4联合治疗 纳武利尤单抗是PD-1抑制剂,而伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂。在本次研究里,一组患者是单药PD-1,另一组患者在PD-1治疗的基础上加上了CTLA-4抑制剂。 结果表明,相比单药PD-1,免疫治疗双子星具有更高比例的主要病理缓解(MRP,也就是手术后切除的肿瘤病灶里活性肿瘤的占比≤10%)。单独使用PD-1的MPR比例为24%,而加上CTLA-4之后的MPR比例为50%,两者相差了一倍。 图2 PD-1联合CTLA-4可以达到更高比例的主要病理缓解 在手术之后切除的病灶里,PD-1和CTLA-4联合治疗后病灶存活的肿瘤细胞中位数为9%,而单药PD-1的活肿瘤细胞中位数为50%,这个差距稍微有点大。 最为重要的是,组合疗法显示出比单一疗法更好的病理完全缓解率(CPR,术后病灶里没有发现活的肿瘤细胞),两种用药组合的CPR比例分别是38%和10%。 在联合疗法治疗的肿瘤中,发现了有较高的免疫细胞浸润。包括大量的CD3+,CD8+免疫细胞。从上面这些数据来看,如果是仅仅加上那么一个疗程的CTLA-4抑制剂,当然要选择联合用药。 尽管对治疗应答比较好的患者有较高的PD-L1表达,但在无PD-L1表达的肿瘤里也发现了治疗应答。也就是不管PD-L1表达如何,其实都可以使用这种组合用药。 启示,现在或者可以先用起来? 如果仅仅通过手术治疗,大约有50%以上的局部非小细胞肺癌患者会复发。手术之后进行辅助化疗只是稍微改善总生存率,但是化疗的毒副反应也不低,患者生活质量受到了严重影响。 在这一研究里,免疫治疗的双子星PD-1和CTLA-4抑制剂达到了治疗目的,可以诱导更高比例的病理反应,并触发了对肿瘤细胞的免疫记忆。这将降低更多早期非小细胞肺癌患者的复发风险。 据悉,NEOSTAR试验将会在近期进行PD-1与CTLA-4与化疗联合的临床试验,在手术之前如果将免疫治疗药物双子星加上化疗,会不会再次显著增加对肿瘤病灶的攻击、免疫记忆。 但我们等到这个试验的结果的时候,可能会需要很久。 这个临床研究结果的公布证实了在手术之前使用免疫治疗药物是可行的。如果条件可以,最好是PD-1和CTLA-4联合用药(仅仅需要CTLA-4联合一个疗程即可)。 参考文献 Weissferdt, A. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat […]

半夏
第二款国产3代EGFR-TKI获批上市,患者究竟该如何选择?

第二款国产3代EGFR-TKI获批上市,患者究竟该如何选择?

文章来源:与爱共舞订阅号   文·许柯 根据国家药品监督管理局(NMPA)官网显示,由艾力斯医药生产的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)甲磺酸伏美替尼(商品名:艾弗沙,曾用名:艾氟替尼)已获批上市,适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。 伏美替尼是国内上市的第3款三代EGFR-TKI也是第二款国产三代EGFR-TKI。伏美替尼的上市将为非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。 三代EGFR抑制剂总览 除了伏美替尼,在我国获批上市的三代EGFR抑制剂还有奥希替尼(商品名:泰瑞沙)和国产的阿美替尼(商品名:阿美乐)。 接下来让我们一起来看看这三者到底有什么区别,以便于大家做出选择。 都说结构决定性质,在比较这三款不同的药物前先让我们一起来了解一下这三种药物的结构式: 奥希替尼分子结构式 伏美替尼分子结构式 阿美替尼分子结构式 不知道大家有没有发现什么?伏美替尼的结构式与奥希替尼的特别相似。这是因为伏美替尼是基于奥希替尼进行了结构修饰,针对苯环上的甲氧基取代进行优化,使用2,2,2-三氟乙基替代甲基,同时引入N原子,涉及到同系物替换和电子等排体理论。也就是说,伏美替尼是在不侵犯知识产权的基础上进行了氟原子修饰。 而阿美替尼的结构则与这二者差别大了不少,阿美替尼通过药物结构的创新设计,避免了非选择性代谢物的产生,同时更易突破血脑屏障,对脑转移患者仍然有效。 当然,结构设计的改变还只是停留在实验室阶段,真要比较治疗效果还是要看大型的临床试验。 在疗效方面,奥希替尼的FLAURA研究相信大家都很熟悉,二线使用奥希替尼的无进展生存期(PFS)超过10个月,与化疗相比,疾病风险下降70%;一线使用中位OS超过3年(38.6月),中位PFS超过1年半(18.9月),中位持续缓解时间为17.2月。 阿美替尼的Ⅱ期实验结果为:ORR为68.4%,DCR为93.4%,中位PFS为12.3个月。根据官方宣布的消息,阿美替尼片一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌III期研究达到主要终点,具体数据会在后续的国际医学会议上进行公布,我们可以期待一下结果。 对于伏美替尼大家的了解可能要少一些,这里着重描述一下。在 2020 年 CSCO 会议中,艾力斯医药公布了伏美替尼的最新临床数据。 Ⅰ期剂量递增试验中,伏美替尼从 20 mg/d 递增至 240 mg/d 仍未观察到剂量限制性毒性,也未获得最大耐受剂量,表现出非常良好的安全性。 Ⅱa期剂量扩展研究剂量达到80mg即可取得很好的疗效,纳入 116 例患者(40 mg/d 组 6 例、80 mg/d 组 45 例,160 mg/d 组 50 例,240 mg/d 组 15 例),Ⅱb 期关键注册临床试验纳入 220 例患者接受 80 mg/d 治疗,两项研究的主要终点均为客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、安全性等。 […]

半夏
正式执行!多款肺癌药物医保新政策落地,惠及更多患者

正式执行!多款肺癌药物医保新政策落地,惠及更多患者

号外!号外!肺癌药物医保新政策正式落地了!新医保正式实施! 时间回溯到2020年12月,根据国家医保局发布的信息,162个独家品种进入2020年医保谈判(目录内24个),119个药品通过谈判,进入医保目录,谈成率达到73.46%,谈判成功的药品平均价格降幅达50.64%,累计为患者减负280亿。新的医保目录于2021年3月1日正式实施! 在中国,肺癌的发病率和死亡率双双名列第一,肺癌药物在肿瘤治疗领域具有举足轻重的地位。本次医保目录更新,共有9种肺癌药物被纳入医保。 01 平均价格降幅达6成,多款肺癌药物纳入医保 按照国家医保局的要求,各省(区、市)药品集中采购机构要将谈判药品按支付标准在省级药品集中采购平台上公开挂网。医保经办部门要及时更新信息系统,确保3月1日起开始执行。 据小编了解,截止3月1日,31个省份已公布并确定2020版医保目录执行时间为2021年3月1日,分别是北京、河北、山西、陕西、甘肃、青海、重庆、四川、浙江、山东、广东、海南、湖南、江苏、内蒙古、宁夏、广西、天津、云南、湖北、西藏、上海、福建、黑龙江、吉林、辽宁、新疆、贵州、江西、河南、安徽。也就是说,从3月1日起,这31个省份的肺癌病友可以享受新的医保价格了。 与2020年药品价格相比,2021年医保谈判药品价格降低了约6成。尤其是首次进入医保目录的抗癌药,降价幅度更大。 对广大肺癌病友来说,家庭负担得到了大幅度减轻,解决了老百姓最关切的现实问题。 本次谈判进入医保目录的9种肺癌药物具体如表1所示。 1、卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗,商品名“艾瑞卡”,2020年6月,卡瑞利珠单抗在国内获批用于联合培美曲塞、卡铂一线治疗EGFR/ALK阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者。 经过此次医保谈判之后,卡瑞利珠单抗正式列入医保,其医保支付范围为: 联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。 2、奥希替尼 奥希替尼,商品名“泰瑞沙”,2019年8月,奥希替尼一线治疗在国内获批,用于存在EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。 奥希替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录,经过此次医保谈判之后,奥希替尼一线治疗也正式列入医保,其医保支付范围为: EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗; 既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。 2017年奥希替尼在中国上市时,每盒(80 mg*30粒)单价为51300元。2020年医保谈判前,奥希替尼以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录,每盒价格为15300元,降幅高达70%。 2020年医保谈判以后,奥希替尼一线适应症进入医保,报销范围从已纳入医保的二线治疗扩大到一线,所有使用奥希替尼的患者都能享受到医保价,即由医保前的15300元(80 mg*30粒)每盒,降至每盒价格为5580元,降幅63.5%。 更欣喜的是,据多位奥希替尼一线治疗病友反馈,他们已经开始享受医保价格。按70%的报销比例核算,奥希替尼治疗平均月治疗自付费用为1674元,年治疗费用仅需自费20088元,是目前最便宜的EGFR突变三代肺癌靶向药。 着实帮肺癌患者减轻了很大的经济负担,可以说无论从疗效还是治疗费用上,奥希替尼都是EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的最佳选择。 研究表明,奥希替尼单药一线治疗中位总生存期(OS)超过了3年,达到38.6个月,多个权威临床实践指南均强烈推荐奥希替尼作为一线治疗EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌的首选药物。 以往患者二线使用奥希替尼治疗可以通过医保报销,降低经济负担。以后,一线使用奥希替尼的患者也可以进行医保报销,对这部分患者来说无疑是一大好消息。 3、塞瑞替尼 赛瑞替尼,商品名“赞可达”, 2020年5月,塞瑞替尼在国内获批ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗。 塞瑞替尼2018年10月以二线治疗适应症被纳入国家乙类医保药品目录,支付标准为198元/150mg粒。 经过此次医保谈判之后,赛瑞替尼正式列入医保,其医保支付范围为:ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。 以往患者二线使用赛瑞替尼治疗可以通过医保报销,降低经济负担。以后,一线使用赛瑞替尼的患者也可以进行医保报销。 4、阿美替尼 阿美替尼,商品名“阿美乐”,为国内研发的EGFR-TKI三代靶向药,其于2020年3月在国内获批EGFR阳性的晚期非小细胞肺癌患者的二线治疗。 经过此次医保谈判之后,阿美替尼二线治疗正式列入医保,其医保支付范围为:既往因EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗,医保后价格降至3520元/盒,月治疗费用为10560元(3盒/月),按70%的报销比例核算,医保报销后阿美替尼二线治疗月治疗自费金额为7392元。 5、安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点的抗肿瘤血管生成药物,它于2018年5月在国内获批,用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线治疗,2019年8月又获批小细胞肺癌的三线治疗。 经过此次医保谈判之后,安罗替尼正式列入医保,其医保支付范围为:既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者;既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者。 新的支付标准为:306.88元/12mg粒,266.90元/10mg粒和224.99元/8mg粒。相比医保谈判前的支付标准,降幅达36.99%。 注:以上费用按照推荐剂量、不含赠药且报销比例为70%估算。各地和个人的实际情况可能存在差异,具体以实际支付情况为准。 02 新医保,新希望 相比以往,2020版医保目录的惠民政策更加凸显:一方面降价的幅度再突破50%以上,抗癌药物价格再创历史新低,平均价格降幅达50.64%,累计为患者减负280亿。 另一方面适应症的广度也不断拓展,以肺癌为例,多款肺癌药物扩大了进入医保报销的适应症,从二线、三线扩大到一线,更多的病友能享受到医保的福利,减轻罹患肺癌所承受的沉重家庭经济负担。 2021年医保新政策实施后,肺癌药物价格的调整以及国家医保的准入大幅提升了药物的可及性,为生存期延长的患者与患者家庭减轻了经济压力,也减少了患者因经济负担能力而不得不放弃或贻误药物治疗的可能。类似奥希替尼这类创新药物的逐渐普及,使患者对治疗具有更好的依从性,生存期显著延长,给中国肿瘤患者带来更长、更高质量生存的希望。 在全民医保时代,医生与患者将能选择更好的优选靶向药。  

半夏
肺癌一线达克替尼的疗效和安全性公布,降低剂量疗效更好

肺癌一线达克替尼的疗效和安全性公布,降低剂量疗效更好

江湖上一直流传着肺癌的EGFR靶向药物——PF-299804药物的传说。 PF-299804是第二代EGFR靶点药物达克替尼的代号,这个药物以入脑效果较好而为大家所知。 最近关于这个药物的报道比较少,在《Lung cancer》的一篇报道上关于该药在肺癌患者一线治疗的临床研究。这一研究由吴一龙教授牵头,《肿瘤药讯》为大家及时编译了这一研究,以供大家参考和学习。 先说重点:相比吉非替尼,达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效更好,而且降低剂量使用达克替尼也不影响患者的获益情况。 一、相比一代药,达克替尼的优势极为明显 这是一项代号为ARCHER1050的III期临床研究,入选的都为EGFR基因阳性突变的非小细胞肺腺癌患者,有中国、日本、韩国、波兰、意大利和西班牙多个国家参加。这些患者之前没使用过系统治疗,他们被分为两组分别使用第二代靶向药物达克替尼和第一代靶向药物吉非替尼。临床试验的主要研究终点为无进展生存期。 1. 达克替尼的用药剂量为:45毫克每天;如果出现与治疗相关的不良反应则可以调整药物剂量。最多可以准许降低两次,如果每天15毫克达克替尼不能耐受则停止达克替尼的治疗。 2. 吉非替尼的用药剂量为:250毫克每天; 这一临床试验共计入组了346名患者,其中有170名患者分配至达克替尼用药组,176名患者分配至吉非替尼用药组。结果表明相比吉非替尼,达克替尼用药组的无进展生存期获得了明显改善。但两组患者对治疗的应答率类似分别为77.1%和72.7%,达克替尼略高一点但不明显。 图1 达克替尼和吉非替尼治疗EGFR阳性肺癌的治疗应答情况 达克替尼的中位无进展生存期PFS为16.5个月,而吉非替尼的中位无进展生存期为9.3个月。在总生存期方面达克替尼也显著优于吉非替尼,达克替尼的中位总生存期OS为37.7个月,而吉非替尼治疗组的中位总生存期为29.1个月。 图2 达克替尼与吉非替尼一线治疗肺癌PFS数据 有一个问题是达克替尼具有比较强的不良反应,很多患者往往不能耐受每天45毫克的剂量,因此他们可能会调整剂量。临床研究表明在逐步减少达克替尼剂量的情况下(降低剂量至每天30毫克或15毫克)。患者仍然可以从治疗中获益。 图3 降低达克替尼的用药剂量不影响总生存期 根据用达克替尼的剂量来划分,一直使用45毫克达克替尼的中位总生存期OS为22个月,如果患者后面调整剂量到每天30毫克则中位总生存期为37.7个月,如果患者最后调整剂量到15毫克每天,目前中位总生存期没有达到。也就是调整达克替尼用药剂量,反而患者总生存期更加长了。 使用达克替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻(概率达到90.6%)、甲沟炎(64.7%),唑疮性皮肤炎(56.5%),口腔炎(51.2%)。在达克替尼和吉非替尼的患者中,有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。 二、启示 达克替尼是EGFR靶点的第二代靶向药物,对EGFR蛋白具有不可逆抑制的作用。从一定程度来讲,EGFR突变的患者,使用达克替尼的疗效更优,比一代靶向药物吉非替尼更好这个还好理解。 但是因为不良反应,而将药物剂量降低,患者反而获益更好了。这个有点让人意外,不过这可能也给使用这个药物的患者一个定心丸,如果药物不良反应大,想降低剂量就降低吧。没有什么关系。 其次需要提醒大家注意的是,达克替尼没有EGFR基因的T790M突变位点,因此不能将达克替尼用来替代三代靶向药物。 很高兴,我们能看到达克替尼一线治疗EGFR阳性肺癌的疗效数据,也很欣慰因剂量降低还能维持患者获益的情况,这样病友们就多了一种抗击肿瘤的利器。 关注我们,不错过防癌抗癌的最新资讯。 参考文献 Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial […]

半夏
只要做一件事,就能远离这种癌症

只要做一件事,就能远离这种癌症

这件事情便是远离烟草,不论是一手还是二手烟。   烟草里吸出的癌症:小细胞肺癌 吸烟有害健康——这已经是老生常谈了——吸烟会增加包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病的风险,可谓是国民健康头号杀手。不过,在众多疾病里,和吸烟关系最密切的莫过于肺癌,特别是其中一种亚型——小细胞肺癌,几乎所有的患者都有吸烟史。   来源: Getty Images 烟草的致癌性甚至可以从小细胞肺癌患者肿瘤细胞里的DNA上直接观察到。烟草会改变细胞的DNA——使得C:G碱基对突变成A:T——累计的大量突变最终促进了细胞的癌变。小细胞肺癌的基因突变率在各种癌症中是数一数二的。 极少数的小细胞肺癌患者没有吸烟史或二手烟暴露史,这种可能和空气污染或者吸入氡气(一种无色无味的存在于土壤和建筑材料里的放射性气体,在美国一些地区比较严重)有关。   小细胞肺癌:生长快、转移早、预后差 小细胞肺癌虽然只占肺癌的15%,但是它生长迅速、转移较早、预后较差,是很凶险的肺癌类型。小细胞肺癌还可进一步分为两类:单纯型和复合型。顾名思义,复合型里不仅有小细胞肺癌,还混合了非小细胞肺癌的成分,复合型约占小细胞肺癌的20%。复合型和单纯性的小细胞肺癌对化疗的反应和生存期差别不大。 超过90%的小细胞肺癌患者在确诊时就是中晚期了,并且其中大部分已经出现转移。常见的转移部位包括对侧肺部、脑、肝脏、肾上腺和骨头。小细胞肺癌的脑转移很常见。10%的患者在确诊时就出现了脑转移,40-50%的患者里肿瘤在后期也会转移到脑部。小细胞肺癌细胞喜欢在体内游走,因此在血液里也能检出较多的循环肿瘤细胞。比较多的循环肿瘤细胞往往暗示着较差的预后。   小细胞肺癌的常见转移部位   小细胞肺癌的预后整体不太乐观。多数患者的生存期不到两年。比起非小细胞肺癌,同样的分期,小细胞肺癌的的预后要更糟糕。 小细胞肺癌患者的生存率   小细胞肺癌需要做基因检测吗? 小细胞肺癌的基因组变异和重组很多,主要是抑癌基因TP53和RB1的突变。小细胞肺癌很少有致癌基因的突变。这就导致这种癌症没有什么靶向药能用——目前的靶向药大都是针对致癌基因突变的,比如非小细胞肺癌里的EGFR和ALK等突变,还没有针对抑癌基因的上市靶向药。   所以,一般来讲,小细胞肺癌做基因检测没什么用,不必浪费钱。其实不用基因检测我们就能知道小细胞肺癌的基因组长什么样:密布整个基因组的、由烟草致癌物引起的C:G->A:T突变。   不过,有极少数的两种情况,做基因检测还是有一定参考价值的。   复合型的小细胞肺癌如果混的非小细胞肺癌成分是腺癌的话,推荐做EGFR和ALK等相关基因检测。相关的靶向药至少能够对付其中的非小细胞肺癌的成分。 如果患者没有抽烟史(极其罕见),也推荐做一下基因检测,因为这种情况下引起癌症的不是烟草,可能是其他的因素,如果能找到致癌突变,就能帮助后续的治疗。 治疗 少数的早期小细胞肺癌(T1-2N0-1M0, 一期),可以选择手术、立体定向放射疗法、消融等。临床上是否选择手术目前仍有争议,主要是因为相关的研究不多。 已经转移到附近淋巴结的局部晚期小细胞肺癌(T*N2-3M0,1-3期),放疗加化疗是标准治疗手段。 远端转移的晚期小细胞肺癌(T*N*M1, 四期),通常采用铂类药物(顺铂或卡铂)和依托泊苷进行化疗。在化疗的同时加上PD-L1免疫检查点抑制剂(Atezolizumab或Durvalumab)有可能提高病人生存期。同很多其他癌症一样,只有一部分病人能从免疫疗法里获益。另外可考虑用放疗巩固治疗。 复发小细胞肺癌。用于治疗复发小细胞肺癌的新药研究可谓是出了名地缓慢。多年来只有拓扑替康(Topotecan)用于初始化疗失败后的二线治疗。过去三年终于有了三种新药:鲁比卡丁(Lurbinectedin)和PD-1免疫检查点抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab. 小细胞肺癌的复发率很高。大约75%的局部晚期患者和超过90%的远端转移晚期患者在两年内会复发,因此定期的CT复查很有必要。   小细胞肺癌的常用治疗方案 遗憾的是,虽然很多人每年都去拍胸片和CT来做早期筛查,但这些早期诊断举措对于降低小细胞肺癌的总体死亡率似乎没什么用,大部分患者仍然在确诊时就是晚期了。原因可能是小细胞肺癌长得太快,而一般人又不可能每隔两三个月就去拍个片子。要预防小细胞肺癌,远离烟草和及时戒烟才是要紧事! Reference Small-cell lung cancer, Rudin C et al, Nature Reviews Disease Primers, volume 7, 2021  

半夏
手术前用PD-1的效果与安全性如何?首个临床试验给出了答案

手术前用PD-1的效果与安全性如何?首个临床试验给出了答案

以PD-1为代表的免疫治疗不断进展,很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言,在手术之前能否用PD-1加强一下,好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞,手术之后降低复发的风险。 这个问题想起来逻辑很简单,但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展,患者病灶飞速增大,本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。 安全性是否有保障也非常重要,如果患者治疗后出现了严重的不良反应,甚至影响生命,这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看,确定这么做是安全而且有效果的,才能真正推广应用到临床。 今天给大家分享一篇报道,是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究,我们一起看看给到我们什么启示。 一、肺癌的术后复发风险不容忽视 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤,如果肿瘤发现的比较早,可以使用手术治疗,这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。 如果1-3个区域淋巴结转移(N1)的肺癌,其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移(N2)肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。 由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现,大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上,以来降低复发风险,达到临床治愈的目的。 有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果,在20个患者中的9个出现治疗应答,这让人极为鼓舞。 所有这些努力都是一个目的,在肿瘤病灶没有切除的时候,使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制,让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除,这样即便是有微小的残余病灶,也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭,以达到降低复发的目的。 二、疗效“险中求”,警惕PD-1的不良反应 这是一项II期临床试验,共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌,2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(每3周一个疗程,每个疗程200毫克),并在计划的时间内进行了手术治疗。 3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案,有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件,分别是甲状腺炎和皮疹,因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗,但是出现了3级以上的不良反应事件,手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%,这个数据并不低,是值得引起大家注意的。 图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应 在所有的患者中,三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎(占比26%),一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎,然后出现严重的结肠炎,并伴有出血性腹泻,是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。 为此再次提醒大家,一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。 三、总体治疗效果良好,近三分一患者病灶缩小 其中4名患者出现治疗应答,占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现,肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答,也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。 PET-CT检测显示,6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低,2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答,表现为示踪剂吸收的降低。 图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化 如果患者PD-L1表达大于10%,则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者,也观察到新辅助治疗的应答反应。 结论与启示 尽管具有一定的不良反应概率,但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后,PET-CT的示踪剂吸收下降,活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。 图3 平稳有效的治疗过程且效果良好 如上图所示,如果在肿瘤病灶没有切除之前,利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统,这样很可能会有助于控制复发风险。 当然提醒大家,目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症,还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。 大家在实际运用的时候,一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。   参考文献: Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer (2021)  

半夏
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