随着近年来肺癌罕见靶点的发现、鉴别及新药研发的不断进步,肺癌精准诊疗在不断前进。对于其中备受关注的MET靶点,国内外学者始终保持着高度的关注和积极的探索,并于今年在MET通路中取得了重大突破。接下来,让我们从肺癌少见突变、MET通路、检测方法、治疗策略和耐药机制等方面一起看看2020年肺癌罕见靶点,尤其是MET通路的最新研究进展! 1 肺癌少见驱动基因 靶向治疗新进展 随着二代基因测序的广泛开展,约2/3的非鳞状NSCLC能够找到明确的驱动基因[1],有明确驱动基因突变的肺癌患者接受精准靶向治疗将获得更长的生存期,如EGFR少见突变肺癌可达到2.7年,而KARS突变型肺癌可达到近5年等[2]。随着靶向治疗药物研发的快速进展,针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等少见突变的靶向药物也有众多突破希望,具有广阔应用前景[3-7];对于驱动基因阳性肺癌患者的治疗而言,未来将会根据不同驱动基因越分越细;针对不同靶点研发特异性的靶向药物,相信能够为患者带来更多的治疗选择。 2 MET Exon14+NSCLC 靶向治疗新进展 MET已经成为继EGFR、ALK之后的又一明星靶点,无论是机制研究、药物研发还是临床应用方面都取得了重要进展:MET 14外显子跳跃突变是导致MET通路持续激活的主要原因[8];MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率约为3%[9],在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%[10],更多见于高龄、男性、晚期NSCLC人群[11-15];化疗与免疫治疗未能满足MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的治疗需求[16,17];Capmatinib和Tepotinib等高选择性的MET-TKI治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC显示出显著临床疗效[18,19],并相继获批上市[20,21],开拓了MET基因靶向治疗新时代。 3 从EGFR-TKI耐药 看MET扩增治疗新进展 EGFR-TKI耐药的分子机制存在较大的异质性,MET扩增可以作为EGFR-TKI耐药后的BioMarker之一[22]。EGFR-TKI耐药患者MET扩增并不一定总是伴随T790M出现,MET扩增是除T790M外的最重要EGFR-TKI耐药靶点之一[23,24];化疗进展的EGFR突变患者,EGFR+MET双靶具有更高的客观缓解率[25]。对于尽早使用EGFRTKI联合MET-TKI治疗是否能够预防后续发生MET扩增导致耐药、何种BioMarker检测是未来精准诊疗所必须等问题亟待在未来的临床研究中进行探索与验证。 4 MET检测在NSCLC中的 意义与方法 MET作为NSCLC的原发驱动基因之一,在肺癌中的重要性已经得到非常好的体现;DNA-NGS检测中,当引物探针覆盖区域不够时可能会导致MET 14外显子跳跃突变的漏检,基于RNA的RT-PCR或NGS检测方法能更好的提高MET 14外显子跳跃突变的检出率,但对标本的高要求以及费用高等问题导致临床推广存在一定难度[26-28];MET抑制剂的疗效与MET 14外显子跳跃突变类型无关,但是其突变类型的多样性也对检测提出了更高的要求[29];MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一,MET扩增的检测方法选择、检测率如何提高等目前仍存在争议[27,30];目前FISH依然是MET扩增检测的金标准,但与目前临床应用广泛的NGS检测的判读标准目前还未统一,且在组织的获取方面均为临床中面临的挑战[31]。MET检测对NSCLC的精准治疗意义重大,但是目前在临床研究以及实践中关于MET检测,在检测方法、标本选择以及临界值的界定等方面仍需要更多的探索。 总 结 目前,在肺癌靶向治疗领域,随着药物研发与临床试验的迅速发展,针对BRAF、NTRK1、c-MET、RET、EGFR Exon 20插入和HER2等罕见突变在全球范围内已经有了非常好的相对应的治疗药物,尤其是MET靶点在今年更是取得了突破性进展,多种高选择性MET抑制剂已相继在国外获批上市或纳入优先评审。在未来,相信越来越多罕见基因突变患者能够通过精准靶向治疗获得更多的生存获益! 参考文献: [1]. Tsao AS, et al. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638. […]
抗癌大事件 【2020 ESMO会议日程公布,七大癌种治疗新趋势抢先看!】 欧洲肿瘤内科学会(ESMO会议)是全球顶尖学术会议之一,大量抗癌最新进展都将在ESMO会议中公布。 2020年ESMO会议将于9月19~21日以线上形式召开。公布的会议日程显示,数十项临床研究数据即将公布,其中不乏肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈部肿瘤、黑色素瘤等类型靶向、免疫治疗的新进展。 值得注意的是,“王炸”组合仑伐替尼+帕博利珠单抗也将在本次会议中公布晚期实体瘤患者的Ⅱ期临床研究。 【染发剂不会致癌,但增加部分癌症发病风险!12万人36年研究得出结论】 染发,是我们日常生活中最为常见的美容行为,但你想过染发剂究竟会不会导致某些癌症风险的增加吗?答案是不会。 近日,在医学顶尖期刊《英国医学杂志》(BMJ)上发表的一篇文章显示:使用永久染发剂与皮肤基底细胞癌、乳腺癌(雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、激素受体阴性)、卵巢癌、淋巴瘤发病风险增加有关。 但值得注意的是,除了增加上述癌症的患癌风险外,其他大部分癌症与染发剂都不相关。该项研究从1976年开始,共统计了12万美国女性护士的染发相关数据,得出上述结论。 【BJC:少喝酒可以减轻头颈癌风险】 近日,一项针对饮酒问题对头颈癌风险影响的研究发表在医学期刊《British Journal of Cancer》上。该研究统计了2万多名健康人群与4000余例口腔癌、3000余例口咽癌、3000余例喉癌患者的数据。 结果显示:随着每天喝酒量增加,癌症风险急剧增加,同样的饮酒强度下,口腔癌、下咽癌和喉癌的风险不受饮酒年限影响,而口咽癌的风险随饮酒年限增加而上升,持续28年之后趋于平坦。当饮酒强度和持续时间都偏高时,风险达到最高值。 这个研究告诉我们,饮酒与癌症的关系已经非常明显了,而降低饮酒强度甚至戒酒可以显著减轻头颈癌风险。事实上,关于饮酒与癌症的风险,我们已经做过一份详细科普:茅台防癌, 红酒养生? 错了! 你摄入的每一滴酒精都在增加患癌风险! 癌讯新进展 【肺癌全新靶向药RET抑制剂公布临床数据,客观缓解率可达85%】 RET基因突变融合是非小细胞肺癌患者一个相对常见的“罕见突变”,多出现于年轻不抽烟的肺癌患者身上。目前临床上传统的靶向药物对该基因融合的疗效并不理想。 今年5月,FDA批准了针对RET融合的全新靶向药物Selpercatinib上市。近日,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了该药物的临床数据[1]。临床结果显示:Selpercatinib能高效缓解RET融合突变的导致的非小细胞肺癌,客观缓解率最高达85%! RET抑制剂Selpercatinib的临床试验疗效 详情参考文章:快讯:RET重磅药物LOXO-292临床数据更新,缓解率最高达85% 【高TMB肺腺癌免疫检查点抑制效果也不佳?基因突变质量也很重要!】 肿瘤突变负荷(TMB)是临床上评估PD-1/PD-L1抗体疗效的重要标志物,TMB数值越高,说明免疫治疗的效果可能越好。 然而最近的一项研究了有了不同的结果[2]:近日发表在《肿瘤学年鉴》的一项临床数据发现,当患者的KEAP1,PBRM1,SMARCA4,STK11这四个基因中发生多个基因突变时,免疫疗法的效果就会显著下降,即使他们拥有较高的TMB。说明肿瘤免疫疗法不仅需要TMB数量,也需要TMB质量。 【粪菌移植缓解TKI治疗导致的腹泻】 对癌症患者而言,靶向药物是他们最重要的抗癌武器,但它的副作用常常会导致患者发生腹泻,使患者不得不减少剂量甚至停药。 近日《自然通讯》上发表了一项通过粪菌移植缓解靶向治疗导致的腹泻的临床研究[3]。这项研究发现捐赠者的粪便菌群经过移植,能够帮助接受靶向治疗的癌症患者显著缓解腹泻症状,并维持相当一段时间。更重要的是,这种移植并没有产生副作用。 【男性比女性更易患癌:致癌突变过程,男女大不同!】 在过往针对癌症进行的大数据研究中,有一个非常有意思的结论:一般来说,男性相较女性女性具有更高的患癌风险。 近日,《自然通讯》杂志报道了28种肿瘤亚型中1983个肿瘤标本在全基因组水平上所存在的性别差异[4]。该研究发现在男女患者中,癌症驱动基因,突变患病率以及与致癌突变过程相关的突变特征都存在显著性差异,这暗示着肿瘤在起源和发展轨迹上都存在着性别偏好性。未来的癌症研究需要将性别差异作为更重要的因素来考量。 【免疫治疗新辅助治疗再有突破:总体生存率最高89%】 新辅助治疗指的是在患者在进行肿瘤切除手术前,先通过药物全身治疗控制肿瘤进展,再进行切除手术的方式,以此降低肿瘤的复发率。 近期,免疫药物作为新辅助治疗在癌症治疗中取得了非常不错的成绩[5]:《美国医学协会杂志-肿瘤学》近日发表了一项临床研究结果,显示患二期及以上的口腔鳞状细胞癌的患者接受PD-1或PD-1+CTLA4抗体新辅助治疗并不会影响肿瘤切除手术的时间。不同的是,经过免疫治疗新辅助治疗后,患者术后一年无进展生存率大幅提升为85%,总体生存率提升为89%。 参考文献: [1]. Drilon, A. et al. Efficacy of Selpercatinib in RET […]
骄傲!全球顶尖会议——世界肺癌大会中中国临床光辉璀璨!重磅临床试验PD-1抑制剂联合化疗研究结果出炉:晚期非鳞状非小细胞肺癌患者再次刷新治疗“天花板”! 今年,全球最高规格的肺癌治疗学术会议——世界肺癌大会(WCLC)与所有人开了个不大不小的玩笑: 受疫情影响,2020年的世界肺癌大会破天荒的选择了线上举行。全球大部分的顶尖肺癌专家学者都将在线上进行肺癌治疗临床的分享和报告。 或许部分读者不太了解世界肺癌大会(WCLC)究竟有多大的含金量。可以这样说,在这个顶级学术会议上,基本全部的年度肺癌治疗最新进展,都可以从中窥见一二。 虽然改为了线上的方式举行,本届世界肺癌大会(WCLC)依然报告了令人激动的临床数据更新。一项名为ORIENT-11的Ⅲ期临床研究更是博得了所有人的喝彩。它有两个重要的特点: ○ 它是由中国医生独自完成的,中国患者自己的临床数据。这是中国肿瘤治疗水平迎头赶上世界前沿的重要象征; ○ 它是本次会议中唯一一个PD-1联合化疗的研究,为肺癌患者们选择PD-1与化疗的联合的治疗方案提供了更充分的治疗依据。 ——也就是说,从此中国肺癌患者们选择PD-1联合化疗作为一线治疗方案,底气更足了! 2020年8月8日,本项临床试验的牵头人,国内顶尖肺癌专家,中山大学肿瘤防治中心的张力教授在WCLC线上会议中报告了该研究的中期分析数据。 厉害了!我们的张力教授;厉害了!我们迎头赶上世界水平的肺癌治疗技术!ORIENT-11研究是目前国内免疫联合化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌的首个双盲随机对照Ⅲ期研究。 同时这一研究成果也被世界肺癌领域最高水平的杂志之一JTO(Journal of Thoracic Oncology)同一天在线发表。 这项举国骄傲的临床研究到底有着怎么样的优异表现?且让我们继续看下去: 这次轰动全球的临床研究叫做“ORIENT-11研究”,在全国47家医院开展,研究入组时间从2018年8月到2019年7月,总共纳入了397例先前未接受过治疗的患者,以2:1随机分配。 此次入组的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的患者,都是无EGFR敏感突变或ALK基因重排。该临床研究将病人随机分成了两组,一组接受信迪利单抗联合化疗,另一组接受单纯化疗。 临床结果: 截至2019年11月,ORIENT-11研究取得了中期临床分析结果。在药物有效性方面,PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗组的中位无进展生存期(PFS)为8.9个月,也就是说,超过一半患者从治疗开始接近9个月肿瘤没有发生进展; 而相比之下,单纯化疗组的中位无进展生存期(PFS)只有5.0个月。两组之间的差距达到了将近4个月,肿瘤不发生进展的时间近乎翻倍!目前,两组均未到达中位总生存期(OS),6个月时,信迪利单抗联合化疗组的总生存率为89.6%,而单纯化疗组的总生存率为80.4%。 更值得一提的是,联合治疗组(PD-1抑制剂信迪利单抗+化疗)与单纯化疗组比,疾病进展风险显著下降52%(HR=0.482),并且能快速达到肿瘤缓解(至肿瘤缓解时间TTR为 1.5个月 vs. 2.6 个月)。 安全性方面,信迪利单抗组与单纯化疗组发生3~5级的免疫相关不良事件相当,3-5级AE为61.7%和58.8%,3-5级SAE为28.2%和29.8%,以及3-5级irAE为5.6%与6.1%,与既往信迪利单抗研究结果一致,无新的安全性信号。 通过这项中国人自己的重磅临床试验,我们再次证明了:局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果好。 ——这让所有中国患者都更有底气选择PD-1抑制剂联合化疗作为肺癌治疗一线方案。 而在明确了临床疗效以外,这个临床研究还为我们解决了更多患者治疗的实际意义:治疗费用问题。 目前,免疫治疗的多款药物的治疗费用都比较高昂。此次临床试验中选择的PD-1抑制剂信迪利单抗,早在2019年就被国家医保收录,是国内目前唯一进入医保目录的PD-1抑制剂。 在医保的帮助下,有效率更高+患者经济负担更小,这样的组合才显得更加接地气。 此次ORIENT-11研究得到了阳性的结果,证实了信迪利单抗联合化疗的一线治疗能显著改善患者PFS,使得局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者,有望选择一款疗效显著,安全可控,可及性又强的药物,这无疑又是一件值得高兴的喜事。 总体而言,近两年来,PD-1抑制剂联合化疗在肺癌领域不断有新的突破,PD-1联合化疗的协同作用被广泛认可。相信,随着PD-1药物临床应用研究的不断深入,未来会有更多的药物将进入医保,会有更多的癌症患者有药可用。期待该联合疗法的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌适应症能早日获批,使更多患者能早日获益。 参考文献: [1]. https://wclc2020.iaslc.org/wp-content/uploads/2020/08/Abstracts-Virtual-Presidential-Symposium.pdf [2]. Yang Y, […]